380 CHEMOTHERAPY Clindamycinに 対 の 耐 性 す FEB. るBacteroides 獲 得 に 関 す Clindamycin服 fragilis る 研 究 第1報 用 に よ る糞 便 内 のClindamycin耐 Bacteroides 今 村 fragilisの 1977 性 出現 博 務 岐 阜 大 学 医 学 部微 生 物学 教 室 (主任 鈴 木 祥 一 郎 教 授) (昭和51年10月4日 Clindamycin(CLDM)は 好 気 性 グ ラ ム陽 性菌 お よ び ほ とん どす べ て の嫌 気 性 菌 に強 い抗 菌 作 用 を 有 し て い る。 した が っ て 類 くの感 染 症 に お い て,と くに 嫌 気 性 菌 感 染症 に お い て す ぐれ た 化 学 療 法 剤 と して推 奨 され て い る。 い っ ぽ う,CLDMに 対 す る嫌 気 性 菌 の 耐 性 獲 得 に つ い て は,き わ め て 少 な い と され てい る1,2)。 とこ ろ が著 者 はCLDMを 糞 便 か らCLDM耐 よ っ てCLDM服 CLDM服 類 数 分 離 した。 用 歴 の まっ た くない ヒ ト に お い て, 用 とCLDM耐 性 嫌 気 性 菌 の 出現 頻 度 につ い て も検 討 を 行 な っ た。 さ らに ヒ トの 糞 便 内 のCLDM耐 B.fragilisが1∼2年 性 後 に どの よ うに な っ てい るか に つ い て も検 討 した の で報 告 す る。 糞 便 か らのB.fragilisの 対 象:25歳 た5)。 2) CLDM服 CLDMを 用 と糞 便 中 のCLDM耐 性菌の出現 未 だ服 用 した こ との な い 成 人 男 子(27歳)が 1日900mg,7日 間経 口投 与 さ れ,服 用 直 前 と服 用 後3 3) 薬剤感受性測定 薬 剤 を 含 有 しな いGMA寒 性 菌 に つ い て,agar 天 培 地 か ら分 離 され た 嫌 気 dilution method6)でMICを した 。薬 剤 に は 力 価 の 明 ら か なCLDM, (LCM)[以 測定 Lincomycin 上Upjohn],Erythromycin(EM)[塩 野義 製 薬]を 用 いた 。 4) CLDM耐 性 のB.fragilisヒ ト腸 管 内 で の 菌 数 の 変 動 につ い て 実 験 材 料 お よび 方 法 1) を 同定 した 。 た だ し性 状 検 査 は 教 室 常 用 の 方 法 に よ っ 日 目の 自然 排 出 糞 便 を 検 査 した 。 服 用 し た こ との あ る成 人 の 性 のB.fragilisを 受 付) 分 離 お よび 同 定 ∼45歳 ま で の健 康 成 人 男 子5名 CLDM耐 を 対象 と 性 のB.fragilisを 2名(27歳 お よび45歳)に 保 有 して い る成 人 男 子 つ い て,そ れ ぞ れ1年 お よ した。 こ れ らの 対 象 者 は 当 研 究 室 にお け る研 究 者 で あ っ び2年 経 過 した の ち,同 一 被 検 者 の糞 便 内 のCLDM耐 て,薬 剤 服 用 歴 の 明確 な者 で あ る。5名 性B.fragilisの 験 以 前 に はCLDMの の うち2名 は 実 服 用 歴 は ま った くな く,残 名 は 過 去1年 以 内 にCLDMの りの3 服 用 歴 を 有 して い た。 菌 数 の 変 動 を検 討 したQも ち ろ ん そ の 間 この2名 はCLDMお よびLCMを 糞 便 内嫌 気 性 菌 の定 量培 養 法:自 然 排 泄 便 を試 料 と し た 。 重 量 の 明 らか な試 験 管 に 排 泄 後30分 約1g量 以 内 の糞 便 の を と り,秤 量 後 希 釈液3)で10-9倍 まで10倍 希 実 1) 糞 便 か らCLDM耐 CLDM服 GAM寒 mlを fragilisが 後 述 の各 平 板 培 地 に 塗 抹 した 。 天 培 地,バ クテロ イデ ス培 地 お よ び 変法FM培 地(以 上"ニ 便 内CLDM耐 性 菌 分 離 の ス ク リー ニ ング用 に は,CLDM を50μg/mlに 含 むGAM寒 培 地 お よび 変 法FM培 嫌 気 培 養 法:ス 天 培 地,バ クテ ロ イデ ス 地を用いた。 用 い,原 則 と して37℃ 間 培 養 した 。 B.fragilisの 同定:VPImanual4)に 績 便 中 のCLDM耐 た り109∼1010個 た り106個 含 のB. 有GAM 以 下 で あ って,糞 性嫌気性菌数は少ない こ と が 判 明 し た 。 しか し服 用 歴 の あ る3名 に1日900mg,7日 CLDM耐 分離 で はCLDM不 分 離iされ た が,50μg/mlCLDM含 寒 天 培 地 に は糞 便1gあ の うち,実 間 以上 服 用 した2名 天 培 地 に,糞 便19あ 性R.fragilisが 不 含GAM寒 のB.fragilisの した が っ て菌 種 成 性B.fragilisの 天培 地 で,糞 便19あ 含 有GAM寒 チ ール ウ ール 法 を 用 いた 。 ガ ス環 境 は CO210∼20%,N280∼90%を で48時 ッス イ")を 用 い た 。 また 糞 験 用 歴 の ま った くな い2名 釈 系 列 を 作 製 した 。10-5倍 ∼10-9倍 ま で の 希 釈 液 の0.1 使 用 培 地:GAM寒 ま った く服 用 して いない。 た り108∼109個 の 分離 さ れ た。 い っぽ うCLDM 天 培 地 か ら求 め られ た,こ 総 菌 数 は1gあ 糞便 内 のB.fragilisの 験 の 約1年 前 か らはCLDM れ ら の糞 便 中 た り109個 ほ とん どがCLDM耐 で あ って, 性 であ る voL. 25 Fig.1 Fig.2 No.2 CHEMOTHERAPY 381 lsolationof clindamycin resistantstrains of B.fragilis from human feces Isolation of clindamycin resistant Table1 Susceptibility of the isolates from case3 against clindamycin (CLDM), lincomycin (LCM) and erythromycin (EM) Table2 Susceptibilityof the isolatesfrom case 5against clindamycin (CLDM),lincomycin (LCM) and erythromycin (EM) B. fragilis before and after administration of clindamycin 900 mg per day for 7 days 示 こ と を 知 っ た()し か し 実 験 の 約1年 日 間 の 服 用 歴 し か 有 し な い1名 性 は 糞 便1gあ た り.106個 前 に1日900mg,2 で は,CLDM耐 (Table1)。い 性嫌 気 以 下 で あ っ て,本 実験方法 糞 便 由 来 のB.fragilisのCLDM,LCMお びEMに よ びCase5(1日900mg,7日 対 象 者Case3か うち,任 意 に 剤 に 対 す る 感 受 性 をMICで 示 した 。 ら 分 離 さ れ たB.fragilis8株 に対す るCLDMのMICは0.78μg/ml以 象 者Case5か の うち6株 上 のMICを に 対 ら 分 離 され た し て,CLPMは100 示 した く)こ れ ら の 菌 株 は 。LCMお も100μg/ml以 2) 。 す な わ ちCLDM耐 3) 間 以上 服 糞 便 中 か ら 分 離 し たB.fragilisの 選 ん だ 菌 株 の3薬 μg/ml以 示 、 し た 上 のMICを 示 し た(Table 性 菌 は 同 時 にLCMお よ びEM に 対 して も交 叉 耐 性 を 示 した 。 用 歴 の あ る 対 象 者Case3(1日900mg,2 日 間 服 用)お 用)の よ 対する感受性 CLDM服 っ ぽ う,対 Rfragili7株 よ びEMに で は 検 出 で き な か っ た(Fig.1)。 2) し,EMは1.56∼6.25μg/m1のMICを 下 で あ った 。 ま た 同 一 株 に 対 し てLCMは3.13∼12.5μg/mlのMICを CLDM服 CLDMの がCLDMに 用 と 糞 便 中 のCLDM耐 服 用 歴 が ま っ た く な く,糞 対 し て 感 受 性 で あ る 対 象 者Case2に CLDMを1日900mg,7日 3日 性B.fragilis 便 内 のB.fragilis 目 の 糞 便 内 のCLDM耐 討 し た 。Fig.2の と お り,投 間 経 口 投 与 し,投 与中止後 性B.fragi!isの 増加を検 与 前 で はB.fragilisを 工 め 他 の す べ て の 嫌 気 性 菌 のCLDM耐 は 性 菌 の 菌 数 は, 382 CHEMOTHERAPYFEB. Fig.3 Distributionof MTC against clindamycin of B.fragilis strains iso1ated from feces before and after clindamycin administration Fig.4 1solation (persistence) of clindamycin resistant B.fragilis from case 4 in 1975 and 1976 1977 Fig.5 Isolation (persisence) of clindamycin resistant B.fragilis from case 2 in 1975 and 1976 な る こ とが 明 らか とな った 。こ のCLDM耐 の菌 数 の 変 動 を1∼2年 Case4お よびCase2は CLDMお よびLCMの 性B.fragilis` に わ た って 追 求 し た 。 対 象 者 実 験 の 期 間 中(X∼2年 間)ば 服 用 は ま った くな い 。 そ の結 果,Case4で は2年 後 の 現 在 も依 然 と して, 糞 便 中 のnormal floraは ほ とん どすべ て が100μg/ml 以 上 のCLDM耐 性B.fragilisに る(Fig.4)。 またCase2で はCLDM服 在 にお い て も糞 便 中 のnormal 以 上 のCLDM耐 い る(Fig.5)。 容 易 にCLDM耐 よ って 構 成 され て い 用1年 後 の 現 fleraは す べ て100μg/ml 性 のB.fragilisに す なわ ち,CLDM服 よ って 構 成 され て 用 に よ って 腸 管 内 で 性 菌 とな ったB.fragilisは,1年 お よび2年 後 に お い て も耐 性 を 保 持 し,き わ め て 安 定 で あ る こ とが 明 らか とな っ た。 糞 便1gあ た り106個 った 。 しか し投 与 後 で は糞 便1gあ た り109個 す る こ とが で き た 。 す な わ ち,糞 CLDM不 含GAM寒 うち,B.fragilisと 考 以 下 で 検 出 す る こ とが で き な か に検出 便 の 最 高 希 釈液 を 察 CLDMはB.fragilisに 力 を示 す 。SUTTER7)ら 対 してix 天 培 地 に 培 養 して 発 育 し た 集 落 の 法 剤 を服 用 した こ との な い ヒ トの糞 便 由来 のB.fragilis 同定 さ れ た18株 117株 を 用 い て,CLDMに に 対 して100μg/ml以 上 のMICを は す べ てCLDM 示 した 。 い っぼ う, 株12.5μ9/mlで 対 す る感 受 性 値 を 測 定 し,全 発 育 が阻 止 さ れ た と報 告 した 。 また 二 投 与 前 の糞 便 最 高 希 釈液 か ら分 離 され たB.fragilis17 宮8)ら もB.fragilis37株 株 は す べ て3.13μg/ml以 示 して いた(Fig. 測 定 し,全 株6.25μ9/mlで の 経 口投 与 に よ た 。 こ う してCLDMは 3)。す なわ ち,CLDMの 下 のMICを わ ず か7H間 って,糞 便 内 の す べ て のB.fragilisは100μg/mX以 ト腸 管 内 のCLDM耐 CLDM服 性B.fTagilisの 投 与 に よ って,腸 て のB.fragilisは 容 易 に100μg/m1以 嫌 気 性 菌 感 染 症 に 対 して す ぐれ 用 に よ り嫌 気 性 菌 の 菌 数 は 変 動 し な い が,耐 性 菌 は ふ え た と報 告 した 。 この 望 月 らの 知 見 に も とず い 間の fragilisの て,CLDMの 管 内normalflora中 対 す る感 受 性 を 発 育 が 阻 止 され た と報 告 し 変動 について これ ま で の 実 験 で,CLDMの1日900mg,7日 のCLDMに た 化 学 療 法 剤 と して推 奨 され て い る()ま た,望 月9)ら は 上 の高 度 耐 性菌 とな った 。 4)ヒ vitroで 強 い 抗菌 は臨床材料分離株 お よび化学療 の ほ とん どす べ 上 の 耐 性菌 と 服 用 歴 の 有 無 と糞 便 中 のCLDM耐 出 現 状 況 を検 討 した 。CLDM服 3名 の うち,1日900mg,7日 名 か らCLDM高 性B. 用歴 の あ る 間 以 上 の服 用 歴 の あ る2 度 耐 性 のB.fragilisを 類 数 分 離 した ひ voL. 25 No.2 な お,こ のCLDM耐 CHEMOTHERAPY EMに 性 のB.fragilisはLCMお よび も交 叉 耐 性 を 有 し,そ れ ぞ れCLDMと μg/ml以 上 のMICを くな い2名 示 した 。CLDM服 と,1日900mg,2日 い1名 か らは,CLDM耐 同 様100 なか った 。 した が って,CLDMの7日 用 歴 の ま った 分離で き 間 以 上 の経 口投 与 に よ って,糞 便 内 のB.fragilisはCLDMに 対 して 100μg/ml以 上 の 高 度 耐 性 とな った と考 え られ た 。 そ こ でCLDMの 服 用 歴 の な い こ とが 明確 な 当教 室 内 の 研 究 者 にCLDMを1日900mg,7日 CLDM耐 出 現 状 況 を検 討 し た 。 そ の 用 に よ り糞 便 内 のB.fragilisは 3) 4) varium variumは 受 性 で,CLDM耐 依 然 と し てCLDM高 4) 7) Eng1. Antibiotic susceptibility fragilis. of Agents 9:481∼484,1976 小酒井 望 ・鈴 木 祥 一 郎 編:嫌 HOLDEMAN, L. V.& W.E.C. Laboratory Manual. Polytechnic Institute 気 性 菌 と嫌 気 性 菌 MOORE: Anaerobe Blacksburg, and State Virginia Univ.,1972 岐 阜 大 学 医 学 部 微 生 物 学 教 室 編:臨 度 耐 性 のR. 性 のB.fragilis 渡 辺 邦 友:嫌 床嫌気性細菌 気 性 菌 の薬 剤 感 受 性 試 験 の標 準 化 に 現 性 に つ い て 。Chemotherapy SUTTER, V. L.; Y。 KWOK& Susceptibility antibiotics microbial Agents 8) of S.M. Bacteroides determined by disc susceptibility & FINEGOLD; fragilis to six standardized anti- testing. Antimicr. Chemoth.3:188∼193,1973 二 宮 敬 宇 ・渡 辺 邦 友 ・上 野 一恵 ・鈴 木 祥 一 郎 ・毛 泉 ・坂 義 人 ・清 水 保 夫 ・磯 貝 和 俊 ・西 浦 常 雄: LincomycinとClindamycinの 使 用 は 慎 重 で な け れ ば な らな い。 ト腸 管 内 のB.fragilisはCLDMに った 。CLDM服 New 1972 22:1495∼1501,1974 お の増 加が 考 え られ る。し た が っ て一 般 の感 染 症 に お け る CLDMの1日900mg,7日 clindamycin. of Bacteroides つ い て,第2報,再 嫌 気性 菌 感 染 症 の 起 因 菌 とな る こ とが 類 い が,今 後CLDM耐 1) D. J.: FIN- infections 症 。 医 学 書 院 ,1968 fragilisに よ って 構 成 され,き わ め て安 定 で あ る こ とが 結 and S. M. anaerobic 1006∼1010, subspecies Chemoth. 性 のB.fragilis よび2年 経 過 後 の 追 跡 実 験 を 行 な った とこ ろ,糞 便 内 の 化 学療 法 にCLDMの BLAzEvIc, SUTTER& of lincomycin the 3) V.L. Treatment 287: 後 に も高 度 献 J。G.; J. Med. 6) 用 に よ ってCLDM耐 明 らか と な った 。B.fragilisは お よ び2年 最 優 位 菌 数 を 保 持 し て い た。 学 。1976 を腸 管 内 に 保 有 して い る2名 に つ い て,そ れ ぞれ1年 normalfloraは BARTLETT, with 5) 性 のF. 検 出 で きな か った 。 また,CLDM服 fioraの EGOLD: 対 して 比較 的 は や く耐 性 とな る こ とを 認 め すべ てCLDM感 性嫌気 っ と も は や くみ 対 し 高 度 耐 性 と な っ た ヒ ト腸 管 内 のB. 文 1) 外 の 他 の菌 種 あ るい は 他 の 嫌 vitroの 実 験 でFusobacterium お い て,も き わ め て 安 定 で,1年 耐 性 と,normal て い る。 著 者 の実 験 に お い て は糞 便 内 か ら検 出 し たF. variumは CLDMに fragilisは 2) 気 性菌 の高 度 耐 性 菌 株 を検 出す る こ とは で きな か った 。 はCLDMに 用 に よ る ヒ ト腸 管 内 のCLDM耐 られ る と考 え られ る。 に お い て も っ ともは や く行 なわ れ る もの と考 え られ た 。 す なわ ち,B.fragilis以 よ びEM 上 の 交 叉 耐 性 を 有 した。 CLDM服 性 菌 の 出 現 はB.fragilisに 容易に 性菌 の 出現 は 嫌 気 性 菌 の な か で,B.fragilis 望 月9)ら はin 性 のB.fragilisはLCMお に も100μg/ml以 高 度耐 性 と な る こ とが 明 らか とな った 。 今 回 の 実 験 で, CLDM耐 CLDM耐 間服 用 させ,糞 便 中 の 性B.fragilisの 結果,CLDM服 に 対 し感 受 性 で あ っ た。 2) 間 の服 用 歴 し か 有 しな 性 のB.fragilisは 383 る 抗 菌 作 用 。Jap. J. 嫌気性菌 に 対す Antibiotics 26:157∼162, 1973 論 間 の 服 用 に よ り,ヒ 対 し高 度 耐 性 とな 用 歴 の ま った くな い 者 お よ び2日 間 の 服用 歴 しか 有 しな い 者 の 糞 便 内B.fragilisはCLDM 9) 望月 泉 ・清 水 保 夫 ・磯 貝 和 俊 ・西 浦 常 雄 ・二 宮 敬 宇 ・渡 辺 邦 友 ・三 和 敏 夫 ・上 野 一 恵 ・鈴 木 祥 一 郎:LincomycinとClindamycinの 対 す る 抗 菌 作 用:続 ∼1057, 1974 嫌 気性菌に 報 。Chemotherapy22:1052 384 CHEMOTHERAPY ACQUIREMENT OF IN FEB. RESISTANCE TO BACTEROIDES Appearance of Resistant A number been ml of or more and the past drug strains It the suggested mg the to of per past. B. in resistance experience (900 in remained was cross Bacteriology, resistant clindamycin Clindamycin this clindamycin administered without of day both for a resistance in this to studies clindamycin that University were twelve lincomycin was B. fragilis in Human and erythromycin. there to of School of from feces These was given strains after isolated months. therapy week) fragilis IMAMURA Gifu resistant I Clindamycin fragilis past clindamycin Clindamycin B. Administered HIROMU Department CLINDAMYCIN FRAGILIS. Clindamycin Feces 1977 a B. two years. tends to readily of strains of who were acquire two subjects, showed In evidence volunteer fragilis Medicine neither MIC of resistant had never developed drug resistance the B. 100 two had ,ƒÊg per subjects fragilis. been in who of administered his feces. to These clindamycin.
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