マウスを用いた運動（運動刺激・冷気刺激）誘発性

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研究紹介
マウスを用いた運動
（運動刺激・冷気刺激）
誘発性気管支喘息発症のメカニズムの解明
新潟大学大学院医歯学総合研究科　内部環境医学講座　呼吸器内科分野
月　岡　啓　輔、小　屋　俊　之
はじめに
は週５日
（月曜日～金曜日）
、
１日１回の運動刺激、
近年気管支喘息は増加の一途をたどっており、
冷気刺激とした。評価にあたり運動刺激、冷気刺
その有病率は小児で10％、成人で６～７％と言わ
激ともになし
（コントロール群）
、
運動刺激のみ（運
れている。中でもスポーツ選手では罹患率が高い
動群）
、冷気刺激のみ（冷気下コントロール群）、
と言われており、IOC 基準に基づき気道過敏性
運動刺激＋冷気刺激（冷気下運動群）の各群間で
検査（メサコリン負荷）と可逆性検査にて喘息と
の比較検討を行った。また、刺激を与える期間で
診断されたオリンピック選手は20％以上と報告さ
の変化を検討するため１週間、３週間、５週間刺
れている。また、
冬季スポーツにおいて、
フィギュ
激での各群でも評価を行った。評価項目として、
アスケート選手のリンクサイドでの運動負荷試験
①気道過敏性検査（メサコリンに対する）
、②気
で30 ～ 35％と高率に運動誘発性気道攣縮を認め
管支肺胞洗浄液（bronchoalveolar lavage fluid；
たと報告されている。運動選手において気管支
BALF）中の細胞数と細胞分画（リンパ球、
好中球、
喘息罹患率が高い傾向にある理由として、元々喘
好酸球）
、③組織学的解析（好酸球浸潤、杯細胞形
息患児が運動を推奨されスポーツを始めた、アレ
成、気道リモデリングの評価）などを行い、評価時
ルゲン暴露の機会が増加した等の環境要因も指摘
期として、最終運動刺激、冷気刺激後24時間後を
されているが、過酷な換気条件（運動刺激、冷気
基本プロトコールとし、各群間で比較検討した。統
刺激）による気道障害も大きな要因の一つと考え
計処理はT検定を使用し、
P<0.05を有意な差とした。
1）
2）
られている。各種目の中でも夏季種目と比較して
冬季種目に気管支喘息患者が多く認められること
結果
から、冷気の大量換気が気管支喘息発症に影響を
気道過敏性検査において、１週間群ではメサコ
及ぼしていると考えられるが、そのメカニズムは
リン濃度12.5mg/ml でコントロール群と比較して
詳細には解明されていない。
本研究では、
運動刺激、
冷気下運動群（P=0.009）に、冷気下コントロール
冷気刺激によるマウス気管支喘息モデルの作製を
群と比較して冷気下運動群（P=0.012）に有意に気
行い、
その発症に至るメカニズムを詳細化していく。
道過敏性の亢進を認めた。３週間群ではメサコリ
ン濃度12.5mg/ml でコントロール群と比較して冷
方法
気下運動群（P=0.03）に有意に気道過敏性の亢進
モデル動物は BALB/c 系のマウス（主に雌、
を認めた。５週間群では運動群、冷気下運動群に
８週齢程度）、運動刺激としてマウス用トレッド
気道過敏が亢進する傾向を認めたが、各群間に有
ミル（TMS4、MELQUEST 社）を使用し、１回
意差は認めなかった。また、有意差は認めていな
の刺激時間を45分とした。速度設定は BALB/c
いが、運動刺激、冷気刺激を与える期間が長期な
系マウスにおいて最大酸素消費量の50 ～ 70％に
ほど％気道抵抗値は上昇する傾向が認められた
（図
相当するトレッドミル（常温、傾斜角度なし）の
１）
。BALF 中の総細胞数、細胞分画に有意な変
速度は15m/min ～ 22m/min であるとの報告か
化は認めなかった。組織学的所見として気道平滑
ら、140r/min（約22m/min）と設定した。冷気
筋は運動群、冷気下運動群で肥厚している傾向が
刺激は４℃環境下で45分間と設定した。刺激頻度
認められ、刺激期間が長期なほど顕著であった。
3）
新潟県医師会報　Ｈ27.１　№ 778
9
図１　気道過敏性検査
考察
疫組織染色、
肺組織での遺伝子発現の評価を行い、
運動刺激、冷気刺激を与えることで、気道平滑
運動刺激・冷気刺激によって誘発される気管支喘
筋の肥厚が進行し、気道過敏性が亢進することが
息のメカニズムの詳細化を進めていく。
確認された。過去の文献では、喘息患者において
機械的刺激が炎症とは独立して気道リモデリング
謝辞
を誘導するとの報告があるが、本実験での気道
本研究に対して平成26年新潟県医師会学術研究
平滑筋の肥厚は運動刺激や冷気刺激といった機械
助成金を賜り、
この場をお借りして感謝申し上げます。
4）
的刺激に加え、過度な換気による気道上皮の傷害、
気道炎症も合わさって生じた気道のリモデリング
文献
と考える。気道過敏性とは各種刺激に対して気道
１）Dickinson JW, Whyte GP, McConnell AK, et
が過剰に収縮する状態を指すが、その成因は単一
al: Impact of changes in the IOC-MC asthma
ではなく気道炎症、気道のリモデリング、気道収
criteria:British perspective. Thorax 2005; 60:
縮能の増強などが関与しているとされる。本実
629-632.
5）
験での気道過敏性の亢進は気道のリモデリングが
２）Mannix ET, Farber MO, Palange P, et al:
関連していることは示唆されるが、気道炎症を惹
Exercise-induced asthma in figure skaters.
起するようなサイトカイン産生などの評価は未施
Chest 1996; 109: 312-315.
行で、今後評価を進めていくことが必要と考える。
３）Hewitt M, Estell K, Davis IC, et al: Repeated
気道過敏性検査において５週間群では有意な差は
bouts of moderate-intensity aerobic exercise
認められなかったが、解析数を増やすことで１週
reduce airway reactivity in a murine
間群、３週間群と同等の結果が得られるものと考
asthma model. Am J Respir Cell Mol Biol
えている。今回、運動刺激に冷気刺激を追加する
2010; 42: 243-249.
ことで気道過敏性はより亢進する傾向が確認され
４）Grainge CL, Lau LC, Ward JA, et al: Effect
たが、詳細なメカニズムは不明である。運動誘発
of bronchoconstriction on airway remodeling
性気管支喘息のメカニズムと考えられている気道
in asthma. N Engl J Med 2011; 364: 2006-
の反応性充血、細胞の浸透圧亢進、血管透過性亢
2015.
進等の一時的な変化も影響していると推察され
る。今後、BALF 中サイトカイン（ELISA）
、免
５）伊藤理 : 気道平滑筋の病態と咳 . THE LUNG
perspectives 2013; 21: 338-342.
新潟県医師会報　Ｈ27.１　№ 778

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