大腸癌 - ResearchGate

2075
第37巻第11号2010年11月
1Cμrre㎡ゆ鋤？⑳艶§㌦
Lower　G．　1．／Colon　and　Rectum　Cancer
大腸癌
：n．大腸癌肝転移に対する新しい治療戦略
美馬　浩介，別府　透，林　尚子，増田　稔郎，
近本　亮，石河　隆敏渡邊　雅之，高森　啓史，
馬場　秀夫
（熊本大学大学院　消化器外科学）
（IPn　」　Cancer　Chemother　37（11）：　2075－2079，　IVovember，　2010）
はじめに
し11），術前化学療法の腫瘍縮小効果が高いほど肝切除後
大腸癌Stage　IVの5年生存率は13．2％と予後不良で
の予後がよいと報告されている12）。全身化学療法や分子
ある1）。しかし，肝転移症例では新規抗癌剤や分子標的
標的治療薬による腫瘍縮小効果が高い症例では肝切除可
治療薬の登場により，初診時に切除不能と診断された症
能となる可能性が高く，積極的な手術により長期生存が
例でも切除可能となり，長期生存が望めるようになって
期待できる。
きている。本稿では大腸癌肝転移に対する外科治療を中
切除不能肝転移例に全身化学療法を施行する際のレジ
心に述べる。
メン選択について述べる。2004年に発表された切除不
1．大腸癌肝転移に対する外科治療
1）切除可能大腸癌肝転移
能肝転移に対するFOLFOXとFOLFIRIの交替療法に
よるランダム化比較試験（GERCOR試験）13）では
最新のNational　Comprehensive　Cancer　Network
FOLFOX先行群のほうが肝切除可能となる割合が有意
（NCCN）ガイドライン2）では，切除可能な同時性肝転移
に高い（22％vs．9％，　p＝0．02）ことが報告された。
の治療の選択肢として術前術後の化学療法があげられて
First　BEAT試験7）は5－FUベースの各種レジメンに対
いる。一方，本邦の「大腸癌治療ガイドライン」（2009年
するベバシズマブの上乗せ効果を検討したものである
版）1）では，術前化学療法は臨床試験として実施すべきと
が，根治切除可能となった症例のなかで肝単独転移例の
位置付けられている。その理由として，安全性が確立さ
RO切除率はoxaliplatinベースの化学療法が15．4％，
れていないこと，非奏効例が切除不能となる危険性，薬
irinotecanベースが11．7％と前者のRO切除率のほうが
剤による肝障害や周術期合併症の増加などをあげてい
高かった。切除後の病理所見で残存癌細胞が50％未満
る。治癒切除可能と判断される大腸癌肝転移例に対する
のmajor　response群はminor　response群よりも全生存
術前化学療法を施行する意義として，腫瘍縮小による肝
率が良好と報告されており，oxaliplatin，5－FUにべバシ
切除体積比の低下，微小転移の治療down　staging，　in
ズマブを加えたレジメンが最もmajor　responseとなる
vivoでの抗癌剤感受性の判定などが考えられる。術前
率が高かった。セツキシマブについてもCRYSTAL試
化学療法については今後のさらなる検討が必要である。
験14）や後述するCELIM試験9）などで肝転移に対する有
2）切除不能大腸癌肝転移
効性が報告されている。
進行・再発大腸癌の化学療法はFOLFOX（5－FU／LV／
化学療法が奏効した場合の肝切除のタイミングについ
oxaliplatin）あるいはFOLFIRI（5－FU／LV／irinotecan）
て基準を明確に示すことは困難である。FOLFOX療法
療法をfirst－lineのベースとするのが標準治療であり，
についていえば，治療開始から効果発現までの期間は
最新の大腸癌治療ガイドラインでは，ベバシズマブやセ
4～6コース後（約2～3か月）と報告されている13’15）。一
ツキシマブ，パニツムマブを併用することが推奨されて
方6コースを超えた場合，肝切除後の合併症リスクの増
いる。初診時に切除不能と診断された症例でも化学療法
加，在院日数の増加が指摘されている16’17）。また化学療
が奏効すると切除可能となり，長期生存が望めるように
法が奏効した場合の臨床的complete　response（CR）例
なってきている。Study　designが異なるため単純な比
の取り扱いは時に問題となる。CT上CRとなった大腸
較はできないが，切除不能大腸癌肝転移において全身化
癌肝転移66例の検討では，55例（83％）において病理学
学療法により根治切除可能となるのは，肝転移単独症例
的あるいは再発によって癌の遺残が証明されている18）。
で11～37％3一9）と報告されている（表1）10）。肝転移単独
臨床的CRが得られ切除しなかった群の予後は化学療法
症例では化学療法の奏効率が高いほど肝切除率が増加
後に肝切除を施行した群より不良である19）ことから，臨
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2076
癌と化学療法
表1切除不能肝転移に対する新規化学療法の効果と肝切除率（肝単独転移症例）
報告者
Alberts　SR‘）
Falcone　A3）
Skof　E5）
Coskun　u6）
Cutsem　E7）
2007
2005
2007
2009
2008
2009
レジメン
FU／LV／CPT
FU／LV／L－OHP
FU／LV／L－OHP／CPT
Cape／CPT
Cape／L－OHP
FU／LV／L－OHP／Bev
Cape／L－OHP／Bev
Cutsem　E7）　2009
Min　Bs8）　2007
FU／LV／CPT／Bev
FU／LV／CPT／Cet
Folprecht　G9）　2009
FU／LV／L－OHP／Cet
回目lprecht　G9）　2009
FU／LV／CPT／Cet
症例数　奏効率（％）　肝切除率（％）　RO率（％）
9自9々0ジー⊥［0り073慶U【り
4
－4▲34ム337
9臼［05
Falcone　A3）
報告年
34
50
60
49
37
12
12
40
36
33
24
36
24
11
11
ND
20．3
15．4
ND
14．3
11．7
39
85
30
40
43
30
38
66
30
FU：5－fluorouracil，　LV：leucovorin，　L－OHP：oxaliplatin，　CPT：irinotecan，　Cape：capecitabine，
Bev：bevacizumab，　Cet：cetuximab
文献10）より引用
床的にCRであっても肝切除を回避すべきではないと考
2）　Panitumumab　with　FOLFIRI　as　first－line
えられる。また臨床的にCRになると術中に病変の同定
treatment　of　patients　with　metastatic　colorec－
が困難となる可能性が指摘されており20），著効例で肝切
tal　cancer：　Resections　and　curative　surgery　in　a
除が可能であるのに化学療法を継続して臨床的CRを追
phase　ll　single　arm，　multicenter　study
求するのは得策ではない。切除不能肝転移例に化学療法
（20060314）2i）．
を施行する場合は2～3コースごとに治療効果判定を行
パニツムマブは完全ヒト型抗EGFRモノクローナル
い，腫瘍が縮小し肝切除可能と判断されれば速やかに手
抗体で投与量過敏症をほとんど認めない点でセツキシマ
術を行うことが治療成績の向上につながると考えられ
ブより優れている。また2週間に1回の投与であること
る。
から患者の負担も軽減することが期待できる。20050181
2．大腸癌肝転移に対する外科治療のトピックス
試験で切除不能進行再発大腸癌に対するsecond－line治
CELIM試験9）と，2010年6月に米国シカゴで開催さ
療としてのKRAS野生型に対するFOLFIRI療法との
れた第46回米国臨床腫瘍学会（American　Society　of
併用で無増悪生存期間（中央値）はパニツムマブ併用群
Clinical　Oncology　46th　Annual　Meeting　2010）から大腸
が有意に優れていた（5．9か月vs．　3．9か月，　p＝0．004，
癌肝転移に対する外科治療に関連した演題2題を取り上
HRニ0．73）。また全生存期間（中央値）はパニツムマブ
げる。
併用群で改善傾向が示された（14．5か月vs，12．5か月，
1）CEHM試験9）
p＝O．12，　HR＝O．85）o
切除不能大腸癌肝転移111例に対し術前化学療法とし
今回はパニツムマブのfirst－lineとしてのFOLFIRI
てセツキシマブ＋FOLFOX6もしくはFOLFIRIを施行
療法への併用についての多施設共同第ll相試験
した場合の奏効率および治療後の肝転移巣の切除率を
（20060314）の結果から主に切除率のデータについての
検討した第ll相無作為化比較試験である。奏効率は
報告である。登録患者数は154例で，86例（59％）が
FOLFOX6群が68％，　FOLFIRI群が57％で同等に良好
KRAS野生型，59例（41％）が変異型であった。無増悪
であった。特にKRAS野生型で70％，　KRAS／BRAF野
生存白白中央値は8．9か月，72か月であった。転移巣
生型で72％と変異型と比較し有意に良好であった。ま
の切除を行ったのは19例で，KRAS野生型15％（95％
たRO切除率はFOLFOX6群38％，　FOLFIRI群30％と
CI：8．3～24．5），変異型7％（95％CI：1．9～16．5）であっ
なり，これまでの術前化学療法でのRO肝切除率が10～
た。肝単独転移52例の切除率は全体で29％（15例：
20％であることを考慮すると，今後KRA　S野生型に対
KRAS判定不能例も含む），KRAS野生型で35％（11例／
してセッキシマブを中心とした化学療法がfirst－lineと
31例中），KRAS変異型で13％（2例／16例中）であっ
して選択される可能性がある。
た。転移巣の完全切除率（RO）は，　KRA　S野生型が8％
（7例／86例中，95％CI：3．3～16．1），変異型が5％（4例／
59例中，95％CI：1．1～14．2）であった。セッキシマブと
同様に今後KRA　S野生型の大腸癌肝転移に対してパニ
ッムマブが選択される可能性がある。
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匡雇］一一一一一レ肝切除＋術後・・LF・X（6コース）
／
圃
注1）大腸癌取り扱い規約第7版補訂版　注2）KSCCO802臨床試験として実施
図1　当科における大腸癌肝転移例に対する治療方針（2008年1月～）
沼
08
と
筍06
≧
．≧0．4
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ρ＜0．0001　～酬喩㌔臆幽蛸榊酬御爾
協。痛1卿脚鱒㌧
p〈O．OOOI　i’
o
o／
O　O，5　1．0　1．5　20　2．5　3．0　3．5　O　O，5　1．0　1，5　2．0　2，5　3，0　3．5　4．0　4，5
0bservation　period（years）　Observation　period（years）
図2　当科における大腸癌肝転移の治療成績
FOLFOXによる全身化学療法を施行した切除不能大腸癌肝転移71例における肝切除可能例
（26例，実線、）と肝切除不能例（45例，点線）の無増悪生存率（a）と累積生存率（b）
文献25）より引用
3）　Final　results　of　the　EORTC　intergroup
PFSを有意に延長させた。本試験：は大腸癌肝転移に対
randomized　study　40004　（CLOCC）　evaluating
するラジオ波凝固療法の意義に関する初めての前向き試
the　benefit　of　radiofrequency　ablation　（RFA）
験である。本邦においても前向き比較試験により，化学
combined　with　chemotherapy　for　unresectable
療法にRFAを上乗せすることの臨床的意義を検証する
colorectal　liver　metastases　（CRCLM）22）．
必要がある。
本報告は切除不能肝転移を対象にラジオ波凝固療法
3．当科における大腸癌肝転移の治療成績
（RFA）＋全身化学療法の有効性と安全性を評価する無
当科における切除不能大腸癌肝転移例に対する治療方
作為化比較第1［相試験である。切除不能大腸癌をRFA＋
針を示す（図1）10）。切除可能症例に対しては肝切除を
FOLFOX療法（RFA併用群）とFOLFOX療法
第一・選択としている。切除不能例に対しては現在
（FOLFOX単独群）に無作為に割り付け，　RFA併用群に
KSCCO802試験に登録してベバシズマブ十FOLFOXを
60例，FOLFOX単独群に59例が登録された。観察期間
施行し，切除可能となった場合には肝切除を施行する方
中央値4．4年の時点で，一次エンドポイントである30か
針としている。多発例ですべて切除できない時には，肝
月全生存率はRFA併用群で63．8％，　FOLFOX単独群
切除とRFAを併用して可能な限り治療を行ってい
で58．6％と有意差は認めなかった。全生存期間中央値
る23・24＞。
は3．8年，3．4年（HRニ0．74，95％CI：0．46～1．19，　pニ
2005年5月以降の切除不能大腸癌肝転移症例で，全身
0．2176）であった。一方，無増悪生存期間の中央値は
化学療法のみを施行した71例のうち26例（37％）で肝切
RFA併用群が16．8か月で，　FOLFOX単独群で9．9か
除が可能となった。この26例の無増悪生存期間（PFS）
月（HR＝0．63，95％CI：0。42～0．95，　p＝0。0249）であ
の中央値は19か月，全生存期間（OS）の中央値は4年
り，RFA＋全身化学療法は全身化学療法単独と比較して
以上である。全身化学療法のみの群（45例，median　PFS：
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癌とイヒ学療｝去
7か月，median　OS：19か月）に比べて有意に良好であ．つ
tion　with　5－fluorouracil，　leucovorin　and　irinotecan　as　a
neoadjuvant　chemotherapy　in　patients　with　initially　un－
た（図2）。また，多変量解析の結果，肝切除可能となる．
resectable　colorectal　liver　metastases．　Onkologie　30
P＝0．01）25）。さらに当科での術前化学療法の肝切除への
）
ことが唯一の独立予後因子であった（hazard　ratio　4．8，
9
mour　response　and　secondary　resectability　of　colorectal
影響を検討した結果では術前に平均7．7コースのFO：L－
liver　metastases　following　neoadjuvant　chemotherapy
with　cetuximab：　the　CELIM　randomised　phase　2　triaL
FOX治療を行うと，　Rubbia－Brandt　score＞grade　2の
15例中5例（33．3％）にsinusoidal　dilatationを認めた。
Lancet　Oncol　11（1）：38－47，2010．
10）
腸癌Frontier　3（1）：52－57，　2010．
11）
Folprecht　G，　Grothey　A，　Alberts　S，　et　al：　Neoadjuvant
treatment　of　unresectable　colorectal　liver　metastases：
ICG　R15の低下（14．4％vs．6。8％，　p＝0。001）といった肝
correlation　between　tumour　response　and　resection
機能の悪化を認めた。しかし，術後合併症の発生への影
響はなく（13％vs．25％，　p＝0．770），両群ともに術後死
齊藤誠哉別府透林尚子・他：大腸癌肝転移切除成
績の．現状切除不能肝転移に対するサルベージ手術．大
術前化学療法施行群と未施行群との比較では血清アルブ
ミン値の低下（3．8g／dL　vs．4．lg／dL，　p＝0．O12）や
（12）　：　637－643，　2007．
Folprecht　G，　Gruenberger　T，　Bechstein　WO，　et　al：Tu－
rates．　Ann　Oncol　16（8）：1311－1319，　2005．
12）
Adam　R，　Pascal　G，　Castaing　D，　et　al：　Tumor　progression
while　on　chemotherapy：　a　contraindication　to　liver　resec－
亡例は認めなかった26）。
tion　for　multiple　colorectal　metastases　？　Ann　Surg　240
（6）：　1052－1061，　2004．
おわりに
13）
切除不能肝転移を有する大腸癌は化学療法後に肝切除
lowed　by　FOLFOX6　or　the　reverse　sequence　in　ad－
vanced　colorectal　cancer：　a　randomized　GERCOR　study，
を施行できれば良好な予後を期待できる。したがって化
学療法を施行する際には常に切除の可能性を考慮しつつ
1Clin　Oncol　22（2）：229－237，　2004．
14）
治療効果を判定し，時期を逸することなく肝切除を行う
metastatic　colorectal　cancer　（mCRC）：　The　CRYSTAL
trial．　2007ASCO　Annual　Meeting，1　Clin　Oncol　25
法としての全身化学療法の有用性については，分子標的
（18S）：　abstr　4000．
15）
treatment　in　advanced　colorectal　cancer．　1　Clin　Onco1
18（16）：2938－2947，　2000．
文　献
）
16）
preoperative　chemotherapy　on　the　risk　of　major　hepa－
年版．金原出版，東京，2009．
tectomy　for　colorectal　liver　metastases．　Ann　Surg　243
）
National　Comprehensive　Cancer　Network　（NCCN）
Clinical　Practice　Guidelines　in　Oncology，　Colon　Cancer
surgical　outcomes　after　preoperative　chemotherapy
with　fluorouracil　plus　oxaliplatin　in　colorectal　cancer　liv－
sional　fluorouracil，　leucovorin，　oxaliplatin，　and　irinotecan
er　metastases．」　Clin　Oncol　24（31）：　4983－4990，　2006．
（FOLFOXIRI）　compared　with　infusional　fluorouraciL
leucovorin　and　irinotecan　（FOLFIRI）　as　first－line
18）　Benoist　S，　Brouquet　A，　Penna　C，　et　al：　Complete　response
of　colorectal　liver　metastases　after　chemotherapy：　does
treatment　for　metastatic　colorectal　cancer：　the　Gruppo
it　mean　cure　？」　Clin　Oncol　24（24）：　3939－3945，　2006．
Oncologico　Nord　Ovest．1Clin　Oncol　25（13）：1670－
19）　Masi　G，　Loupakis　F，　Pollina　L，　et　al：　Long－term　outcome
1676，　2007．
of　initially　unresectable　metastatic　colorectal　cancer　pa－
tients　treated　with　5－fluorouracil／leucovorin，　oxaliplatin，
and　irinotecan　（FOLFOXIRI）　followed　by　radical　sur－
ble　liver－only　metastases　from　colorectal　cancer：　a　North
gery　of　metastases．　Ann　Surg　249（3）：　420－425，　2009．
Central　Cancer　Treatment　Group　phase　ll　study．1　Clin
Oncol　23（36）：9243－9249，2005．
pathologic　response　after　preoperative　chemotherapy
）
Alberts　SR，　Horvath　WL，　Sternfeld　WC，　et　al：　Oxaliplatin，
fluorouracil，　and　leucovorin　for　patients　with　unresecta－
Skof　E，　Rebersek　M，　Hlebanja　Z，　et　al：　Capecitabine　plus
Irinotecan　（XELIRI　regimen）　compared　to　5－FU／LV
plus　lrinotecan　（FOLFIRI　regimen）　as　neoadjuvant
treatment　for　patients　with　unresectable　liver－only
21）　Hofheinz　R，　Mineur　L，　Greil　R，　et　al：Panitumumab
（pmab）　with　FOLFIRI　as　first－line　treatment　of　pa－
tients　（pts）　with　metastatic　colorectal　cancer　（mCRC）：
Coskun　U，　Buyukberber　S，　Yaman　E，　et　al：　Xelox　（cape－
Resections　and　curative　surgery　in　a　phase　ll　single
arm，　multicenter　study　（20060314）　．　2010ASCO　Annual
citabine　plus　oxaliplatin）　as　neoadjuvant　chemotherapy
Meeting，　J　CIin　Oncol　28（15S）：abstr　3545．
of　unresectable　liver　metastases　in　colorectal　cancer　pa－
22）　Ruers　T，　Punt　CJ，　van　Coevorden　F，　et　al：　Final　results　of
tients．　IVeoPlasma　55（1）：65’70，　2008．
the　EORTC　intergroup　randomized　study　40004
Van　Cutsem　E，　Rivera　F，　Berry　S，　et　al：　Safety　and　effica－
（CLOCC）　evaluating　the　benefit　of　radiofrequency　abla－
cy　of　first－line　bevacizumab　with　FOLFOX，　XELOX，
FOLFIRI　and　fiuoropyrimidines　in　metastatic　colorectal
tion　（RFA）　combined　with　chemotherapy　for　unresect－
cancer：　the　BEAT　study．　Ann　Oncol　20　（11）　：　1842－1847，
Annual　Meeting，　J　CIin　Oncol　28（15S）：　abstr　3526．
2009．
23）別府　透，石河隆敏，小森宏之・他：肝切除局所凝固療
法，全身化学療法（FO：LFOX）を組み合わせた大腸癌肝
）
8
for　colorectal　liver　metastases：myth　or　reality？ノClin
Oncol　26（10）：1635－1641，2008．
prospective　phase　ll　triaL　BMC　Cancer　9：　120，　2009．
）
7
20）　Adam　R，　Wicherts　DA，　de　Haas　RJ，　et　al：　Complete
metastases　of　metastatic　colorectal　cancer：　a　randomised
）
6
Aloia　T，　Sebagh　M，　Plasse　M，　et　al：　Liver　histology　and
Falcone　A，　Ricci　S，　Brunetti　1，　et　al：　Phase　M　trial　of　infu－
）
5
（1）：1－7，　2006．
17）
V．　3．　2009．
）
4
Karoui　M，　Penna　C，　Amin－Hashem　M，　et　al：　lnfluence　of
大腸癌研究会／編：大腸癌治療ガイドライン医師用2009
1
3
de　Gramont　A，　Figer　A，　Seymour　M，　et　al：　Leucovorin
and　fluorouracil　with　or　without　oxaliplatin　as　first－line
れる。
2
Van　Cutsem　E，　Nowacki　M，　Lang　1，　et　al：　Randomized
phase皿study　of　irinotecan　ahd　5－Fu／FA　with　or　with－
out　cetuximab　in　the　first－line　treatment　of　patients　with
べきと考えられる。切除可能肝転移に対する術前補助療
治療薬の使用も含めて今後のエビデンスの蓄積が期待さ
Tournigand　C，　Andr6　T，　Achille　E，　et　al：　FOLFIRI　fol－
Min　BS，　Kim　NK，　Ahn　JB，　et　al：　Cetuximab　in　combina一
able　colorectal　liver　metastases　（CRC　LM）．　2010ASCO
Presented by Medical*Online
2079
第37巻第11号2010年11月
転移の新しい治療体系．消化器科　45（1）：71－76，2007，
30　（3）　：　1015－1020，　2010．
24）別府　透，堀野　敬小森宏之・他：大腸癌肝転移の熱凝
26）　Komori　H，　Beppu　T，　Baba　Y，　et　al：　Histological　liver　in－
固療法．Thermal　Medicine　24（3）：83－89，2008．
25）　Beppu　T，　Hayashi　N，　Masuda　T，　et　al：　FOLFOX　enables
jury　and　surgical　outcome　after　FOLFOX　followed　by　a
hepatectomy　for　colorectal　liver　metastases　in　Japanese
high　resectability　and　excellent　prognosis　for　initially　un－
patients．　lntlClin　Oncol　15（3）：263－270，　2010．
resectable　colorectal　liver　metastases．　Anticancer　Res
Presented by Medical*Online

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