#8005 Oral Abstract Session 2014年 米国臨床腫瘍学会 NEWS FLASH May 30-June 3, 2014, Chicago, Illinois EGFR 遺伝子変異陽性の進行非扁平上皮非小細胞肺癌（NSCLC）の1次治療として エルロチニブ＋ベバシズマブ療法（EB）とエルロチニブ単独療法（E）を比較する オープンラベルランダム化試験：JO25567 試験 Erlotinib plus bevacizumab (EB) versus erlotinib alone (E) as first-line treatment for advanced EGFR mutation–positive nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC): An open-label randomized trial. 神奈川県立循環器呼吸器病センター 呼吸器内科 加藤 晃史 先生 ほか EGFR遺伝子変異陽性（T790変異を認めないexon19欠失およびL858R変異）、Stage ⅢBあるいはⅣの非扁平上皮非小細 胞肺癌を対象に、1次治療としてエルロチニブ＋ベバシズマブ（EB）療法とエルロチニブ単独（E）療法を比較するランダム化第Ⅱ相 試験が本邦において行われた。 EB療法は、主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）をE療法と比較して有意に延長した。 図1 試験デザイン ・Chemotherapy-naïve ・Stage ⅢB / Ⅳ NSCLC or postoperative recurrence ・Non-squamous ・Activating EGFR mutations＊ Exon 19 deletion Exon 21 L858R ・Age ≧ 20 years ・PS 0-1 ・No brain metastasis EB combination Erlotinib 150mg qd ＋bevacizumab 15mg/kg q3W (n=75) R 1：1 PD E monotherapy Erlotinib 150mg qd (n=75) PD ＊ T790M excluded Stratification factors : sex, smoking status, clinical stage, EGFR mutation type Primary endpoint : PFS (RECIST v1.1, independent review) Secondary endpoints : OS, tumor response, QoL, safety Exploratory endpoint : biomarker assessment ・主要評価項目：無増悪生存期間（PFS） −独立した審査委員会評価による ・副次的評価項目：全生存期間（OS）、抗腫瘍効果、QOL、安全性 ・探索的評価項目：バイオマーカーの評価 表1 患者背景（152例） Age Sex Smoking status PS Histology Stage at screening EGFR mutation type Median (years) <75 years ≧75 years Male Female Never smoker Former light smoker Current smoker 0 1 Adenocarcinoma Other ⅢB Ⅳ Postoperative recurrence Exon19 deletion Exon21 L858R EB (n=75) 67 63 (84%) 12 (16%) 30 (40%) 45 (60%) 42 (56%) 9 (12%) 24 (32%) 43 (57%) 32 (43%) 74 (99%) 1 (1%) 1 (1%) 60 (80%) 14 (19%) 40 (53%) 35 (47%) E (n=77) 67 62 (81%) 15 (19%) 26 (34%) 51 (66%) 45 (59%) 6 (8%) 26 (33%) 41 (53%) 36 (47%) 76 (99%) 1 (1%) 0 (0%) 62 (81%) 15 (19%) 40 (52%) 37 (48%) n（%） 患者背景は両群間で差は認められなかった。 企画・提供： 記載されている薬剤の使用にあたっては、 各薬剤の添付文書を参照してください。 #8005 Oral Abstract Session 2014年 米国臨床腫瘍学会 NEWS FLASH May 30-June 3, 2014, Chicago, Illinois EGFR遺伝子変異陽性の進行非扁平上皮非小細胞肺癌（NSCLC）の1次治療としてエルロチニブ＋ベバシズマブ療法（EB）と エルロチニブ単独療法（E）を比較するオープンラベルランダム化試験：JO25567試験 PFS 図2 PFS probability 1.0 EB E 0.8 0.6 Median (months) 0.4 0.0 9.7 0 16.0 2 4 6 8 10 Number at risk EB 75 72 E 77 66 69 57 64 44 60 53 39 29 12 14 16 18 20 22 24 26 28 49 24 38 21 30 18 20 12 13 10 8 5 4 2 4 1 0 0 time (months) E 16.0 9.7 0.54 (95% CI: 0.36–0.79) HR 0.2 EB P-value (Log-rank test, two sided) 0.0015 ・PFS中央値はEB群が16.0ヵ月、E群が9.7ヵ月であった。 ・EB群のE群に対するHRは0.54（95%CI：0.36 - 0.79）であり有意な延長が認められた （p=0.0015、Log-rank test）。 EGFR遺伝子変異型別PFS PFS probability Exon 19 deletion 1.0 Median (months) 0.8 HR EB 18.0 Exon 21 L858R E 10.3 0.41 (95% CI: 0.24-0.72) PFS probability 図3 0.6 0.4 EB E 0.2 0.0 0 2 4 6 time (months) 8 3 5 1 2 0 2 0 Median (months) 0.8 HR E 7.1 0.67 (95% CI: 0.38-1.18) 0.4 EB E 0.2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 time (months) Number at risk EB 35 33 31 28 27 24 22 14 11 E 37 31 28 18 17 13 12 12 9 0 0 EB 13.9 0.6 0.0 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Number at risk EB 40 39 38 36 33 29 27 24 19 12 E 40 35 29 26 22 16 12 9 9 5 1.0 8 7 5 7 3 4 2 2 2 1 0 0 ・exon19欠失患者におけるPFS中央値はEB群18.0ヵ月、E群では10.3ヵ月であった。 EB群のE群に対するHRは0.41（95%CI：0.24-0.72）であり有意な延長が認められた（p=0.0011、Log-rank test）。 ・exon21 L858R変異患者におけるPFSは両群間に有意差は認めらず、EB群のE群に対するHRは0.67（95%CI：0.38-1.18）、中央値はEB群13.9 ヵ月、 E群7.1 ヵ月であった。 ＊P EB (n=75) E (n=77) CR 3(4%) 1(1%) − PR 49(65%) 48(62%) − SD 22(29%) 19(25%) − PD 0(0%) 6(8%) − NE 1(1%) 3(4%) − ORR (%) 69% 64% 0.4951 DCR (%) 99% 88% 0.0177 ＊Fisher’s value exact test Median duration of response: 13.3 months with EB vs 9.3 months with E Tumor Volume Change Tumor Volume Change from Baseline (%) from Baseline (%) 抗腫瘍効果（152例） 図4 60 40 20 0 –20 –30 –40 –60 –80 –100 EB combination 60 40 20 0 –20 –30 –40 –60 –80 –100 E monotherapy Responder (CR or PR) Non-responder (SD, PD, or NE) ・奏効率はEB群69%、E群64%であった。 ・病勢コントロール率はEB群99%、E群88%であり、EB群で有意に良好であった （p=0.0177、Fisher’ s exact test） 企画・提供： 記載されている薬剤の使用にあたっては、 各薬剤の添付文書を参照してください。 #8005 Oral Abstract Session 2014年 米国臨床腫瘍学会 NEWS FLASH May 30-June 3, 2014, Chicago, Illinois EGFR遺伝子変異陽性の進行非扁平上皮非小細胞肺癌（NSCLC）の1次治療としてエルロチニブ＋ベバシズマブ療法（EB）と エルロチニブ単独療法（E）を比較するオープンラベルランダム化試験：JO25567試験 PFSのサブグループ解析 図5 Factor Sex Age (years) Smoking status PS Histology Stage EGFR mutation n events HR 40 0.35 56 63 0.71 96 87 0.60 125 16 0.23 27 70 0.64 102 33 0.35 50 55 0.54 84 48 0.62 68 101 0.53 150 2 2 − 0.63 87 123 0.25 16 29 53 0.41 80 50 0.67 72 Male Female ＜75 ≧75 Never/former light smoker Current smoker 0 1 Adenocarcinoma Other ⅢB/Ⅳ Postoperative recurrence Exon 19 deletion Exon 21 L858R 0.1 1 (95% CI) (0.19-0.67) (0.43-1.17) (0.39-0.92) (0.07-0.81) (0.40-1.03) (0.17-0.74) (0.31-0.92) (0.35-1.12) (0.36-0.79) − (0.41-0.96) (0.08-0.73) (0.24-0.72) (0.38-1.18) 10 In favor of EB In favor of E PFSはEB群で良好であった。 安全性（152例） 表2 EB (n=75) Grade ≧3 AEs 68 Serious AEs 1 8 ( 2 4 %) Death due to AE E (n=77) ( 9 1 %)＊ 4 1 ( 5 3 %) 1 9 ( 2 5 %) 1 ( 1 %)＊＊ 0 ( 0 %) Common Terminology Criteria for AEs (CTCAE) version 4.03 ＊Higher incidence of Grade ≧3 AEs in EB arm was driven by hypertension events ＊＊Drowning ・Grade3以上の有害事象の発現率はEB群91%、E群53%であった。 ・治療関連死はE群で1例認められた。 ・重篤な有害事象の発現率はEB群24%、E群25%であった。 いずれかの群で20%以上発現した副作用（152例） 表3 AE Grade ≧3 All Grades EB (n=75) E (n=77) EB (n=75) E (n=77) Rash 74 (99%) 76 (99%) 19 (25%) 15 (20%) Diarrhea 61 (81%) 60 (78%) 1 (1%) 1 (1%) Hypertension 57 (76%) 10 (13%) 45 (60%) 8 (10%) Paronychia 57 (76%) 50 (65%) 2 (3%) 3 (4%) Dry skin 56 (75%) 45 (59%) 2 (3%) 0 (0%) Hemorrhagic event 54 (72%) 22 (29%) 2 (3%) 0 (0%) Stomatitis 47 (63%) 46 (60%) 1 (1%) 2 (3%) Proteinuria 39 (52%) 3 (4%) 6 (8%) 0 (0%) Pruritus 34 (45%) 32 (42%) 1 (1%) 0 (0%) Hepatic dysfunction 33 (44%) 39 (51%) 6 (8%) 14 (18%) Decreased weight 33 (44%) 19 (25%) 0 (0%) 0 (0%) Decreased appetite 26 (35%) 26 (34%) 1 (1%) 1 (1%) Dysgeusia 20 (27%) 17 (22%) 0 (0%) 0 (0%) Nasopharyngitis 20 (27%) 15 (20%) 0 (0%) 0 (0%) Constipation 17 (23%) 15 (20%) 0 (0%) 1 (1%) n (%) Grade3以上の高血圧と蛋白尿の発現率はEB群で有意に高かった （p＜0.001、p=0.0130、Fisher’s exact test） 企画・提供： 記載されている薬剤の使用にあたっては、 各薬剤の添付文書を参照してください。 #8005 Oral Abstract Session 2014年 米国臨床腫瘍学会 NEWS FLASH May 30-June 3, 2014, Chicago, Illinois EGFR遺伝子変異陽性の進行非扁平上皮非小細胞肺癌（NSCLC）の1次治療としてエルロチニブ＋ベバシズマブ療法（EB）と エルロチニブ単独療法（E）を比較するオープンラベルランダム化試験：JO25567試験 表4 用量強度および有害事象による治療中止率 Erlotinib Treatment duration (median) Dose intensity (mean) Discontinuation due to AE EB (n=75) E (n=77) 431 (21-837) 123.7 254 (18-829) 126.5 days mg/day 12 (16%) 14 (18%) n (%) 325 (1-815) − − Bevacizumab Treatment duration (median) 16（1-39) 31 (41%) Discontinuation due to AE days cycles n (%) − ・EB群におけるベバシズマブに起因する有害事象による治療中止率は41%であった。 ・E群における治療中止率は18％であった。 表5 ベバシズマブ治療中止の理由となった有害事象（152例） AEs leading to Bev discontinuation EB combination (n=75) Median time to Bevacizumab discontinuatio n 11 （15%） 329（113 - 639） Hemorrhagic event＊ 9（12%） 128（23- 357） Hepatic dysfunction 2 （3%） - Hypertension 2（3%） - Infection 2（3%） - Others 6（8%） - Proteinuria † CTCAE version 4.03 ＊Epistaxis (3), hemorrhoidal hemorrhage (3), Other hemorrhage (3) † Cerebral infarction, Rash, ILD, Pancreatic cancer, Cervical cord injury, Lung cyst (each, n=1) ・ベバシズマブ治療中止の理由となった主な有害事象は蛋白尿と出血関連事象であった。 ・有害事象による治療中止までの期間中央値は蛋白尿が329日 （113-639） 、出血関連事象が128日 （23-357）であった。 図6 QOL：FACT-Lスコア（152例） 130 Total score 120 110 100 90 80 70 60 EB E 50 Baseline 7 Number at risk EB 75 72 E 76 70 13 19 25 31 37 43 49 55 61 67 73 79 85 91 97 19 16 16 12 10 12 8 7 Time (weeks) 70 60 62 54 61 48 61 44 57 60 53 32 52 27 45 24 39 22 34 22 30 18 103 109 115 Treatment discontinuation 7 6 4 3 4 2 49 57 FACT-LによるQOL評価は両群間で差を認めなかった。 企画・提供： 記載されている薬剤の使用にあたっては、 各薬剤の添付文書を参照してください。
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