Register Randomize Stratify 既治療の進行肺腺癌（LA）患者を対象に

#8041
General Poster
Session
2014年米国臨床腫瘍学会 NEWS FLASH
May 30-June 3, 2014, Chicago, Illinois
既治療の進行肺腺癌（LA）患者を対象にゲフィチニブ（G）と
エルロチニブ（E）を比較するランダム化第Ⅲ相試験：WJOG5108L 試験
Randomized phase Ⅲ study comparing gefitinib (G) with erlotinib (E) in patients (pts) with previously treated advanced lung adenocarcinoma (LA) – WJOG 5108L
先端医療センター病院総合腫瘍科
片上信之先生ほか
2009年7月∼ 2012年10月に登録された既治療の進行肺腺癌（LA）561例を対象として、ゲフィチニブ（G）のエルロチニブ（E）
に対する非劣性を検証する目的で、多施設ランダム化第Ⅲ相試験を本邦にて実施した。
主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）において、非劣性の条件（信頼区間の上限 ≦1.30）は満たされず、非劣性は
示されなかった。
図1
試験デザイン
Randomize
Register
・Lung adenoca.
・Evaluable
・2nd line & after
・Age ≧ 20 y.o
・PS 0-2
・Stage Ⅲ, Ⅳ, recurrence
・No interstitial lung disease
A Erlotinib
150mg/day
PD
R
Stratify
・gender
・PS
・stage
・smoking history
・mutation status
・institution
・prior regimen
B Gefitinib
250mg/day
PD
・非劣勢の条件として、PFSのハザード比（HR）における信頼区間上限が1.30以下と設定された。
・主要評価項目：主治医評価による無増悪生存期間（PFS）
・副次的評価項目：全生存期間（OS）、主治医評価による奏効率（RR）、病勢コントロール率（DCR）、治療成功期間（TTF）
・PFSにおいて、G群がE群に劣らない［2-4 ヵ月、
α＝0.025（片側検定）、
β＝0.80］と仮定して、必要症例数は560例と算出された。
・2011年12月に国内当局がゲフィチニブの投与をEGFR遺伝子変異陽性患者に限定したことにより、プロトコールが改定された。それ以降の本試験への登録は
EGFR遺伝子変異陽性患者のみとした。
図2
PFS： Full Analysis Set（FAS）
(%)
PFS
E 7.52 mo
G 6.54 mo
10 0
80
95% CI
6.28 - 8.54 mo
p
0.257
HR
1.125 (95%CI = 0.940 - 1.347)
5.88 - 7.59 mo
E
G
60
40
20
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48 (month)
・PFS中央値は、E群7.52 ヵ月
（95%CI：6.28-8.54）、G群6.54 ヵ月
（95%CI：5.88-7.59）であった。
・G群のE群に対するHRは1.125（95%CI：0.940-1.347）であり、95%CIの上限が1.3を超えたことより、非劣性を証明できなかった。
企画・提供：
記載されている薬剤の使用にあたっては、
各薬剤の添付文書を参照してください。
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エルロチニブ（E）を比較するランダム化第Ⅲ相試験：WJOG5108L試験
図3
EGFR遺伝子変異有無別PFS：サブセット解析
EGFR mutation (+)
(%)
10 0
80
PFS
E 10.09 mo
95% CI
8.54 - 11.60 mo
G
7.59 - 10.28 mo
8.90 mo
p
0.532
60
E
G
40
20
0
EGFR mutation (–)
0
6
12
18
24
30
36
48 (month)
42
(%)
10 0
80
E
PFS
2.10 mo
95% CI
1.35 - 3.22 mo
G
2.07 mo
1.64 - 3.68 mo
p
0.221
60
E
G
40
20
0
0
6
12
18
24
30
36
48 (month)
42
・EGFR遺伝子変異陽性例でのPFS中央値は、E群10.09 ヵ月
（95%CI：8.54-11.60）、G群8.90 ヵ月
（95%CI：7.79-10.28）、
EGFR遺伝子変異陰性例でのPFS中央値は、それぞれ2.10 ヵ月
（95%CI：1.35-3.22）、2.07 ヵ月
（95%CI：1.64-3.68）であった。
図4
PFSのハザード比：フォレストプロット
Female
Male
Stage ⅢB
Stage Ⅳ
recurrence
PS0 -1
PS-2
Never smoker
Former or current smoker
EGFR mutation (+)
Ex19del
L858R
Others
EGFR mutation (–)
2nd line
3rd or latter
<65
>=65
All patients
(n=304)
(n=255)
(n=46)
(n=387)
(n=126)
(n=521)
(n=38)
(n=306)
(n=253)
(n=371)
(n=187)
(n=172)
(n=30)
(n=128)
(n=392)
(n=167)
(n=221)
(n=338)
(n=559)
0.25
1.112 (0.869-1.424)
1.036 (0.799-1.342)
0.802 (0.439-1.530)
1.803 (0.876-1.340)
1.152 (0.780-1.701)
1.056 (0.877-1.270)
1.562 (0.785-3.110)
1.161 (0.908-1.483)
0.971 (0.748-1.261)
1.079 (0.860-1.355)
1.119 (0.807-1.511)
0.928 (0.668-1.287)
1.040 (0.480-2.257)
1.141 (0.801-1.626)
1.032 (0.831-1.283)
1.224 (0.893-1.677)
1.357 (1.024-1.799)
0.934 (0.741-1.178)
1.125 (0.940–1.347)
0.5
0.1
Favors gefitinib
1
2
4
Favors erlotinib
探索的なPFSのサブセット解析の結果、E群は、65歳未満で有意な延長が示された
［HR＝1.357（95%CI：1.024-1.799）、p＝0.032］。
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エルロチニブ（E）を比較するランダム化第Ⅲ相試験：WJOG5108L試験
表1
患者背景： FAS（559例）
Median age (range)
＜65 y.o
≧65 y.o
0
1
2
male
female
ⅢB
PS
Gender
Stage
Ⅳ
recurrence
2nd
3rd & latter
never
ever
yes
no
unknown
Regimen
Smoking
EGFR mutation
E (n=280)
67.0(39-85)
117(41.8%)
163(58.2%)
140(50.0%)
119(42.5%)
21(7.5%)
128(45.7%)
152(54.3%)
26(9.3%)
194(69.3%)
60(21.4%)
193(68.9%)
87(31.1%)
141(50.4%)
139(49.6%)
185(66.1%)
64(22.9%)
31(11.1%)
G (n=279)
68.0(34-91)
104(37.3%)
175(62.7%)
112(40.1%)
150(53.8%)
17(6.1%)
127(45.5%)
152(54.5%)
20(7.2%)
193(69.2%)
66(23.7%)
199(71.3%)
80(28.7%)
141(50.5%)
138(49.5%)
186(66.7%)
64(22.9%)
29(10.4%)
p
Total (n=559)
67.0(34-91)
221(39.5%)
338(60.5%)
252(45.1%)
269(48.1%)
38(6.8%)
255(45.6%)
304(54.4%)
46(8.2%)
387(69.2%)
126(22.5%)
392(70.1%)
167(29.9%)
282(50.4%)
277(49.6%)
371(66.4%)
128(22.9%)
60(10.7%)
p=0.307
p=0.275
p=0.053
p=0.028
p=0.029
p=0.963
p=0.585
p=0.535
p=0.965
p=0.966
PSでは有意な群間差が認められたが、それ以外の患者背景ではバランスがとれていた。
表2
抗腫瘍効果： FAS
Overall
E (n=227)
CR
3(1.3)
PR
97(42.7)
SD
71(31.3)
PD
46(20.3)
NE
10(4.4)
RR
100(44.1%)
G (n=244)
1(0.4)
111(45.5)
61(25.0)
61(25.0)
10(4.1)
112(45.9%)
E (n=150)
G (n=161)
2(1.3)
1(0.6)
81(54.0)
98(60.9)
44(29.3)
34(21.1)
16(10.7)
22(13.7)
E (n=51)
0(0.0)
10(19.6)
20(39.2)
18(35.3)
3(5.9)
10(19.6%)
G (n=57)
0(0.0)
5(8.8)
20(35.1)
28(49.1)
4(7.0)
5(8.8%)
p
p=0.686
DCR
171(75.3%)
173(70.9%)
p
p=0.279
EGFR mutation (+), exon 19 deletion or L858R
7(4.7)
6(3.7)
83(55.3%)
99(61.5%)
p=0.270
127(84.7%)
133(82.6%)
p=0.624
EGFR mutation (–)
p=0.104
30(58.8%)
25(43.9%)
p=0.120
全症例でのRRは、E群44.1%、G群45.9%、DCRは、それぞれ75.3%、70.9%であった。
表3
有害事象：非血液毒性（安全性解析対象集団：553例）
Nausea
Vomiting
General malaise
Skin rash
Diarrhea
Interstitial lung disease
Infection
Paronychia
企画・提供：
arm
E
G
E
G
E
G
E
G
E
G
E
G
E
G
E
G
total
276
277
276
277
276
277
276
277
276
277
276
277
276
277
276
277
Gr 2
Gr 1
43
38
21
21
53
49
70
120
103
97
3
4
1
1
NA
NA
15.6%
13.7%
7.6%
7.6%
19.2%
17.7%
25.4%
43.3%
37.3%
35.0%
1.1%
1.4%
0.4%
0.4%
NA
NA
15
13
12
4
20
20
135
81
29
15
4
7
13
18
NA
NA
Gr≧3
5.4%
4.7%
4.3%
1.4%
7.2%
7.2%
48.9%
29.2%
10.5%
5.4%
1.4%
2.5%
4.7%
6.5%
NA
NA
3
3
2
3
12
11
50
6
9
6
4
1
6
8
12
1
1.1%
1.1%
0.7%
1.1%
4.3%
4.0%
18.1%
2.2%
3.3%
2.2%
1.4%
0.4%
2.2%
2.9%
4.3%
0.4%
記載されている薬剤の使用にあたっては、
各薬剤の添付文書を参照してください。
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エルロチニブ（E）を比較するランダム化第Ⅲ相試験：WJOG5108L試験
表4
有害事象：血液毒性と臨床検査値異常（安全性解析対象集団）
WBC
Neutrophil
Platelet
Hemoglobin
AST（GOT）
ALT（GPT）
T-Bil
ALP
Creatinine
arm
E
G
E
G
E
G
E
G
E
G
E
G
E
G
E
G
E
G
total
275
277
275
277
275
277
275
277
275
277
275
277
274
276
273
276
275
276
Gr 1
48
61
25
43
4
5
31
29
80
63
76
71
70
21
66
66
60
49
17.4%
22.0%
9.1%
15.5%
1.4%
1.8%
11.2%
10.5%
29.0%
22.7%
27.5%
25.6%
25.4%
7.6%
23.9%
23.8%
21.7%
17.7%
24
14
21
13
1
3
35
27
10
37
20
34
33
5
10
6
10
10
Gr≧3
Gr 2
8.7%
5.1%
7.6%
4.7%
0.4%
1.1%
12.7%
9.7%
3.6%
13.4%
7.2%
12.3%
12.0%
1.8%
3.6%
2.2%
3.6%
3.6%
1.8%
0.0%
1.1%
0.7%
0.7%
0.0%
2.9%
3.2%
2.2%
6.1%
3.3%
13.0%
0.7%
0.4%
0.7%
0.7%
0.4%
0.0%
5
0
3
2
2
0
8
9
6
17
9
36
2
1
2
2
1
0
Grade3以上のALT上昇は、G群13.0%、E群3.3%、AST上昇は、それぞれ6.1%、2.2%であった。
表5
TTFとOS
TTF
E (n=280)
5.34(4.57-6.87)
8.15(6.90-9.13)
1.72(1.18-2.53)
2.23(1.12-3.88)
24.54(20.83-28.78)
121(280)
31.97(26.25-39.29)
102(185)
13.08(8.77-17.58)
13(64)
13.01(7.33-26.41)
6(31)
FAS patients
mutation (+), exon 19, L858R
mutation (–)
mutation unknown
FAS patients
censored case (total)
mutation (+), exon 19, L858R
censored case (total)
mutation (–)
censored case (total)
mutation unknown
censored case (total)
OS
p
G (n=279)
5.55(4.53-6.37)
7.03(6.21-8.31)
2.04(1.31-2.79)
3.02(2.07-5.88)
22.83(20.47-26.64)
117(279)
26.64(22.87-32.07)
91(186)
13.44(9.36-17.41)
15(64)
19.58(9.13-42.64)
11(29)
0.829
0.811
0.907
0.818
0.260
0.111
0.868
0.573
・FASでのTTF中央値は、E群5.34 ヵ月
（95%CI：4.57-6.87）、G群5.55 ヵ月
（95%CI：4.53-6.37）であり、
またEGFR遺伝変異陽性群ではE群8.15 ヵ月
（95%CI：6.90-9.13）、G群7.03 ヵ月
（95%CI：6.21-8.31）であった。
・FASでのOS中央値は、E群24.54 ヵ月（95%CI：20.83-28.78）、G群22.83 ヵ月（95%CI：20.47-26.64）であり、
またEGFR遺伝子変異陽性群では
E群31.97 ヵ月
（95%CI：26.25-39.29）、G群26.64 ヵ月
（95%CI：22.87-32.07）であった。
表6
増悪後の治療状況：FAS
Post treatment
no
total (n=559)
119(21.3%)
E (n=280)
64(22.9%)
G (n=279)
55(19.7%)
Anticancer agent
yes
no
yes
433(77.5%)
148(26.5%)
411(73.5%)
214(76.4%)
73(26.1%)
207(73.9%)
219(78.5%)
75(26.9%)
204(73.1%)
Radiation therapy
Operation
EGFR-TKI
(re-challenge)
no
361(64.6%)
189(67.5%)
172(61.6%)
yes
198(35.4%)
91(32.5%)
107(38.4%)
no
yes
549(98.2%)
10(1.8%)
275(98.2%)
5(1.8%)
274(98.2%)
5(1.8%)
E
G
125(22.4%)
88(15.7%)
77(27.5%)
28(10.0%)
48(17.2%)
60(21.5%)
both
32(5.7%)
9(3.2%)
23(8.2%)
・増悪後の治療は、
Ｅ群では76.4%、G群では78.5%に実施された。
・EGFR-TKIの再投与について、Eの再投与は、E群では27.5%、G群では17.2%、Gの再投与は、それぞれ10.0%、21.5%に行われた。
企画・提供：
記載されている薬剤の使用にあたっては、
各薬剤の添付文書を参照してください。

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