Title 前立腺癌に対する薬物療法の今後の展望 Author(s) 溝上, 敦 Citation 泌尿器外科 = Japanese journal of urological surgery, 23(2): 129-134 Issue Date 2010-02 Type Journal Article Text version publisher URL http://hdl.handle.net/2297/40117 Right Copyright © 医学図書出版 | 許可を得て登録 *KURAに登録されているコンテンツの著作権は，執筆者，出版社（学協会）などが有します。 *KURAに登録されているコンテンツの利用については，著作権法に規定されている私的使用や引用などの範囲内で行ってください。 *著作権法に規定されている私的使用や引用などの範囲を超える利用を行う場合には，著作権者の許諾を得てください。ただし，著作権者から著作権等管理事業者（学術著作権協会，日本著作出版権管理システムなど）に権利委託されているコンテンツの利用手続については，各著作権等管理事業者に確認してください。 http://dspace.lib.kanazawa-u.ac.jp/dspace/ 「奄 k・　ttt @　挙 ■特集1泌尿器悪性腫瘍薬勿療法1巖獅6‡ピダシズ泌尿器外科　2010年 23　（2），　129　・一一　134 前立腺癌に対する薬物療法の今後の展望溝上　敦金沢大学大学院医学系研究科集学的治療学（泌尿器科）＊要旨：前立腺癌に対するホルモン療法の有用性は明らかであるが，進行性前立腺癌では，数年後には再燃が生じる。しかし，再燃の機序も徐々にではあるが明らかになりつつあり，その機序に対応した薬剤も開発されている。また，再燃癌に対してド序開キセルを使用できるようになり，延命も可能となった。今後どのような薬剤をどのタイミングで使用するべきかを考えて，患者の延命だけでなくQOLも改善させる必要があるだろう。厨W9雌前立月泉癌ホルモン療法イヒ学療法 Castration 限局性前立腺癌に対しては，PSや年齢が問題前立腺由来の前立腺癌はきわめて男性ホルモンなければ前立腺全摘除術ブラキーセラピーがしばしば施行され，予後は比較的良好であるが，依存性の高い癌で，前立腺癌組織内でtestoster－ T3以上の症例PSが不良の場合や高齢者では，によって活性型のDihydrotestosterone（以下，しばしばホルモン療法が施行されているのが日本 DHT）に変換され，細胞内androgen　receptor（以の現状である。1941年に。．Hugginsが初めて前立腺癌に対してcastrationを行い，前立腺癌の退下，AR）に結合する。　DHTと結合したARは細胞質から核内に移行し，ARの標的遺伝子に結合縮を観察したと報告して以来，ホルモン療法が前して，増殖を促進させているのである。その男性立腺癌に対する有効な治療法として受け入れられてきた（図1）1）。現在一般的に行われているホホルモンを減少させる目的でcastrationが施行さルモン療法は，いわゆるcombined　androgen としてLH－RH　agonistが用いられている（図2）。 blockade（以下，　CAB）である（図2）。この章：LH－RHは本来，精巣からのTの分泌を促進するでは，CABおよび，再燃癌に対する新しい薬物下垂体からのしH分泌を誘導するホルモンだが，療法に関して述べたい。それが過剰に血中に存在すると，一過性に下垂体 one（以下，　T）が5α一reductase（以下，　SRD5A）れるが，現在では多くの場合medical　castration に存在するLH－RH受容体は刺激を受けるが，約 1週間でLH－RH受容体が脱感作され，受容体の発現がなくなる。その後LH－RHは下垂体に作用できず，下垂体からのしH分泌がゼロとなり，結果として精巣からのTの分泌がなくなり，cas－ The　future　prospects　of　the　medical　treatment　for　the prostate　cancer trationと同等の効果をもたらすことができる。 Atsushi　Mizokami このLH－RH：agonistが，現在のmedical　castra－ Department　of　lntegrative　Cancer　Therapy　and　Urology， Kanazawa　University　Graduate　School　of　Medical　Sciences tionの中心であるが，現在LH－RH　antagonist（以 key　words：prostate　cancer，　new　hormonal　therapy， chemotherapy 下，デガレリクス）の開発も進んでいる。デガレリクスは直接LH：一RHの作用を阻害するため，デガレリクス投与直後には一過性のTの上昇もな＊金沢市宝町13－1（076－265－2393）〒920－8641 129 Presented by Medical*Online 泌尿器外科2010年2月号 1941 2008　将来 1971　1974 1994　2001 幾騰鱗辮覇灘 DHEA合成阻害 Hugglns†専士　Schally†専士 Labne†下士日本での　USAでの前立腺癌に　LH－RHの構造 CAB療法を提唱 antiandrogen　dutasteride 剤の開発　SARMの開発日本での　分子標的治療薬発売　承認対する　を発見 docetaxel発売　ワクチンホルモン療法　LH－RH　analog の発明　の開発 2nd　generation antiandrogenの開発図1　前立腺癌に対する薬物療法の変遷；雛縣夢鰍i魏舗嫁緯撫 Hypothalamus LH－RH Pituitary LH 晦駒灘．．、　．　E，．，t’，、，　x、．，．、…iA關囲臨CMA譲冤野灘野瓢欝1難蕪響灘1難難＿三　詠⑱ 欝総総：1焦燥∵言出7∴ ；幾『胸懸灘懸＾曽螺　・ぽ　、帯陛電、輯陽型禦響，盤＃脚瞬耀、．．隔童紺協轡僻伽鯉・晦無難憲ず；惣？鰐驚溜；き三舞認識難．蹄讐蹄嚇峰鱒・㊥細こ話ゲ、．ξ　，4t．lt臨lt　．叢総噸げりハムゆゆ　あぎぶ　まみ　な “；　、蟹織舞器機露華伽　‘　・　“　榊漁講論嚇哩，　tt■）、へ　tt　難噸蟹興 DHEA 曜騨一一齢獅≠堰@11 Adre’ 齢s 〆野鶴静飴蟹｝；雛鱗識幽幽．こ∵．｛）槽．　く　く・諺鋳熱電メ　へ　キズ　セ　セ　童画斜鯉鮒胸騒”弛e㌧　・奪・ 1醒畷1 鋳曹面恥鞭参皇槌艶蝉舐zv・s　ζ　、．　，ぎ鞭輔鯉讐孚髄脳脚啄亀　／・炉，　s 灘轟器鰹瞬岬＼＝・…幽・晦無熱謙：1、∵；1∵∴∴∴｛一齢鱒》脚呼野押目驚1灘難論鍵盤姦藤1：建ll懲懲熱霧iil欝鋤ミ総盤瞬聯聾1漫画潔1綴甲羅難ご諜1蝉擁無鷺洲蝿1轟窺雲讐雛畿諺嚢ξ憂繰灘藤野轟 DHEA－S 図2現在のホルモン療法く，速やかにcastrationレベルまでTが減少す LH－RH　agonistとantiandrogenとの併用の方がるのが特徴である2）。 PSAの低下する速度nadir　PSA値，予後が優れていることからも明らかである3’4）。現在，日本で使用されているantiandrogenである且uta－ gfi　Antiandrogen が合成される。DHEAは前立腺癌組織内で3β mide，　bicalutamideはARに対する親和性は DHTの約100分の1と弱いものの，過剰投与することによりDHTが細胞質内にあるARに結合するのを阻害する働きがある。しかし，ARに mutationが存在するとantiandrogenがagonist 一hydroxysteroid　dehydrogenase　（3β一HSD）　やとして働き，ARを活性化することもある。つま 17β一HSDなどによってTに変換され，さらに SRDA5によってDHTに変換されるが（図3），この副腎由来DHEAが前立腺癌の増殖に影響をり併用療法中のPSA上昇時にantiandrogenを中 withdrawal　phenomenon（以下，　AWP）が生じ及ぼしていることは：LH－RH　agonist単独よりもることがある。また，これらのantiandrogen使 Tの由来は約95％が精巣からであるが，残りの約5％が副腎由来である。副腎ではコレステロールからCYPIA1，　CYPI7A1によってDHEA 止すればPSAが再び低下するantiandrogen 130 Presented by Medical*Online 溝上：前立腺癌に対する薬物療法の今後の展望 cyPlAl　cyp17Al CYP17Al hydroxylase lyase STS　HSD17B3 AKRI　C3 ．・ノ：磁轟律脚　1　晦擁i三一像愈牽…… 裏鷲一織二陣z§2 ﾎ亀D3B　1，2 脚“ 心》幽華《智脚！　t．．栂 hydroxylase Iyase　．羅難顯1．難、 HSD17B2　羅讐欝欝畿，．．1．＄pmDsA 聯D5A 冨＄絢D5A　1，2，3 SRDsA　1　，2，3 k AKRI　C3 鮒撫彙 HSD17B2 頓承瀞RIC 趣RIC 娘腰ductive　3α一HSD）：stec．　uctive　3　cr　一HSD）、縛 AKRICI ・．1しHSD AKRI　C2　AKRI　Cza　〈6xidative　3a－HSD）．轡〉離 CYPI7Al ■麟轍襲鼠se sr　CyP17Al 嘆憲餐綱騰麟蔵灘謬魯鑑鷺．内灘箪轡議灘融図3　アンドロゲンの生合成（文献18より改変引用）畑中のPSA再上昇の機序は必ずしもflutamide DHEAが前立腺癌の増殖に重要な働きをしていとbicalutamideで同一ではないため，それぞれるということである。われわれの研究では，ホルのPSA再上昇の際にAWPを観察したり，　anti－モン療法後も血清中DHTが10％以下に低下して androgenを変更することをしたりすることによいるにもかかわらず，DHTは前立腺組織中に 25％残存していた6）。これはDHEAから前立腺組織内でDHTが合成されていることを示唆してって（alternative　antiandrogen　therapy）PSA の再上昇を抑えることが可能である。また，現在いる（図3）。またわれわれは前立腺癌細胞だけ且utamideとbicalutamideに代わる第2世代の antiandrogen　MDV3100が開発されている。 MDV3100はARに対する親和性がbicalutamide の10倍高い上に，DHTと結合したARが細胞質でなく，前立腺癌由来の問質細胞がcastration後もDHTの合成に関与している可能性も報告した7）。このことから，副腎性DHEAの合成や前から核内に移行するのも阻止する働きも持ってい立腺癌内でのDHT合成を阻害することによっる。ARの核内移行を阻止する薬剤はこれが初めて，前立腺癌の増殖を抑制できる可能性がある。てである。このMDV3100によるcastration－re－ sistant　prostate　cancer（以下，　CRPC）に対する Attard　Gらは副腎でのDHEA合成に関与する CYP17を阻害するabirateroneがCRPC患者42 phase　l／l　clinical　trialでは22人／30人（73％）人に使用したphase　ll　studyでは50％以上のでPSAの低下を観察している5）。　MDV3100は PSA低下が28名（67％）に認められたと報告し新たなantiandrogenとして将来的にも有用かもている8）。この結果をもとに現在以下のドセタキしれない（図4）。セル使用後の再発症例に対するphase皿study が進行中である。ただ，corticosteroidの合成も laas　lnhibitors　of　androgen　synthesis 阻害されることから，ブレドニゾンとの併用が必 enzymes 要である。同様にDHEA合成に関与する17， 20－1yaseを阻害するTAK－700という薬剤のこれらのantiandrogenによる治i療から言える phase　ll　studyも開始された。この他，　Tからことは，castration後も副腎性アンドロゲン DHT合成に関与するtype1，25α一reductaseを 131 Presented by Medical*Online 泌尿器外科　2010年2月号蜘繍蟻当惑灘鐡麟繍麟嚢 Hypothalamus 灘 LHRH 癒劉防長（鯵灘．％＿翻・勲M醸サ蕪灘難懸鍔鳴灘灘、、寒ム　へ　勲、呼灘饗曳鱒晦畷監　書／姐磁．　、塵《’♪へ曝琳等滅・繍扁 Testes 欝　嫉麟無論 f しH 隷魍幽暗膨攣，、＿， Pituitary 憤嫉蜘壌瞬ピ騰蘂麟羅メ⑱ 灘磁雛難嚢讐雛婚触編硬‘晩・・鰍・漁齢僻岡短塩剥帯繋灘臨無難下灘驚轡驚鱒縢撫磐毒野獣蹴1爆縮・）ん醜欝ゴ跳1論判鞭轍灘急熱ゆ瞳醜1：デ1乳糊・ DHEA 鱒鷲ネ睡灘レぐ霞ゾ、ヤヘヰニいバゆダは　難撃鎚繰謡騰1：三，，一璽轡燃轡講藪6田鰻鋤鵬靴鱗憲磁聯鱗畿｝魏 ’　t’　、鋤鞭奪鱒韻羅灘鍮離職1撫 ’，c　鞭懲鹸婁蜘 k　・口幅鋪曜轡飾、：tf’“嚇雛鱒軸髄§｝繍捌髪s DHEA－S 図4　将来期待されるホルモン治療薬阻害するといわれる前立腺肥大症治療薬dutaste－認可され使用されるようになった。この薬剤の有 rideもCRPC治療薬としてstudyが進行してい用性を示す根拠となったTAX327　studyでは，る。REDUCE　studyの結果からdutasterideが前 median　survival　benefitでドセタキセル3weekly 立腺癌発症の予防薬として期待されているが9），＋プレドニゾン併用群が19．2ヵ月，ドセタキセ肥大症治療で使用する量の7倍量投与により， CRPC患者のPSA低下を観察しているlo）。今後ルweekly＋プレドニゾン併用群が17．8ヵ月，ミトキサントロン＋プレドニゾン併用群が16、3ヵ月でド二二キセルの有用性が評価された11）。さこれらのDHT合成阻害薬がド二二キセルを用い（図4）。これらの薬剤を用いることで，副腎性アらにTAX327のサブ解析では，ドセタキセル使用後PSAが30％以上低下した群とそれ以下の群ンドロゲンが前立腺癌細胞核内に入るのを完全にのmedian　survivalがそれぞれ21．6ヵ月，13．0ヵブロックすることが可能となり，よりcomplete androgen　belockadeに近づき，本当の再燃まで月と，PSAがより低下した方が予後良好であるの期間が延長できるであろう。た群では，median　survivalがそれぞれ33．3ヵ月，た化学療法後にも有効となるかもしれないこと，またPSAがnormalizeした群としなかっ 15．8ヵ月と，PSAが正常化した方が予後良好という結果であった12）。また，貧血（Hb＜13．0） Chemotherapy の存在，骨スキャンでの進行の存在，臓器転移の存在，明らかな痛みの存在というrisk　factorにこれまでは，通常のantiandrogenを使用後再燃した場合，リン酸化エストラムスチンを使用しおいて，risk　factorの多い方がPSA反応性と腫て治療し，PSA低下が観察されるが，多くの場瘍の縮小割合が低いと報告された13）。この結果は，合数ヵ月後にはPSAが再上昇する。その後はどのタイミングでドセタキセルを使うと最も効果 UFT，エチニルエストラジオール，デキサメタ的かという疑問のヒントになるかもしれない。まゾンなどの保健で認可されている薬剤を使用するたCaffoらはドセタキセルとリン酸化エストラムことで前立腺癌の進行をくい止めていた。しかし，スチンとの併用療法の有用性を報告したが，同時これらの薬剤の効果も多くの場合数ヵ月である。に，ドセタキセル単独療法後の再発時にリン酸化 2008年9月半ようやくドセタキセルが日本でもエストラムスチンを上乗せしても，同等の効果を 132 Presented by Medical*Online 溝上：前立腺癌に対する薬物療法の今後の展望鑓撫出獄燈鱒驚獣， AR 鵜羅灘趨、！’　N．／覇 IGF－1 撲双三鐡　簿華没1盤 Qut1雛 ’／，，灘轡鱒埋薩 Her・一2 藍読説”＃許紺’鷲　斜　屈　」、’ Si，i／／i’f’1，liiil・111・灘難命犠灘臨圏圏羅層；嚇辱 Complete　androgen　blockade 図5　ARを中心に考えた前立腺癌再燃の機序と薬物療法有することを報告している14’15）。副作用の面か用だけでなく，直接的な抗腫瘍効果血管新生阻らすると，sequentia1にリン酸化エストラムスチ害作用，免疫促進作用，浸潤抑制作用などの様々ン併用した方が良いのかもしれない。な機序で抗腫瘍効果を引き起こしている可能性がある。しかし，骨転移を有する前立腺癌に対するゾレドロン酸を使用するタイミングや骨転移のない前立腺癌に対しての効果についてはまだ明確な前立腺癌の骨転移による疹痛に対しては，日本結論が出ていない。現在，ゾレドロン酸を用いたでは2006年よりビスボスホネート製剤のゾレドロン酸が使用できるようになった。前立腺癌によ ZEUS　studyやSTAMPEDE　trialなどのclinical studyが進行中であり，それらの結果によってゾる造骨性骨転移においても破骨細胞は重要な役割レドロン酸の前立腺癌に対する抗腫瘍効果が明らを果たしている。この破骨細胞が骨を吸収する際かになることが期待される。この他，放射線医薬に放出するプロトンによって，破骨細胞周囲がアシドーシスとなり痛覚神経終末を刺激することに品のメタストロン（一般名：塩化ストロンチウム（89Sr））も前立腺癌の骨転移による疾痛に対してよって骨痛を誘発していると考えられている。ゾ有効である。ただ，骨転移による疾痛のある前立レドロン酸は破骨細胞の分化・増殖を抑制するこ腺癌患者は貧血も呈していることが多く，メタストロンを使う症例が限られてしまっているのが現とによってプロトンの放出が抑制され，骨痛を制御すると言われている。ゾレドロン酸が使用でき状である。る以前では，骨痛に対して麻薬を使用する頻度が今後期待される治療薬比較的高かったが，ゾレドロン酸投与により明らかに麻薬を使用する頻度・量ともに減少している。さらにゾレドロン酸はskeletal　related　event 前立腺癌のワクチン療法として開発されたsip－（SRE）の発生頻度発生までの期間などの改善 uleucel－T（Provenge）は前立腺癌に対して免疫をもたらすことが証明された。ゾレドロン酸は骨応答を促進するように設計された自己由来活性細転移のある乳がんでの有効性が証明されているだ胞免疫療法製品である。sipuleucel－Tによる再燃けでなく，骨転移のない乳癌でも術後の局所再発，前立腺癌のphase皿studyでは，中央値で4．3ヵ遠隔転移の予防に有用であるという結果が報告された16）。ゾレドロン酸は破骨細胞の活性阻害作月の全生存率の延長を認めている17）。その他，現在dastinib（an　oral　SRC　and　SRC　family　ki一 133 Presented by Medical*Online 泌尿器外科　2010年2月号 nase　inhibitor），　sunitinib　（tyrosin　kinase　inhibi－ tor），　atrasentan（Anti－endothelin）などの分子一　一　占　藍めf『r鱒δDHT鋤。職DH：EA．　Endocrine一鷲lated C細￠厳濠6：11394155謁⑪09　｛ン’一　，一 S．＞Attard’G，王琵id　AH，　AtH：e雌R，　ot　a1：Selective　lnhi・標的治療薬や，抗癌剤のS－1などの臨床試験：が進ユ bitlon　o工CYP17　With　Abir説￡rQぬe、　A逡et畿te工s 行中であり，今後の評価が待たれる（図5）。 ’／ gighly　Ac瓠v絶in曲Treat環磯電◎f　C犠＄驚憩tiQぬ載e一ノ　ノ　ネ　や　ノ　ゴ si＄tant？r’asta．te　Canc｛｝r．　J　Clif｝On￠◎韮2GO9　・結　論 i 9）Linthicum，　Americ譲1　Ur◎め衷da隻As80ci瞬。葺A卿uaレ，　Meeti斑g馨。◎9，　菖　叫　｛　‘　’　／　＝　一！　㌧ 1◎）Sh．蟄h＄K，　T斑漁p　DL，　Sartor　Or　et　al　；Ph鼠s穂耳今後個々の症例に応じた前立腺癌の治療を考蜘dy。f　D幽s繍d￡f・ττ穆cuぎr懸t　pr・st畿⑳ え，再燃においても，適切な薬剤をタイミング良 cer　d野望i織岡岬nd卸◎愈e捻deprivati6簸　therapy、丁飯e く選択することによって，患者の延命だけでなく， J⑪urpal◎f　Urology　i81　t　62L6盆6，2009・　…　， QOLも改善させることが可能となるであろう。工1＞Tann◎ck工F，　de　Wit　R．幾rry　WR，　et　al：Doc就ax・￠Iplus　prednison｛20r　mitgxantrσne　p1鵬ρred無鮎 so纂e　f◎エadvanc￠d’pr◎sta驚cancer．　The　Ne脚文　献） Eτ噛la；nd　jQu；rnal　of　r駐￠dicin奪351＝15024512，2004 ユ　ひ 1 Hulggins　C：E」睡ect　of　Orch，iect⑪斑y　and工rradiatiOi｝ 12）A｝】mstrong：AJ，　G載r聡tレM：ayeti露，　Ou　Yang　YC，就伽Cancer　of　the　Prostate．　A麟Surg　II5：U92一． al：Prostat￡一speci員C鋤ti窪鋤鋤d画n＄urrQgacy ド 1200ゆ1942　．　．．’ ana三ysi＄in　met＆s重＆tic　horl籔◎血e“r￠fract◎ry　pr⑪s一、） 2 「　己 tat￠（：alt￠￠e．∫Clin：On｛；ol慧5ゴ念965－3970，2007　・ And￠rson　J：D偉露arelix＝anovel　gonad｛〉重ropin・r￠・ 13）Armstrong　AJ，　H註裏abまS，　Tannock　IF，　et＆1；2◎09 leasin窪hoymone　block：er　for愈he　treatment　of’ prost＆te　cancer．、Future　Oncol　5（4＞＝4、33443，2009へ） ASCO　Ge鷺it◎urinaTy／tCancers　Symp◎siu魚寂b御 3 ズ　レ　ド Akaza　l亘二αobal　update　on　defining　ah舜tre試ting stract　169　臼　」 14）Caffo　O、　S＆v畿丁，　Cemploj旦，就al：Docetaxel， high－ri台k　loca薮zed　prostate　cancer　with　leuprore－ li・：aJa伽￠se　perspec廿v・…the・eff・et。f　p曲・・y　i with◎r　without　estぎa田ust正聡phosphateタa8薮rsも・ androgeh　deprivation　therapy　on＄tage　C・pr◎s・ lin（｝￠hemoth￠rapy　fQ享r　h6r1且《｝血｛ンrefractOfy茎）rOS馬、ド　ド tat￠cancer：驚＄磁＄of　a’mult駕⑧ntre，　rando面欝ed discussion　17－18，2007 phase　If　tr量al，　BJU　inter副馬tio篇al　lO2：ユ08◎4085， Akaza　H：，　Hihotsu　S，　Usami　M，　et　al℃◎斑b三n四脚ピ 20⑪8　－） tate　cancer．　BJU　internationa199　Supp11；1042；、 4 15）Caflb　O，　Sava　T，　Complej　E，　et烈：Estramusti驚 drogen　blockade　with　bicalutamide　fbr　adva難ced． 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research　64　（2＞：765鮒771，2004　，　1　、、、・　、prostate　caneer，　Can｛＝er　I工5；3670－3679，20◎9　、） Mizokami　A，　K：oh　E，　Fuj　ita：H：，　et　al：The乱dre蹴a1’ 7 18）Mostaghei　EA舞nd　Nel＄Qn　PS；Best　Pra、ct　R鱒 Mセok鋤i　A，　Koh　E，　Izumi　K，，￠鵬11PrΦst隷te　c麟・1 く　ぐ　セ　エ ce虻stromal　cells　aRd　LNCa：P　c￠ll＄coo照in批dy｛ Clin　E盤docri盈ol　Metab　2黎：243・258，2◎08　t レτ activate　th￠aBdr◎gek　recept◎r旗rou麟ぬ昼y嚴th￠sis・一　、　・　・　｝・　・　’ 、　亭　ソ一　い　≒　占　愉　＿　竪　孔　瞬　＾ s　，　P　〆　K 「　ト　一　｛　、 134 Presented by Medical*Online