杉魚古本谷田光貴隆繁洋久＊低用量アスピリンによる胃粘膜傷害における胃酸との関与 H. pylori ∼ 害には Helicobacter pylori ︵ H. pylori ︶感染の影響も多大にあることから、その対策を練るここすことが知られ、特にＬＤＡによる胃粘膜傷＊＊はじめに近年、高齢化社会に伴って、虚血性心疾患や脳血管障害の罹患率が増加傾向を示している。厚生労働省が報告した２０１３年の死因順位別とは非常に重要と考えられている。ＬＤＡと消化管粘膜傷害分泌抑制剤の予防効果について概略する。死亡数の統計で、心疾患と脳血管疾患の死亡数感染に関連本稿では、胃酸分泌や H. pylori した胃粘膜傷害に対するＬＤＡの影響と、胃酸ている。しかしながら、ＬＤＡは食道や小腸、大腸を含めて消化管全体の粘膜傷害を高頻度に引き起非ステロイド性抗炎症薬︵ non-steroidal antiｓ inflammatory drugsＮＳＡＩＤ︶は、従来型の非選択型ＮＳＡＩＤｓと、シクロオキシゲナ︵ low-dose aspirinＬＤＡ︶の定期的な内服が、種々の疾患治療ガイドラインによって推奨されうな対象疾患の患者において低用量アスピリンは、それぞれ第２位と第４位であるが、このよ 6) (313) CLINICIAN Ê15 NO. 637 45 1) ２︶選ＬＤＡと胃粘膜傷害とと、自覚症状に乏しいことである。また、Ｌーゼ２︵ cyclooxygenase-2ＣＯＸ択的阻害薬、ＬＤＡに大別される。血小板や腎、血管内皮細胞、消化管ＬＤＡは、粘膜をはじめとする種々の細胞に日常的に発現ＤＡの総投与量が少量の場合でも、剤形が異なＬＤＡ起因性の胃十二指腸潰瘍の特徴は、多発性の潰瘍が胃幽門前庭部を中心にみられるこしているＣＯＸ１の活性阻害によって、血小っていても、消化管粘膜傷害が引き起こされる − 板のトロンボキサン産生を阻害して、抗血小 A2 板作用を示す。しかしながら、同時に消化管粘膜ことも特徴である。 8) − スクが２・９︵％ＣＩ２・３∼３・６︶に検査を施行したところ・７％に消化性潰瘍を、増すことを報告し、 Yeomans らは、ＬＤＡを１カ月以上内服している患者１８７症例に内視鏡一般的にＬＤＡによる胃粘膜傷害の機序は、ＬＤＡ自体による胃粘膜への直接傷害と間接傷・１％にびらん性病変を認めたと報告した。きいことが考えられる。本邦でも、 Sakamoto らはＬＤＡ継続服用時には、服用していない場合に比べ消化管出血のリ 10) スクが７・７倍に増加すると報告している。わ 10 に有意な差がみられないことから、ＬＤＡの胃の剤形が異なっても胃粘膜傷害の頻度や重症度害によって説明される。しかしながら、ＬＤＡ消化管粘膜傷害が惹起される環境となる。 95 9) 消化管粘膜の防御系の脆弱化によって、容易に内の内因性プロスタグランジン︵らは、コホート研究でＬＤ prostaglandin Garcia Rodriguez ＰＧ︶の産生を阻害し、その産生低下に基づくＡ内服により、腹部症状を伴う消化性潰瘍のリ 7) 粘膜傷害は直接傷害よりも間接傷害の影響が大 63 れわれの検討では、ＬＤＡの定期内服者人に 11) 内視鏡検査を施行したところ、びらんや消化性 80 46 CLINICIAN Ê15 NO. 637 (314) − 潰瘍などの胃粘膜傷害を％の症例に、消化性潰瘍を％の症例に認めた。が予想され、その対策を含めて厳重に注意を払う必要がある。感染とＬＤＡ起因性胃粘膜傷害感染は、胃酸分泌量や胃酸度に多大 H. pylori な影響を及ぼすが、これは胃粘膜内に浸潤したるが、それは除菌治療により先に述べた胃粘膜内の炎症の改善や胃粘膜萎縮の改善が関与しているとされる。除菌治療後に一時的に胃食道酸逆流症状が生じる症例があるが、これは除菌後られている。管出血の発症に相加相乗効果が示されることが報告されている。 Lanas らは、ＬＤＡ投与時における H. pylori の陽性例での上部消化管出血のリスクは、オッズ比４・７︵％ＣＩ２・ 14) 以上の胃粘膜傷害の発症頻度は、陰性群と比較でも、若年者における H. pylori 陽性群の粘膜傷害の重症度、あるいはＬＡＮＺＡスコアで２０∼ ・９︶と報告している。われわれの検討 95 服することで胃内が低下し、胃粘膜に対するして高い傾向を認めた︵図①②︶。ＬＤＡを内 15) α などの強力な酸分泌抑制効果を持つ炎症性サ 10 イトカインの分泌増加の影響や、長期間にわた − ために、ＬＤＡ起因性胃粘膜傷害の発症や消化投与時でも高率に胃粘膜傷害が惹起されること感染者は、 H. pylori 感染による胃粘 H. pylori 膜傷害に加え、ＬＤＡによる間接傷害も加わるこれらのことから、ＬＤＡ内服時には短期間のＬＡＮＺＡスコア１以上の胃粘膜傷害を認めた。の酸分泌能の改善に起因している可能性が考え 1) 2) 感染陰性の若年健康人に対しまた、 H. pylori て１週間のみＬＤＡを投与した際には、％に 93 55 12) る感染による胃粘膜萎縮の影響が考えられてい − 炎症細胞から放出されるＩＬ１β やＴＮＦ 13) る。また、この感染に伴う酸分泌能 H. pylori の低下は、 H. pylori 除菌治療によって回復をす pH (315) CLINICIAN Ê15 NO. 637 47 15 ① 感染別にみた LDA 起因性胃粘膜傷害の程度䠆䠆 H.pylori 㝜ᛶ⩌ 㻡 H.pylori 㝧ᛶ⩌ 㻹㻸㻿㻠䠆: p < 0.01 㼃㼕㼘㼏㼛㼤㼛㼚㻌㼟㼕㼓㼚㼑㼐㻙㼞㼍㼚㼗㼟㼠㼑㼟㼠㻟㻞㻝㻜㻰㼍㼥㻌㻜㻰㼍㼥㻌 MLS：LANZA スコア㻹㻸㻿㻌㻞௨ୖ䛾๭ྜ ② 感染別にみた LDA 起因性胃粘膜傷害の頻度㻔㻑㻕㻝㻜㻜 78% 㻡㻜㻜 H.pylori 㝜ᛶ⩌ MLS 0䡚1 MLS 2䡚5 p = 0.14 χ2 検定 50% MLS：LANZA スコア (316) （文献15より） H.pylori 㝧ᛶ⩌ （文献15より） CLINICIAN Ê15 NO. 637 48 が考えられている。攻撃因子が増すことが原因の一つである可能性とを報告した。また、若年健康人人を対象にの色調変化を伴う症例の頻度が内服者で高いこＬＤＡと食道粘膜傷害 26 30 ％、７日目で％の対象者の食道噴門境界部１週間ＬＤＡを投与した際に、投与３日目で 3) 4) の症例がＬＤＡを内服していたことから、ＬＤ 62 ＡがＧＥＲＤの危険性を増す可能性を初めて報ＬＤＡ起因性胃粘膜傷害の対策︵ＥＣＪ部︶に色調変化を認め、この色調変化らは、胃食道逆流症︵ Lanas gastroesophageal がＬＤＡ起因性食道粘膜傷害の特徴である可能 reflux diseaseＧＥＲＤ︶を伴わない症例の性が考えられる。％がＬＤＡを内服しており、ＧＥＲＤでは％ 50 15) ∼ を長時間にわたって５・０以上に保つことがして推奨している。ポンプ阻害薬︵ＰＰＩ︶を、第一選択治療薬とＡ投与時における潰瘍の再発防止にはプロトンた﹁消化性潰瘍診療ガイドライン﹂では、ＬＤ重要である︵図③︶。日本消化器病学会が示し 6) は４・４％︵９／２０４︶であり、非併用者でわれわれはＬＤＡ継続下で内視鏡検査を行った人と年齢や性などをマッチさせた人を対 1) われわれは、種々の酸分泌抑制薬を使用した内服者の％と比し、定期内服者で％と有意前向き研究を行い、胃酸分泌程度とＬＤＡ起因象に食道粘膜傷害の頻度を評価したところ、非 pH 12 は％︵／２００︶であるため、ＬＤＡはび 38 らん性ＧＥＲＤの危険因子と報告した。 17) pH ＬＤＡ起因性胃粘膜傷害の発症や重症度は、告した。さらに、らは、週間ＬＤＡと酸 Taha 胃内と強く相関し、その治療や予防には胃内分泌抑制剤を併用した際には、ＧＥＲＤ出現率 16) 40 に食道粘膜傷害の発症率が高く、特に発赤など 25 (317) CLINICIAN Ê15 NO. 637 49 80 19 80 60 /$1=$ࢫࢥ࢔ ∼ 1) 6) 内には、酸分泌抑制効果を示すものの︵時間胃性胃粘膜傷害との相関を検討した。 H. pylori 陰性者に常用量のブロッカーを投与をした場合 H2 ４・０［２・７∼４・４］︶、その効果は 24 ＬＤＡ起因性胃粘膜傷害の予防や治療には不十 pH （文献１∼６より筆者作図）感染者に対しても、同様に胃粘膜傷害を pylori 予防できることを報告している。に予防できることを報告してきた。また、 H. 5) Ｉを投与することで、薬剤性胃粘膜傷害を有意ＬＤＡにクロピドグレルを併用した際にもＰＰ併用することが多くなっている。われわれは、追加してクロピドグレルなどの他の抗血栓薬をまた、近年、薬剤溶出性ステント挿入時や、重度の脳循環器系疾患の罹患者には、ＬＤＡにＩが適切と考えられた。分であった。そのため、 H. pylori 陰性者にＬＤＡ起因性胃粘膜傷害を予防するためには、ＰＰ 1) 2) 50 CLINICIAN Ê15 NO. 637 (318) 3 V *UDGH *UDGH *UDGH *UDGH *UDGH ⫶ෆS+ ௨ୗ᫬㛫๭ྜ ③胃内 pH と LDA 起因性胃粘膜傷害の関係 ⫶ෆS+ まとめＬＤＡ投与時には若年健康人に対して１週間の短期間の投与でも、％以上に胃粘膜傷害が引き起こされることが明らかである。そのため、実臨床の現場における H. pylori に感染した高齢者、かつ長期間にわたりＬＤＡを投与する際には、胃粘膜傷害が必発であることを想定しながら対策を講じる必要がある。そのため、潰瘍既往歴のある場合にはラベプラゾールを含めたＰＰＩを積極的に使用し、消化管粘膜傷害や消化管出血のリスクを下げることが重要と考えられる。︵浜松医科大学第一内科︶︵＊浜松医科大学第一内科、 Baylor college of Medicine, Department of ︶ Medicine, Gastroenterology, US ︵＊＊浜松医科大学医学部附属病院臨床研究管理センター病院教授︶文献 Nishino M, Sugimoto M, et al : Relationship between low-dose aspirin-induced gastric mucosal injury and intragastric pH in healthy volunteers. 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