今回の薬理“常識”問題 今回の薬理“常識”問題 次のうち利尿薬でないのはどれか。1つ選べ。 常識の基準 Ａ．スルピリド Ｂ．フロセミド Ｃ．ヒドロクロロチアジド Ｄ．トリアムテレン Ｅ．スピロノラクトン 複数の薬理学書に記載されている 今日の治療薬に記載されている インターネットで調べても簡単に正解が出せる 1 おまけのページ ACｈの構造から考えられること ACｈ CH3C O ＰＱ ＰＱ 2 ACｈ CH3 O CH2CH2 N + おまけのページ ACｈの構造から考えられること CH3 CH3C CH3 O CH2CH2 O CH3 経口摂取しても効き目はほとんどない なぜか N + CH3 CH3 AChの静脈内投与が危険な理由 ＊4級アミン化合物でも錠剤や散剤として 用いられる薬物はあります 質問者に加点 静脈内投与しても効果持続時間が短い なぜか オビソート注 インタビューフォームより＜用法・用量に関連する使用上の注意＞ 静脈内注射は危険なので行わないこと。 解説：静脈内に投与することにより、急激に全身作用が発現し、 その程度も増大する可能性があるので、静脈内に 投与してはならない。 血管：拡張 3 心拍数・心収縮力：低下 → 血圧低下 4 【補足事項】講義資料② 4ページ おまけのページ ニコチンが骨格筋へ与える影響 NM受容体 ４D-３．重症筋無力症の診断と治療 骨格筋に存在する受容体の一つ (コリン性クリーゼとの識別；コリンエステラーゼ阻害薬過剰投与) ＊重症筋無力症とは、運動神経終板に存在するニコチン 受容体の数が減少することにより骨格筋の収縮ができず、弛 緩し続けている疾患である。 即 効 性 の 非 常 に 強 い 神 経 毒 性 を 持 つ 。 半 数 致 死 量 は 人 で 0.5mg ～ 1.0mg/kgと猛毒で、その毒性は青酸カリの倍以上に匹敵する。 （ウィキペディア） アセチルコリン受容体に対する自己免疫疾患 ヒトでの経口摂取による致死量：40-60 mg （1 mg/kg を下回る） （昭和化学 化学物質等安全データシート） タバコ1本に含まれるニコチン含量：約 10～20 mg →誤飲は危険（特に幼児） 薬理的な詳しい記述は新薬理学テキスト（第3版）８４頁 （ノバルティスファーマ サイトより引用） 指摘者に加点 5 質問者にニコチン贈呈 質問者に加点 おまけのページ 6 予告 ③ノルアドレナリン （ノルエピネフリン） 次回講義（11/07） 薬物-作用機序の小テスト 得点に応じて期末試験の加点対象 -目標・ノルアドレナリン神経の生体内での役割を説明できる ・ノルアドレナリンの神経終末時における挙動について （生合成、代謝など）説明できる ・アドレナリン受容体の特徴について説明できる ・アドレナリン神経系に作用する薬物の臨床応用と 問題点を説明できる 出題予定薬物はkagura “応用薬理学2014薬物作用機序覚えよう試験題材”参照 印刷物を欲しい者はこの時間後すぐにこちらまで 7 8 １．ノルアドレナリンの生体内分布 １．ノルアドレナリンの生体内分布 １B. 中枢神経系における神経の投射路とその機能 ・（青斑核—皮質系） 精神機能（不安・恐怖など） １A. 末梢神経系および末梢器官 ・（ 交感神経節後神経 ）における伝達物質（一部除く） ＰＱ ・（ 副腎髄質 ）産生細胞 （ ） クロム親和性細胞 １B. 中枢神経系における神経の投射路とその機能 ・（青斑核—皮質系） 精神機能（不安・恐怖など） ・（延髄—脊髄系 ） 痛覚・運動機能調節（下行性抑制経路など） ・網様体—視床下部系 青斑核 ③‐1 9 ２．シナプス部分における神経伝達物質の挙動 HO CH2 CH NH2 COOH チロシン HO チロシン 水酸化酵素 CH2 CH COOH HO NH2 ドパ CHCH2 NH2 OH HO CHCH2 HO CH2 HO CH2CH2 HO N OH ドパミン アドレナリン ドパ HO ２A. NH2 チロシン水酸化酵素 NH2 CH3 H CH COOH ドパミン‐β‐ ヒドロキシラーゼ フェニルエタノールアミン N‐ メチルトランスフェラーゼ HO チロシン 芳香族L‐アミノ 酸脱炭酸酵素 ノルアドレナリン HO HO ２．シナプス部分における神経伝達物質の挙動 生合成経路 CH2 HO CH NH2 COOH カテコールアミンの生合成経路 ２．シナプス部分における神経伝達物質の挙動 ２．シナプス部分における神経伝達物質の挙動 ドパミン ドパ CH CH2 HO COOH HO NH2 HO CH2 CH2 NH2 HO 芳香族L‐アミノ酸脱炭酸酵素 （ドパデカルボキシラーゼ） ドパミン‐β‐ヒドロキシラーゼ ドパミン ノルアドレナリン CH2 HO CH2 NH2 HO HO カテコールアミンの生合成経路 ノルアドレナリン HO CH HO CH2 カテコールアミンの生合成経路 ２．シナプス部分における神経伝達物質の挙動 HO CH2 OH HO HO CH HO OH NH2 ノルアドレナリン フェニルエタノールアミン N‐メチルトランスフェラーゼ HO CH COOH チロシン NH2 CH2 NH2 OH HO ２．シナプス部分における神経伝達物質の挙動 CH2 CH HO 律速 HO チロシン 酵素 水酸化酵素 CH2 CH COOH NH2 ドパ 芳香族L‐アミノ酸脱炭酸 酵素 ドパミン‐β‐ ヒドロキシラーゼ CHCH2 NH2 OH HO CH2CH2 HO NH2 ドパミン フェニルエタノールアミン N‐メチルトランス フェラーゼ CH3 N H HO アドレナリン カテコールアミンの生合成経路 HO CHCH2 N OH アドレナリン CH3 H ２A. 生合成経路 酵素の活性を 半分にする薬物 チロシン 120 ｓ チロシン 水酸化酵素 ドパ ドパ 芳香族L‐アミノ酸 脱炭酸酵素 5ｓ 芳香族L‐アミノ酸 脱炭酸酵素 チロシン チロシン 水酸化酵素 60 ｓ 60 ｓ 5ｓ 10 ｓ ドパミン ドパミン‐β‐水酸化酵素 5ｓ 5ｓ 5ｓ 5ｓ 5ｓ 5ｓ アドレナリン 60 ｓ 5ｓ 10 ｓ 120 ｓ 5 ｓ 薬物 小話 N‐メチル転移酵素 合計 75 ｓ 80 ｓ 135 ｓ 合計 75 ｓ アドレナリン ２．シナプス部分における神経伝達物質の挙動 ２B. 60 ｓ ドパミン コレステロール生合成経路の律速段階に関わる酵素： ドパミン‐β‐水酸化酵素 HMG-CoA還元酵素 5ｓ 5ｓ 5ｓ ノルアドレナリン HMG-CoA還元酵素阻害薬：スタチン系薬物 5ｓ 5ｓ 5ｓ フェニルエタノールアミン‐ ノルアドレナリン フェニルエタノールアミン‐ N‐メチル転移酵素 酵素の活性を 半分にする薬物 80 ｓ 135 ｓ ２D. 代謝 ・（A型モノアミンオキシダーゼ(MAOA) ）による代謝 ・（カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ (COMT)）による代謝 ノルアドレナリン シナプス小胞への取り込み ・VMAT1、 VMAT2によるシナプス小胞へ取り込まれる ・（レセルピン）で阻害される ＰＱ レセルピンの代表的な副作用 HO ２C. 放出 エキソサイトーシスによる放出 CH2 CH OH HO MAOA HO 19 COMT CH HO NH2 OH COOH HO CH3O CH OH CH2 NH2 ２D. 代謝 ２D. 代謝 ノルアドレナリン HO CH2 CH COMT CH COOH OH CH HO CH2 HO NH2 COMT CH バニリルマンデル酸 CH OH CH3O 21 ２D. CH2 NH2 MAOA HO 突然クイズ COOH バニリルマンデル酸 22 代謝 ノルアドレナリン エフェドリン HO CH CH OH CH3 N CH CH2 NH2 CH CH CH3 H ＰＱ エフェドリンは、COMTによる代謝を受けやすい 化合物である OH HO 誤 誤 COOH OH CH HO CH3O COMT CH3 H CH2 NH2 OH MAOA HO 23 CH3 N COMT CH HO ＰＱ エフェドリンは、MAO による代謝を受けやすい OH MAOA HO 化合物である CH HO COMT COOH OH CH3O COOH MAOによる反応では厳密にはアルデヒド基が生成される。 OH さらにOH アルデヒドオキシダーゼ が作用することで CH3O カルボキシル基へ変換される MAOA HO COMT CH HO NH2 OH MAOA OH CH3O CH2 CH HO MAOA HO HO NH2 OH HO HO ノルアドレナリン CH3O CH OH COOH バニリルマンデル酸 24 ２D. 代謝 ２．シナプス部分における神経伝達物質の挙動 ノルアドレナリン HO CH CH2 NH2 CH CH OH HO OH CH HO H COOH CH HO CH2 三環系・四環系抗うつ薬（一部）、 SNRI NH2 COMT阻害薬： エンタカポン OH OH CH3O 臨床応用：パーキンソン病 レボドパと併用（wearing off現象に用いる） COMT MAOA アメジニウム ＰＱ COMT阻害薬 再取り込み ノルアドレナリントランスポーター（NAT）による COMT MAOA HO CH3 N ２Ｅ. CH3 HO CH3O CH ノルアドレナリン再取り込み阻害作用 MAO阻害作用 〔臨床応用〕本態性低血圧、起立性低血圧 COOH OH バニリルマンデル酸 薬物 小話 25 26 ３．アドレナリン受容体 ３．アドレナリン受容体 ３A. 受容体の分布 ３A. ３A-1. アドレナリン受容体 受容体の分布 アドレナリン α1受容体 α１ α２ β１ β２ β３ ・α1A、α1B、α1D ・α1A：輸精管、脳、（前立腺平滑筋 ） ・α1B：肝臓、脳 、（血管平滑筋） ・α1D：輸精管、脳、膀胱平滑筋 Gq Gi Gs Gs Gs ３A-2. アドレナリンα受容体 アドレナリンβ受容体 アドレナリンα2受容体 ・α2A、α2B、α2Cの 3つのサブタイプが存在する ・α2A：大動脈、脳 ・α2B：肝臓、腎臓 ・α2C：脳 ３．アドレナリン受容体 ３A. 受容体の分布 ３A-3. アドレナリンβ1 受容体 ・（心筋）、脂細胞、脳に存在 （心機能亢進、脂肪分解促進など） ３A-4. アドレナリンβ2 受容体 ・（気管支）、肝臓、平滑筋（膀胱など）に存在 （平滑筋弛緩やグリコーゲン分解） ３．アドレナリン受容体 ３B. 受容体の機能と役割 ３B-1. アドレナリンα1受容体 ・（Gq）タンパク質と共役し、（PLC）の活性化を介して、 IP3-Ca2+動員系を活性化する ・交感神経に調節される末梢器官の平滑筋上（血管、瞳孔、膀胱、 子宮など）に存在し、平滑筋の（収縮）を引き起こす ３A-5. アドレナリンβ3受容体 ・脂肪細胞、心臓、血管に存在 （脂肪を分解、心抑制、平滑筋弛緩など） ３．アドレナリン受容体 ３B. 受容体の機能と役割 ３．アドレナリン受容体 ３B. 受容体の機能と役割 ３B-2. アドレナリンα2 受容体 ・（Gi）タンパク質と共役 →アデニル酸シクラーゼの活性を（減少） ３B-3. アドレナリンβ１受容体 ・（Gs）タンパク質と共役 →アデニル酸シクラーゼの活性を（上昇） ・受容体への作用：ノルアドレナリン＞アドレナリン ・ （心機能）亢進および脂肪分解促進を引き起こす ・（K+）電流を増加し、（Ca2+）電流を低下させる ・交感神経終末に存在する受容体は、自己受容体として調節 ・中枢のα2受容体はノルアドレナリン神経のシナプス後細胞に存在し、中枢性 に血管運動を調節している。（クロニジン；中枢性血圧降下薬） ３B-4. アドレナリンβ2受容体 ・（Gs）タンパク質と共役 →アデニル酸シクラーゼの活性を（上昇） ・受容体への作用：アドレナリン＞ノルアドレナリン ・平滑筋弛緩およびグリコーゲン分解に関与している ３．アドレナリン受容体 ３B. 受容体の機能と役割 ３B-5. ４．ノルアドレナリン神経系に影響を与える薬物の臨床適用 アドレナリンα1受容体のサブタイプと 選択的遮断薬 α1A、α1D受容体に選択性があるとされる薬物 アドレナリンβ3受容体 ・Gsタンパク質と共役 →アデニル酸シクラーゼの活性を上昇：脂肪細胞 α1A受容体 α1D受容体 ・Giタンパク質と共役し、 cAMP-PKA 系および NO-cGMP-PKG系を抑制 し心収縮を抑制する タムスロシン 15.3 15.3 4.6 ・脂質分解に関与していると考えられている ナフトピジル 5.4 16.7 16.7 583 583 10.5 シロドシン ・過活動膀胱治療薬 〔ミラベグロン〕β3受容体刺激薬 薬物 小話 ヒト膀胱平滑筋のβ受容体：97％がβ３ 薬物 小話 α1B受容体への親和性を1とした 場合の選択性 (Kawabe K et al, BJU Int, 2006) 突然クイズ 気管支喘息の患者さんが来局しました。 治療効果が期待できる薬物を以下の中から述べなさい。 ＊本問ではコントローラーとリリーバーは分けずに 考えてよいものとする。 治 １．ホルモテロール 予告① 11月07日講義 薬物-作用機序の小テスト 得点に応じて期末試験の加点対象 禁忌 ２．プロプラノロール 治 ３．イプラトロピウム 出題予定薬物はkagura “応用薬理学2014薬物作用機序覚えよう試験題材”参照 身体のしくみ・病気の成り立ちを知れば 薬物による疾病治療が理解できる 印刷物を欲しい者はこの時間後すぐにこちらまで ＊数に限りがあります。 36
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