Title Author(s) Selective allosteric ligand activation of the retinoid X receptor heterodimers of NGFI-B and Nurr1 森田, 健太郎 Citation Issue Date Text Version none URL http://hdl.handle.net/11094/47218 DOI Rights Osaka University 【115】 もり た けん 名 森 田 博士の専攻分野の名称 博 士（理 学 第 氏 位 記 番 号 た ろう 健 太 郎 学） ２１３３９ 号 学 位 授 与 年 月 日 平 成 19 年 ３ 月 23 日 学 位 授 与 の 要 件 学位規則第４条第１項該当 生命機能研究科生命機能専攻 学 位 論 文 名 論 文 審 査 委 員 Selective allosteric ligand activation of the retinoid X receptor heterodimers of NGFI-B and Nurr1 （NGFI-B/RXR および Nurr1/RXR ヘテロ二量体選択的アロステリックリガ ンドの活性化） （主査） 教 授 山本 亘彦 （副査） 教 授 下村伊一郎 教 授 八木 論 容 の 要 文 内 健 教 授 野島 博 旨 NGFI-B, an orphan member of the NR4A subfamily of the nuclear receptors, recognizes specific sequences in the promoters of neuronal target genes as a monomer. Although NGFI-B also forms a heterodimer with the retinoid X receptor (RXR), a receptor for 9-cis retinoic acid (9CRA), endogenous targets of the heterodimer have not been identified. We investigated the role of RXR ligand binding in NGFI-B/RXR activation and found that dibenzodiazepine-derived ligands, such as the weak RXR agonist HX600, selectively activate NGFI-B/RXR heterodimers. receptor. HX600 also activated the heterodimer formed by RXR and Nurr1, another NR4A subfamily In an assembly assay that detects ligand-dependent reconstruction of the ligand-binding domain, HX600 and not 9CRA induced an allosteric ligand effect on NGFI-B through RXRα binding. The data indicate that the RXR heterodimers of NGFI-B and Nurr1 are selectively activated by the RXR ligand HX600, and that compounds such as HX600 will be valuable tools in investigating NGFI-B and Nurr1 function. 論文審査の結果の要旨 核内レセプター（NR）である 9-cis レチノイン酸受容体（RXR）は、生体内で様々な事象と密接に関連しているが、 その生理的機能は不明な点が多い。森田健太郎は、RXR が様々な NR と二量体を形成することで modulator として 機能することに着目し、RXR リガンドの探索を行うことで、RXR が他の NR に及ぼす作用機序について解明しよう とした。その結果、合成 RXR リガンドである HX600 が、NGFI-B family/RXR 二量体に対して特異的に作用し、RXR に生じる立体構造変化の効果により NGFI-B family の活性が増強されることを見出した。 本研究では、株細胞に、対象となる NR の遺伝子を導入し、GAL4-UAS システムを用いて、リガンドに対する応 答性をルシフェラーゼ活性にて検出する手法が駆使された。この精密に制御された実験系により上記の成果がもたら され、論文も既に出版されるに至っている。 よって、学位の授与に値するものと考えられる。 ― 457 ―
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