よる腫瘍分類が臨床像と一致しないことがある。に亜型が存ら１）在にすよるっこてと退が形強成く性支乏持突さ起れ神て経い膠る腫。より、同一腫瘍として分類されている疾患の中て行われるが、近年では様々な遺伝学的解析に子マーカーも報告された。本稿ではグリオーマうになり、一方、グリオーマの予後に関する分に亜型が存在するためであることが知られるよな補助療法の選択という観点からもグリオーマ性を示すことが明らかにされて以来、より有効の欠損︵における第１染色体ｐ腕および第１９染色体ｑ腕 Cairncross 13 近年の遺伝学的解析の進歩に従って、こうしたの遺伝子異常の一部について概説して、疾病理 -1p/19q の遺伝学的な分類は有用と考えられる。差異は同一腫瘍として分類されている疾患の中解の一助としたい。︶を持つ腫瘍が高い治療反応 CLINICIAN ’14 NO. 627 のものへと進行する腫瘍であるが、組織診断にグリオーマの治療は病理組織学診断に基づいグリオーマは組織学的に良性のものから悪性グリオーマの遺伝学的分類はじめに染色体ＤＮＡコピー数変化によるグリオーマと遺伝子廣瀬雄一（２５１）︵ＭＧＭＴ︶であり、化学療法で特徴づけられる、 " びまん性星細胞腫は基を付加することで細胞障害を惹起するが、Ｄあり、主にＤＮＡ中のグアニンの O6 位にメチルるテモゾロミド︵ＴＭＺ︶はＤＮＡメチル化剤で現在グリオーマ治療の中心的薬剤となってい経膠腫では悪性度の進行により化の進行に伴いＮＡからメチル基を除去する機能を有する細胞その結果から、 ! 乏突起膠細胞系腫瘍はいてはいくつかの研究結果が発表されており、プロモーターのメチル化星細胞系と乏突起膠細胞系神経膠腫の解析につ特にマイクロアレイ技術の導入により発展した。 O6-methylguanine-DNA methyltransferase （２５２）においてはＴＭＺの効果は見込めない。このよ +7 と呼ばれる。うな作用を持つ酵素がが加わる、 $ 乏が突加起わ神で特徴づけられる、 # 星細胞系腫瘍では悪性 -1p/19 を持つ遺伝子はその中のＣがメチル耐性因子の一つとして知られている。ＭＧＭＴ遺伝子は、そのプロモーター領域中 q にシトシン︵Ｃ︶とグアニン︵Ｇ︶の繰り返しる、 % 前記に当てはまらない神経膠腫は少数な q 配列が数キロ塩基対にわたって長く続く領域ががら存在する、といった点は概ねコンセンサス -9p, -10q ある。このような領域はあたかもＤＮＡ中に島が得られている。こうした知見に応じた分類は +7, -9p CpG island 状に存在することから臨の床臨的床に的有意用義ではあ確る固こたとるがも示のさとれな、っ特てにいる２）。 O6-methylguanine-DNA この異常を持つ腫瘍と持たない腫瘍を同列で考 methyltransferase えることは非合理的であるとさえ言え、治療方 -1p/19 針検討の上で無視できない異常と考えられる。 q 膠芽腫もいくつかの亜型に分類できることが示 CpG island されたが、現状では治療戦略の基盤となる知見 CLINICIAN ’14 NO. 627 ＤＮＡコピー数解析はその中心的方法であり、にはなっていない。 14 15 ︵１３２これまでに報告されたＩＤＨ１変異について単独因子ではないが、その臨床的意義は大きく、ロモーターメチル化はＴＭＺ感受性を説明するでチあルっ化た３）と。はし無た関が係っなて治、療臨に床お的いにてはもＭ予Ｇ後ＭがＴ良プ好あったが、同時に放射線照射のようにＤＮＡメ腫瘍はＴＭＺ治療した場合に比較的予後良好でとしてはＭＧＭＴプロモーターメチル化のある果あるいは予後との関連性が解析された。結果究グループによってグリオーマにおける治療効因子になるのではないかと予想され、多くの研プロモーターメチル化はＴＭＺ治療反応性予測により発現が抑制される。したがってＭＧＭＴく、ＭＧＭＴも同様にプロモーターのメチル化化されると転写︵発現︶が抑制されることが多の予後マーカーとしての意義は確立された。の研究によりグリオーマにおけるＩＤＨ１変異命予後が良好であることが示されたが、その後膠芽腫においてはＩＤＨ１変異を持つ腫瘍は生が神経膠腫において高率に発見された。当初、働く酵素であるが、特にＩＤＨ１遺伝子の異常酸を経て α る。いずれもイソクエン酸からオキサロコハク路︵またはクレブス回路︶で働くＩＤＨ２があＩＤＨ１と、ミトコンドリア内でのクエン酸回は解糖系で働く酵素であるが、細胞質内で働くとがの多強いいこ相と関がを報示告すさこれと、がし発か表もさこれのた４）変。異ＩがＤ予Ｈ後はイソクエン酸脱水素酵素︵子の変異を検索する作業を通して、神経膠腫で CLINICIAN ’14 NO. 627 ケトグルタル酸を生成する過程で以下ＩＤＨと略する︶に変異を示す例 isocitrate dehydro- の知見をまとめると、 ! 変異の今後、現在の標準治療以外の療法を導入する際 genase：番目のアルギニン部位︶がある、 " 星細胞腫での参考になることが予想される。 − 予後マーカーとしてのＩＤＨ１変異 hot spot 前記の流れとは別に２万個以上の膨大な遺伝（２５３） !染色体 DNA コピー数変化と IDH1変異に基づいたグリオーマの発展様式 ๓㥑⣽⬊ IDH1/2 ኚ␗ +7 Grade ϩ Grade ϩ +7 -10q ? +7q -1p/19q Grade ϩ Grade ϩ ? Grade Ϫ Grade Ϫ +7 Grade Ϫ Grade Ϫ ? Grade IV Grade ϫ Grade ϫ ᫍ⣽⬊⣔⭘⒆ ஈ✺㉳⭺⣽⬊⣔⭘⒆ （筆者作成）グリオーマにおいて高頻度に見られる代表的おわりにのようなグリオーマの進行モデルが考えられる。コピー数変化とＩＤＨ１変異の有無から、図 ! る、といった点が挙げられる。現状ではＤＮＡに発生する膠芽腫︵︶では変異が高︶頻に度おにい認てめはら変れ異、が稀ま一でた次あは的ら進行して発生する膠芽腫︵高率に変異が見られる、 # の低い腫瘍か CLINICIAN ’14 NO. 627 も乏突起膠腫でも高分化型︵ low grade 遺伝子異常のうち、本稿で述べた以外のものを secondary glioblas- やＭＧＭＴ表 " に示す。その臨床的意義は確立していない grade ものが多いが、少なくとも toma プロモーターメチル化、ＩＤＨ１変異の有無で primary glioblastoma （２５４）腫瘍を分類することの有用性は確立しており、 -1p/19q 今後のグリオーマ診療では遺伝学的異常を念頭 de novo glioblastoma に置くことが必須である。︶腫瘍で 16 !グリオーマにおける代表的遺伝子異常タンパク遺伝子異常腫瘍種類 EGFR 増幅・変異膠芽腫 PDGFR 増幅星細胞系腫瘍（低悪性度のものを含む） p16 欠失・メチル化星細胞系腫瘍（高悪性度） PTEN メチル化星細胞系腫瘍（主に低悪性度のもの） PTEN 欠失・変異膠芽腫 p53 変異星細胞系腫瘍（低悪性度のものを含む） ATRX 変異星細胞系腫瘍（低悪性度のものを含む） CIC 変異乏突起膠細胞系腫瘍 FUBP1 変異乏突起膠細胞系腫瘍（筆者作成）脳神経外科教授︶ Cairncross JG, et al : Specific genetic predictors of chemotherapeutic response and survival in patients with anaplastic oligodendrogliomas. J Natl Cancer Inst, 90, 1473-1479 (1998) 保健衛生大学医学部 Hirose Y, et al : Whole genome analysis from microdissected tissue revealed adult supratentorial grade !-" gliomas are divided into clinically relevant subgroups by genetic profile. Neurosurgery, 69, 376390 (2011) Hegi ME, et al : MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med, 352, 9971003 (2005) Yan H, et al : IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. N Engl J Med, 360, 765-773 (2009) （２５５） CLINICIAN ’14 NO. 627 17 １）文藤献田２）３）４）︵