690 CHEMOTHERAPY MAY. 1988 女 子 急 性 単 純 性 膀 胱 炎 に お け るCS-807の 基 礎 的 ・臨 床 的 検 討 広 瀬 崇 興 ・熊 本 悦 明 ・酒 井 茂 ・西 島 紀 子 札幌医科大学泌尿科教室 横 山 英 二 ・林 健治 北見赤十掌病院泌尿器科 本 間 昭雄 ・三 宅 正 文 旭川赤十字病院泌尿器科 宮 本慎 一.田 宮 高 宏 ・高塚 慶 次 砂川市立病院泌尿器科 青 木 正 治 ・南 部 明 民 釧路赤十字病院泌尿器科 門 野 雅 夫 ・岡 山 悟 小樽北生病院泌尿器科 加 藤 修 爾 ・丹 田 均 三樹会病院 井 川欣 市 陸上自衛隊札幌地区病院泌尿器科 江 夏 朝 松 ・岩 沢 晶 彦 苫小牧王子総合病院泌尿器科 丸田 浩 ・三 熊 直 人 ・氏 家 徹 市立室蘭総合病院泌尿器科 吉岡 琢 ・山 口康 弘 倶知安厚生病院泌尿器科 藤 田征 隆 ・山崎 清 仁 函館五稜郭病院泌尿器科 水 戸 部 勝 幸.西 尾 彰 市立酒田病院泌尿器科 小熊 恵二 札幌医科大学微生物学教室 新 しい経 ロ セ フ ァロ ス ポ リン剤 で あ るCS-807に 対 し基 礎 的 お よ び臨 床 的 検 討 を行 った。 抗菌 力 に っ いて は教 室 の尿 路臨 床 分離 株 の うちS.aureus,S.epidermidis,E.coli,K.pneumoniae, Pmimbilis,Indole陽 性Proteus 抗 菌力 を示 したがEnterobacter spp.,Citrobacter spp.,S.marcescensに たP.aemginosa,E.faecalis,E.faeciumに につ いて はCS-807,50mg食 に達 し,AUCは 良好 な 対 して は それ ほ ど抗菌 力 が強 くな く,ま 対 しては ほ とん ど抗 菌 力 を有 しなか った。 吸収 排泄 後1回 経 口投 与 にて,最 高 血 中濃 度 は2時 間後 に平均0.73μ9/ml 平均3.05μ9・hr/ml,t1/2は 尿 で平 均49.2μ9/mlと spp.,に 対 してCS-807(R-3763)は 平均1.67hr.で あ っ た。 また尿 中濃 度 は2∼4時 間 最 高濃 度 に達 した。 臨 床 的 検 討 につ い て は女 子 急 性 単純 膀 胱 炎113例 に対 VOL.36 691 CHEMOTHERAPY S-1 しCS-807,50mg朝1回,ま たは50mg朝 夕2回,ま た は100mg朝1回 の3種 類 の 投 与 方法 に て7日 間 投薬 した ところ,総 合 有 効 率 は3日 目に判 定 し得 た109例 で は99。1%で あ り,7日 定 し得 た85例 で は100%で 目 に判 あっ た,ま た7日 間休 薬 後 に再 発 を判 定 し得 た40例 で は再 発 を認 め な か った。 な お投 与 群 間 で は臨 床 効 果 に差 が な く,50mg1回 副 乍用 は消化 器 虚状 を中心 に2.3%(5/218),臨 投与 群 で も十 分 な有 効性 を認 め た。 床 検 査値 異常 は軽 度 の もの を5,7%(2/35)に 認 めたが いず れ も重 篤な もので は なか った。 CS-807は 三 共 株 式 会 社 で 開 発 さ れ た 経 ロ セ フ ァ ロ ス ポ リン剤 で あ り,抗 菌 活 性 を有 す る が 経 口 吸 収 さ れ な い S.marcescens(50株),P.aemginosa(50株),S. aurms(44株),S.ememidis(39株),E.faecalis オキ シエ チ ル を エ ス テ ル 結 合 さ せ 経 口 吸 収 を 高 め た 薬 剤 (50株),E.faecium(36株)に つ い てCS-807(R -3763) ,Cefaclor(CCL),Cefuroxime (CXM), であ る。Fig.1に Ce丘xime(CFIX),Ampicillin R-3763の4位 カル ボ ン酸 に イ ソ プロ ポ キ シ カル ポニ ル 示 す よ う な 構 造 式 を 有 し て お り経 口 投 (ABPC)の 計5薬 与 に よ り腸 管 壁 の エ ス テ ラ ー ゼ に よ り加 水 分 解 さ れ,R 剤 に お け る 最 小 発 育 阻 止 濃 度(以 下MIC)をMIC -3763と し て抗 菌 作 用 を発 揮 す る。 本 剤 は β一1actamase 2000シ ス テム に よ り105cells/m1接 に安 定 で あ り,そ た。 の 抗 菌 ス ペ ク トラ は グ ラ ム 陽 性,陰 菌の 広範 囲 に お よ び,特 性 に従 来 の 経 ロ セ フ ァ ロ ス ポ リ ン 剤 には抗 菌 力 を 有 しな いEnterobacterSerratia,Indole 陽性 乃otmsに も抗 菌 作 用 を有 す る と言 わ れ て い る"。 2.吸 収 排泄 5名 の 健 康 成 人 男 子 にCS-807,50mgを に1回 Chemical structure of CS-807 and R-3763 食 後30分 経 口 さ せ,30分,1,2,3,4,6,8,12 時 間後 の血 中濃 度 と0-2時 Fig. 1 種菌量にて測定 し 8-10時 間,10-12時 間,2-4時 間,12-15時 間,4-6時 間,15-22時 間, 間尿の尿 中 濃 度 と累 積 尿 中排 泄 率 を測 定 した。 な お濃 度 測 定 は CS-807 Bioassay法(試 験 菌;M.morganii IFO 3848)に て 行 っ た。 3.臨 床 的 検討 対 象 の症 例 は 昭和60年9月 か ら昭 和61年4月 まで に 札幌 医 科大 学 泌尿 器 科,北 見 赤十 字 病 院泌 尿 器 科,旭 目 赤 十字 病院 泌 尿 器科,砂 川 市 立病 院 泌 尿器 科 、釧 路 赤 十 字病 院 泌尿 器 科,小 樽北 生 病 院泌 尿 器 科,三 樹会 病 院 陸 上自衛隊 札 幌 地 区病 院泌 尿 器 科、 苫 小牧 王 子総 合 病 院 R-3763 泌尿 器 科,市 立室 蘭 総 合病 院 泌尿 器 科,倶 知 安厚 生 病 院 泌尿 器 科,函 館五 稜 郭 病院 泌 尿器 科,市 立 酒 田病 院 泌 尿 器 科 に外来 通 院 し,UTI薬 効評 価基 準(第3版)2)に 合 致 した女 子 急 性単純 性 膀 胱 炎113例 お よび 非 合 致 例105 例 で あ る。 薬 剤 投 与 方 法 はCS-807,50mg錠 今 回,我 々 は本剤 に対 す る基 礎 的 お よび臨 床 的検 討 を 行 う機 会 を 得 た の で,そ 1.方 1.抗 朝 夕食 後 各1錠 投与,ま た は1日1回 法 お よび対象 した。 薬 剤 投 与 方 法 の割 り付 け は封 筒 法 に よ る コ ン ト 朝 食後2錠 投 与 の3種 類 で 行 い,7日 ロール 試験 と した 。 各投 与 群 のUTI薬 当教 室 に お い て 尿 路 感 染 症 か ら 分 離 保 存 さ れ て い る E.coli(50株),K.pneumoniae(50株),Pmか abilis(50株),Indole陽 朝食 の結 果 を以下 に報 告 す る。 菌力 Bnlterobacter 後1錠 投与,ま た は1日2回 を1日1回 性ProteπsspP spp.(50株),Citrobacter .(50株), spp.(20株i), 効評 価 基 準(第 3版)2)に 合 致 した症例 数 は1日50mg1回 1日50mg2回 投与 群42例, 投 与 群35例,1日100mg1回 例 であ った。 また効 果 判 定 はUTI薬 間投 与 投 与群36 効 評 価基 準(第3 版)2)に 準 じ,投 与3日 目 と7日 目 に行 い,再 発 判 定 は 692 MAY. 1988 CHEMOTHERAPY 7日 間投与後著効であった症例 に対 して,7日 間休薬後 症状の有無を調査 し,さ らに投与前後に臨床検査として に行 った。なお今 回の検討症例 か ら分離 された起炎菌に 一般検血,生 化学につき検討 した。 対 するMIC測 定 は日本化学療法学会標準法8)に従 って II.結 果 1.基 礎的検討 行 った。 副作用 に関 してはCS-807の 投与終 了時 に 自他覚 的 Fig. 2 1)抗 菌力(教 室保存尿路臨床分離株に対するMIC) Antimicrobial activity of CS-807 (R-3763) and other antimicrobial against E. coli (50 strains) agents VOL.36 693 CHEMOTHERAPY S-1 菌 力 が す ぐ れ,CFIXと の検討 MIC60,80値 (1)Ecoli(50株)(Fig.2) CS-807の 加 水分解 後 のR-3763のMIC値 は0.2μg/ m1に ピー クを認 めづ す べ て の 株 が0.78μg/m1以 あった。累積 百分率 で はABPC,CCL,CXMよ Fig. 3 下で り も抗 同 等 の 抗 菌 力 で あ っ た。 また は そ れ ぞ れ0.2μg/m1と0,39μ/m1で あっ た。 (2)K.pneumoniae(50株)(Fig.3) R-763のMIC値 は0.1μg/m1に Antibacterial activity of CS-807 (R-3763) and other antimicrobial against K. pneumoniae (50 strains) agents ピー ク を 認 め,累 積 694 百 分 率で はABPC,CXM,CCLよ い たがCFIXよ MAY.1988 CHEMOTHERAPY り も抗 菌 力が 優 れ て り抗 菌 力 が 劣 って い た。 またMIC50,80 値 は そ れ ぞ れ0.1μg/mlと0.2μ/m1で あ り強 い抗 薗 力 R-3763のMIC値 は0.05μg/m1に 積 百分率 ではABPC,CCL,CXMよ て い た が,CFIXよ り も抗 菌力が 憂れ り は 抗 薗 力 が 劣 って い た。 また MIC60,90値 は いず れ も0.05μg/mlで を有 して いた。 を有 して いた。 (3)Pmirabilis(50株)(Fig,4) Fig. 4 Antibacterial activity of CS-807 (R-3763) and other antimicrobial against P. mirabilis. (50 strains) ピー クを認め,累 agents あ り,強 い抗菌力 VOL.36 (4)Indole陽性Proteus R-3763のMIC値 ま たMIC50,80値 spP.(50株)(Fig.5) は0.025μg/mlか ら>100μg/ml まで幅 広 く分 布 し,累 積 百 分 率 で はABPC,CCL, CXMよ 695 CHEMOTHERAPY S-1 りも抗菌力 が優 れ て いた が,CFIXよ りは抗 菌 m1で あ り,比 (5)Enterobacter R-3763のMIC値 で 幅 広 く分 布 し,累 力が劣っていた。 Fig. 5 は そ れ ぞ れ0,39μg/mlと6,25μg/ 較的 抗 菌 力 が優 れ て いた。 spp。(50株)(Fig,6) は0.1μg/mlか ら>100μg/m1ま 積 百 分 率 で はABPC,CXMよ Antimicrobial activity of CS-807 (R-3763) and other antimicrobial against indole ( + ) Proteus spp. (50 strains) agents りも 696 抗 菌 力 は 優 れ て い た が,CCL,CFIXと あ っ た 。 ま たMIC50.80値 μg/mlで MAY. 1988 CHEMOTHERAPY 同等 の 抗 菌力 で は そ れ ぞ れ12.5μg/mlと100 R-3763のMIC値 Fig. 6 ピー ク を 認 め た め た。累積 百 り も抗菌 力 が優 れ ていたが , 同 等 の 抗 菌 力 で あ った。 またMIC50,6 値 は いず れ も3.13μg/m1で spp,(20株)(Fig.7) は3,13μg/mlに 上 の株 を3株(15%)認 分 率 で はABPC・CCLよ CXM,CFIXと あ った。 (6)Citrobacter が100μg/ml以 あ った。 (7)Smarcescens(50株)(Fig.8) Antibacterial activity of CS-807 (R-3763) against Enterobacter spp. (50 strains) and other antimicrobial agents 0 VOL36 R-3763のMIC値 697 CHEMOTHERAPY S-1 た。 は>100μg/mlに15株(30%)と (8)Paeru即lnosa(50株)(Fig,9) ピークを認 めた。 累 積 百分 率で はABPC,CCL,CXM はほとんど抗 菌力が 認 め られ なか ったが,CFIXと 同等の抗 菌力 を示 し,25μg/ml以 あった。 またMIC即o値 R-3763のMIC値 は す べ て>100μg/mlで あ り,他 4薬 剤 と同 様 に ほ と ん ど 抗 菌 力 を認 め な か っ た 。 下 が30株(60%)で で は それ ぞれ25μg/mlで Fig. 7 ほぼ あっ (9)Saureus(44株)(Fig.10) Antibacterial activity of CS-807 (R-3763) and other antimicrobial against Citrobacter spp. (20 strains) agents 698 R-3763のMIC値 CHEMOTHERAPY は3.13μg/mlに 累 積 百 分 率 で はCFIX,CCLよ ABPC,CXMと ま たMIC50.80値 ピ ー ク を認 め た 。 り も抗 繭 力 は 優 れ, 同 等 で あ った。 は そ れ ぞ れ3.13μg/ml,6.25μg/m1 で あ っ た。 MAY. 1988 (10)Sepideridis(39株)(Fig,11) R-3763のMIC値 りも抗 菌 力 は優 れ,ABPC,CXMと たMIC50,80値 Fig. 8 は0.78μg/m1と3.13μg/mlに 二 雌 性の ピー ク を認 め た。 累積 百 分率 で はCFIX,CCLよ 同 等で あった。 ま は それ ぞ れ3.13μg/ml,125μg/mlで Antibacterial activity of CS-807 (R-3763) and other antimicrobial against SerraHa marcescens (50 strins) agents VOL 36 (12)E faecium(36株)(Fig,13) あった。 R-3763のMIC値 (11)Efaecalis(50株)(Fig.12) R-3763のMIC値 699 CHEMOTHERAPY S-1 は ほ とん どが>100μg/mlで 抗菌力を認 めなか った。 累 積百 分 率で はABPCを はほ とん どが>100μg/mlで あり 抗 菌 力 を認 め なか った。 累積 百 分 率 で は他 の4薬 剤 と も 除 き, ほ とん ど抗菌 力 を有 しなか っ た。 他の3薬 剤 もほ とん ど抗 菌 力 を有 しなか った。 Fig. 9 あ り, Antibacterial activity of CS-807 (R-3763) and other antimicrobial against P. aen4ginosa (50 strains) agents 700 2)吸 CHEMOTHERAPY MAY. 1988 ml(mean±SE),12時 収排泄 5名 の 健康 成 人 男子 にCS-807,50mgを 食後30分 に 1回 経 口投 与 させ た後 の 経 時 的 血 中濃 度 をFig.14に す。 最 高 血 中 濃 度 は,2時 間 後 に0.73±0.06μg/m1 (mean±SE)を 間後 に は0,05±0.03μg/ 示 し,8時 Fig. 10 Antibacterial 示 Fig.15は あ り,AUC あ った。 ま たtl/2はL67±0.06hr(mean±S,E.)で あ った 。 そ の 場 合 の 尿 中 濃 度 と累 積 尿 中測 非泄 率 で あ る 。 最 高 尿 中 濃 度 は2-4時 activity of CS-807 (R-3763) and other antimicrobial against S. aureus (44 strains) 間 後 に はNDで は3.05±0.40μg・hr/ml(mean±SE)で 間 尿 で49,2±6.6μg/mI agents VOL 36 (mean±S.E.)で 701 CHEMOTHERAPY S-I あ り,15時 間 以 降 で は,ほ とん ど 113例 の投 与 方法 群 別 の臨 床 的背 景 をTable1に 示す。 検出されなか った。 また 累 積尿 中排 泄 率 は33.6±2.5% 年 齢 分 布 は20歳 と50歳 代 に ピー ク を認 めた が16歳 か ら (mean±S、E.)で 65歳 まで幅 広 く分布 して い た。 発症 か ら受 診 まで の期 間 あ った。 は1日 2.臨 床 的検討 今回検討 の対象 と したUTI薬 Fig. 11 効 評 価基準 に台致 した 以 内 が46例(41,1%),2∼3日 (33.6%)と の 例 が38例 発 症 か ら3日 以 内 の症 例 が74.7%と Antibacterial activity of CS-807 (R-3763) and other antimicrobial against S epidermidis (39 strains) agents 大部分 702 MAY. 1988 CHEMOTHERAPY を占 め た。過 去1年 間 の膀胱 炎の 既往 は1回 以 上の もの 排 尿 不 快 感 は-が53例(46.9%)で が23例(20。4%)で 帯 力雪35例(31.0%)9丼 あ っ た。頻 尿 は丼 が36例(31.9%) と多 か っ た。 残 尿感 は什 が37例(32.7%)と Fig. 12 多 か っ た。 (24.8%)で あ った。 排尿 痛 は ・ が50例(44.2%),十 あ った。 膿 尿 は廾 が56例(49.6%),什 が28例 Antibacterial activity of CS-807 (R-3763) and other antimicrobial against E. faecalis (50 strains) agents が VOL.36 703 CHEMOTHERAPY s-1 29例(25.7%),+が28例(24.8%)で あ った。 細 菌尿 は107CFU/mlが60例(49.6%), Fig. 13 104 上 の症 例 に対 す るCS-807の Antibacterial activity of CS-807 (R-3763) and other antimicrobial against E. faecium (36 strains) Inoculum size: 105 cells/ml あ っ た。以 上 の す べ て の 項 目に お いて投 与 群 閥 に は差 が み られ な か った。 次 に以 106CFU/mlが18 例(15.9%),105CFU/mlが25例(22.1%), CFU/m1が10例(8、8%)で by MIC 2000 system 総 合 臨 床 効 果 を検 酎 した。 agents 704 CHEMOTHERAPY Table2,3,4は 各 投 与群 別 の3日 投 与 後 の 総 合 臨 床 効 果 で あ る。50mg1回 は74.4%(29/39),膿 効30.8%(12/39),総 in healthy volun- 合有効 投 与 群 で は俳 尿蒲 消 尿 正常 化 率94.3%(33/35), 菌 陰 性化 率 は97.1%(34/35)で 著 効77.1%(27/35>,有 あ り,総 合臨 床 効 果 は 効22,8%(8/35),総 あ っ た。 また100mg1回 消 失 率 は77―1%(27/35).膿 合有効 投与 群 で は排 尿 痛 尿 正 常 化 率 は80%(28/ 35),菌 陰 性 化 率 は88、6%(31/35)で 効 果 は著 効57.1%(20/35),有 有効 率97.1%で after a single oral administration teers あ り,総 合臨 床 効 果 は あ っ た、 また50mg2回 失 率 は82.9%(29/35),膀 1988 Serum levels of R-3763 (active free acid of CSSO7) 尿正 常 化 率 は89,7%(35/39), 著効69.2%(27/39),有 率100%で Fig. 14 投 与 群 で は排 尿 痛 消 失 率 菌陰 性化 率 は97、4%(27/39)で 率100%で MAY あ り,総 合 臨 床 効40%(14/35),総 合 あ った 。各 投 与 群 間 には排 尿 痛 消 失 率 膿尿 正 常化 率,菌 陰 性化率,総 合 臨 床効 果 の 著効 率 肇 有 効 率,総 合 有効 率 に お いて 有 意差 が な く,50mg1回 投与 に よ って も,非 常 に良好 な 臨床 成 績 であ った。 Table5,6,7,は 各 投 与 群 の7日 投 与 後 の総 合 臨 床 効果 で あ る。50mg1回 は97.1%(33/34),膿 投 与 群 で は排 尿痛 消失 率 菌陰 性化 率 は85.3%(29/34)で 著 効76.5%(26/34),有 率100%で excretion of R-3763 (active free acid of CS-807) after a single oral administration in healthy volunteers 合有効 あ っ た。 また 同投 与群 の3日 目の 成 績 と比 較 あ るが 著 効 率 は ら76.5%に 上 昇 して い る。50mg2回 で は排 尿 痛 消 失 率 は100%(25/25),膿 96%(24/25),菌 総 合有 効 率 は100%で あ った。 また 同投 与 群 の3日 目 の 効 化 し,著 効 率 が80%か ら84%へ だ け有効 例 が著 と上 昇 して い る。 ま 投 与 群 で は 排 尿 痛 消 失 率92.3%(24/ 尿 正 常 化 率 は96.2%(25/26),菌 92.3%(24/26>で (21/26),有 あ り, 効16%(4/25), 成績 と比 較 す る と7日 投与 に よ り,1例 た100mg1回 投与 群 尿 正常化 率 は 陰 性 化 率 は84%(21/25)で 総 合 有 効 率 は著 効84%(21/25),有 26),膿 Urinary あ り,総 合 臨 床効 果 は 効23.5%(8/34),総 す る と総 合 有 効 率 は ど ち ら も100%で 64,5%か Fig. 15 尿 正 常 化率 は94.1%(32/34), 陰性化 率 は あ り,総 合 臨 床 効 果 は 著 効80.8% 効19.2%(5/26),お あ っ た。 また同投 与 群の3日 合 有 効 率100%で 目の成 績 と比 較 す る と3日 目で は菌 が消 失 せ ず無 効 だ った1例 が7日 投与 に よ り著 効 と な り,著 効 率 は53,8%か 96.2%か ら100%へ ら80.8%,総 合 有効率 は と上 昇 して い る。 また3日 投 与群 と UTI薬 効 評 価 基 準 に準 じ、 各 投与 群 別 の7日 間投与後 著効 で あ った症 例 を7日 間休 薬 して再 発 を検 討 した結果 同様 に各 投与 群間 に は総合 臨 床効 果 の うち著効 率 有効 であ る。 それ ぞれの 投 与 群 に おい て検 討 し得 た症例数は, 率,総 合有 効 率 に お いて有 意 差 が な く,50ml1回 投与 50mg1回 投 与群14例50mg2回 投 与群1001ng1 に よっ て も非 常 に良 好 な 臨 床 成 績 が 得 られ た。Table 回 投 与 群13例 で あ り,い ずれ の投 与 群 にお いて も再発 8は7日 率 は0%で 目 の もの も含 め総 合 臨床 効 果 を投 与 群別 に ま と め た成績 で あ る、 次 に 再 発 検 討 の 成 績 を示 す。Table9,10,11は あ った。 しか し,50mg2回 て判定 保 留例 が3例(23%)に 投 与群 にお い 認 め られ た。 次 に細 菌学 的効 果 につ い て述 べ る。Table 12は投与 VOL.36 CHEMOTHERAPY S-1 Table 1 Background analysis in acute simple cystitis 705 706 CHEMOTHERAPY Table 2 Overall clinical 50mg•~1/days Table 3 Overall 50 clinical mg•~2/day, efficacy MAY. 1988 of CS.807 in acute simple cystitis of in acute simple cystitis treatment efficacy 3 bays treatment CS-807 VOL, 36 707 CHEMOTHERAPY S-1 Table 4 Overall clinical 100mg•~1/day, Table 5 Overall 50 3 day's clinical mg•~1/day, overall efficacy of 3 days treatment efficacy 7 days clinical of CS.807 CS-807 in acute simple cystitis in simple cystitis acute treatment efficacy of the above 34 cases 708 MAY, 1988 CHEMOTHERAPY Table 6 Overall clinical efficacy of CS-807 in acute simple cystitis 50 mg x 2/days treatment 3 day's 群別,3日 overall clinical efficacy 投 与 後 の細 菌学 的 効 果 で あ る。 検 討 可能109 例 か ら起 炎菌 として 分 離 され た8菌 種,109株 率 は99.1%で あ り,前 述 したが100mg1回 の菌 消 失 投 与群 の1 例 のみ に おい てMICが0.1μg/mlのEcoliの 失 しな か った。 投 与 後 出現 菌 としてGPCを みが 消 中心 に8株 出現 した。 26 cases が その 後 受診 せ ず不 明 で あ った。 もう1例 は4日 目に口 喝 が出 現 したが そ の まま継 続 投 与 し,7日 て い た。 また100mg1回 目には軽快 し 投 与群2例 では,1例 は5日 目に発 疹 が 出現 し投 与 中止 に よ り軽 快 して いる。 もう一 例 は2日 目に肛 門 周囲 の か ゆみ が 出現 し,継 続投与 した が 軽 快 し た。 また 臨 床検 査 値 異 常 は 検討 し得 た35例 の 次 に今 回のtrialで 分離 され た細 菌 に対 す るCS-807, CDX,CXM,CCLのMIC分 Fig.16は of the above 且coliの 布 の 比 較 につ い て述 べ る。 もので,Table13は その 他 の細 菌 の もの で あ る。 前 述 した3日 投 与 後継 続 して い た coliを 除 い て100μg/mlのE. 瓦 faecalisも 含 め,す べ て消 失 してい る。 3. 副 作 用(Table14, う ち2例(5.7%)に で,1例 認 め,2例 は 好 酸 球 が1%か と も50mg1回 投与群 ら10%に 上 昇 し,も う1例 はGOT(29→591U/1),GPT(59→801U/1),Triglyceride(79→124mg/d1)の III. 考 軽 度 の上昇 を認 めた。 察 尿路 感 染 症 に対 す る経 口の化 学 療法 剤 として は近年 15) 副 作 用 を検 討 し得 た218例 の う ち5例(2.3%)に 作 用 を認 め た。 内 訳 は50mg1回 副 投与 群 の1例 で 投 与 新 キ ノ ロ ン 系 抗 菌 剤 と β-lactamaseに 安 定 なβ -lactam系 抗 生剤 また は β-lactamaseinhibitorと の 合 剤 の β-lactam系 抗 生 剤 の 開発 が盛 ん に行 われ,現 2日 目に上腹 部 不 快感 が 出現 した が,胃 腸薬 併 用 に よ り 在 の と ころ抗 菌力 が 非常 に優 れ た新 キ ノ ロン系抗菌剤が その ま ま継 続 し,軽 決 した。 また50mg2回 数 種類 登場 し,か な り使 用 され る よ うにな って来た。 し 例 で は,1例 投 与 群2 は2日 目 に下痢 が 出 現 し,投 与 を中 止 した か し新 キ ノ ロ ン系抗 菌 剤 よ りは抗 菌 力 は劣 る ものの副作 VOL 36 709 CHEMOTHERAPY S-1 Table 7 Overall 100 3 day's Table 8 clinical mg•~1/day, overall Comparisonlwith efficacy of 7 days treatment clinical efficacy CS-807 in acute of the above simple cystitis 26 cases clinical efficacy of each treatment group with CS-807 710 MAY. 1988 CHEMOTHERAPY Table 9 Evaluation of 50mg•~1/day, Table 10 Evaluation 50 mg•~2/day, recurrence Excellent of recurrence Excellent in acute cases in cases simple in 7 acute in days cystitis treatment simple cystitis 7 days treatment VOL 36 711 CHEMOTHERAPY s-1 Table 11 Evaluation 100mg•~1/day, of recurrence Excellent in acute cases simple in 7 days cystitis treatment Fig. 16 Antibacterial activity of CS-807 (R-3763) and other antimicrobial Emil (98 strains), 106 CFU/ml agents 712 Table 12 CHEMOTHERAPY Bacteriological effect of CS•807 In acute simple cystitis MAY, 用 が 少 な く安心 して投 与 で き る β-lactam系 1988 経 口抗生 剤 の臨 床 的 有 用 性 は依 然 と して 高 く,ま た β-lactam8e産 生 株 に よる尿 路 感 染 症 に対 しては優 れ た有用性が 期 待 され てい る。 β-lactam系 抗生 剤 で あ るCS-807は 経 口投与の働 腸 管 壁 の エ ス テ ラー ゼ に よ り 加 水 分 解 さ れ,β -lactamaseに 安 定 なR-3763と して抗 菌作用 を発揮す る。 またR―3763は グ ラム陽 性 菌 お よ び陰性 菌に対 し広 範 な抗 菌 ス ペ ク トル を有 す るが,特 にSpyogenes, Pneumniae,E,coli, K,pneumniae, s P,nirabilis, Indole陽 性Proteus, H,influenzae,N.gonorrhoease に対 し抗 菌力 が 強 く一部 の セ フ ロキ シマ ーゼ以外のほ と ん どの β-lactamaseに とPaeruginosaに 対 し安定 で あるがEfaealis はほ とん ど抗菌 力 を持 たない とさ れ てい る1}。 今 回我 々 に よる本 剤(R-3763)の 教室 保存 尿路感染 症 分離 株 に対 す る抗 菌力 の検 討 によ る と,グ ラム陽性菌 で はS. amus, S. epidemidisに れ ぞ れ6.25μg/m1,12.5μg/mlで 対 す るMIC80働 あ り,ABPCと 雪 そ 同程 度 の 強 い 抗 菌 力 を 有 し て い た が、E海ecalisとE. faeciumに 対 しては他 のセ フ ァロスポ リン系経 口抗生剤 (CCL,CFIX,CXM)と 同様 にほ とん ど抗 菌力を有 し な か っ た。 ま た グ ラ ム 陰 性 菌 で はE. pneumm毎e,P.mirabilisに それ ぞれ のMIC80値 μ9/m1でCFIと coli, K. 対 して強 い抗 菌力 を有 し, は0.39μg/ml,0.2μg/ml,0.05 同等 で あ り,CXM,ccLよ て い た。 またIndole陽 性P70teus りも優れ spp., Citrobacter spp.に 対 して は それ ぞれのMIC8。 値 が625μg/ml,3. 13μg/mlで あ り,CXM,CCLよ りも優 れてお り十 分な 臨 床効 果 が期 待 で きた。 しか し,En彪 mcescensに mlで 幼acter spp.,S. 対 す るMI(ら 。 値 は100μg/ml,>100μg/ あ り,他 の セ フ ァロス ポ リン剤 と同様 にあ ま り臨 床 効 果 が 期特 出来 な い。 さ らにPaerugimsaに 対し て は他 の セ フ ァロ スポ リン剤 と同様 にほ とん ど抗 菌力 を 有 せ ず,臨 床効 果 は期 待で きなか った。 したが って尿路 感 染 症 起炎 菌 と して分離 され るSmrms,S, midis, E. coli,K. pneumoniae, 陽性protms epider- P. mirabilis, Indole spp., Citrobacter sppに 対 して は,十 分 な臨 床効 果 が 期 待 で き る と考 え られ た。 次 に吸 収排 泄 に つ いて で あ るが5名 の健 康成人 に本剤 を食 後50mg経 口投 与 し,血 中濃 度 と尿 中濃 度を測定 した と こ ろ,血 中濃 度 に お い て は2時 間 後 に平均0.73 μg/mlと 2-4時 最 高 濃 度 に達 した。 また尿 中 濃度 においては 間 尿 で最 高 濃 度平 均49.2μg/mlに 時 間尿 まで平 均0.42μg/mlの 達 し,12-15 濃度 が続 いた が15時 間以 VOL.36 S- 1 CHEMOTHERAPY Table 13 Antibacterial activity of CS-807 (R-3763) and other antimicrobial agents Table 14 Side effect of CS-807 713 714 CHEMOTHERAPY MAY 1988 Table 15 Abnormal laboratory findings of CS-807 (35 cases) 降 の尿 中 濃 度 はほ とん ど認 め られ なか った。 今 回女 子 急 も再 発 例 は な く,女 子 急性 単 純性 膀 胱炎 に対 しては1日 性 単純 性 膀 胱 炎 の 治 療 に あ た り,50mg1回 50mg1回,7日 投与で は 15時 間 以 降 ほ とん ど尿 中 濃 度が 得 られ な い が,1回 投与 で どの程度 効 果 が認 め られ るか 興味 の あ る とこ ろで あ っ た。 間投 与 に て も十 分 満足 し得 る成績が得 られ た。 また 副作 用 は 消 化器 症 状 を23%(5/218)に 全 国 集 計 の2.0%(52/2738)と 査 値 異常 も5,7%(2/35)と そ こで本 剤 の投 与 方 法 を1日50mg朝1回,50mg 朝 夕2回,100mg朝1回 の3つ の投 与群 に分 けて臨 床 同 程 度 で あ り,臨 床検 全 国 集 計 の3%弱 たが ってCS.807は 対 して7日 間休 薬 し,薬 剤 の治 癒 効果 の 一 つの 指標 とな て高 い有 用性 を有 す る こ とが考 え られ た。 り得 る再 発検 討 を行 っ た。 投 与 後 に お いて そ れ ぞれ99. 1%と100%で 目 は 全 国 集 計(投 50∼400mg/日,総 合 有効 率214/216)と CS-807, 2) 与 量: まった く同 じ 献 1) 第35回 日本 化 学療 法 学会 総 会, 新薬 シ ンポジウムII, 投 与 群 にお い て も総 合有 効 率 は3日,7日 あ り,3日 女子 急 性単 純性 膀胱 炎 に対 し,極 め 文 3日 お よび7日 投与 後 の 臨床 効 果 で は各投 与 群間 で は 1987,(盛 Chemotherapy 3) 岡) 大越 正 秋, 他: UTI薬 効 評価 基 準 (第3版)。 34: 408∼441, 1986 日本 化 学 療 法 学 会: 最 小 発 育 阻 止 濃 度 (MIC) 測 総 合 有効 率 で あ っ た。 なお,い ず れ の投 与群 にお い て も 定 法 再 改定 に つ い て。Chemotherapy 著 効 率 に おい て3日 目よ り7日 目の 方が 上昇 して い た。 1981 また,再 発検 討 にお い て も,い ず れの 投与 群 にお い て よりも 若 干 高 か った もの の,そ れ らの程 度は軽 度 であ った。 し 検 討 を行 った。 また投 与期 間 は7日 間 と して,著 効 例 に そ の成 績 に有 意差 は な く,50mg1回 認め, 29: 79∼119, VOL.36 715 CHEMOTHERAPY S-1 BASIC AND CLINICAL STUDIES ON CS-807 IN FEMALE ACUTE UNCOMPLICATED CYSTITIS TAKAOKI HIROSE, YOSHIAKI KUMAMOTO, SHIGERU SAKAI and NORIKO NISHIJIMA Department of Urology(Director:Prof.Y. Kumamoto), Sapporo MedicalCollege,Sapporo EIJIYOKOYAMA and KENJIHAYASHI Department of Urology,JapanRedCrossKitamiHospital,Kitami AKIOHONMA and MASAFUMI MIYAKE Department of Urology,JapanRedCrossAsahikawaHospital,Asahikawa SHINICHI MIYAMOTO, TAKAHIRO TAMIYA and KEIJITAKATSUKA Department of Urology,SunagawaMunicipal Hospital,Sunagawa MASAHARU AOKIand AKIOMI NANBU Department of Urology,JapanRedCrossKushiroHospital,Kushiro MASAO KADONO and SATORU OKAYAMA Department of Urology,OtaruHokuseiHospital,Otaru SHUJI KATO and HITOSHI TANDA Department of Urology,HigashiSapporoSanjukaiHospital,Sapporo KINICHI IKAWA Department of Urology,SapporoJieitaiHospital,Sapporo CHOSHO ENATSU and AKIHIRO IWASAWA Department of Urology,Tomakomai OjiGeneralHospital,Tomakomai HIROSHI MARUTA, NAOTO MIKUMA and TOHRU UJIIE Department of Urology,MuroranMunicipal Hospital,Muroran TAKUMA YOSHIOKA and YASUHIRO YAMAGUCHI Department of Urology,KuchanKoseiHospital,Kuchan MASATAKA FUJITA and KIYOHITO YAMAZAKI Department of Urology,HakodateGoryokakuHospital,Hakodate KATSUYUKI MITOBE and AKIRA NISHIO Department of Urology,SakataMunicipal Hospital,Sakata KEIJIOGUMA Department of Microbiology, SapporoMedicalCollege,Sapporo We performed basic and clinical studies on CS-807, a new oral cephem antibiotic. 1. Antibacterial activity The in vitro activity of R-3763, the active free acid of CS-807, was measured against Gram-positive and -negative bacteria isolated from urinary tract infections . R-3763 had good antibacterial activities against S. aureus, S. epidermidis, E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, indole-positive Proteus spp. and Citrobacter spp., and MIC. values were 6.25, 12.5, 0.39, 0.2, 0.05, 6.25, and 3.13pg/ml, respectively. Its MIC range against Enterobacter spp. and S. marcescens was broad, but it had no antibacterial activity against P. aeruginosa, E. faecalis and E. faecium. 2. Pharmacokinetics A 50mg dose of CS-807 was administered orally to five healthy volunteers and the concentrations in serum and urine were measured. R-3763 reached a mean maximum serum concentration of R-3763 (0.73pg/ml) 2h 716 after administration. urinary 3. and the infections, II and 34/34 in group The I, of in (group pain efficacy 25/25 after of III) on rates in in infection group differences and t1/2 was 1.67h, R-3763 reached a mean maximum administration. in three doses acute of CS-807, 50mg•~1/day uncomplicated micturition, pyuria cystitis. and The bacteriuria, in (group I), cases were 113 accordance 50mg•~2/day (group composed with the of typical criteria of the evaluated group group was on III. II and examined the Rates 26/26 in third day evaluated in 40 on group cases, were: the 100%(39/39) seventh in day group were 100% I, in 100%(35/35) all three in groups: III. but found in none, (0/14 in group I, 0/13 in group II III). in efficacy and recurrence among the groups were not statistically significant. Side-effects Adverse (2/35). 2•`4h efficacy 97.1%(34/35) Recurrence 0/13 3.05ƒÊg•Eh/ml Committee. clinical group 4. clincal with UT! Overall was (49.2/4/ml) 100mg•~1/day Japanese AUC 120 efficacy compared urinary and The concentration Clinical We II) MAY.1988 CHEMOTHERAPY reactions were observed in five cases, 2.3%(5/218), and abnormal laboratory findings in two, 5.7%
© Copyright 2024 ExpyDoc
