日消外会誌 25(1):92∼ 101,1992年 多施設共同研究 による一般外科手術症例 に対す る リコンビナ ン ト ・ ヒ ト ・エ リス ロポエ チ ン術前 ・術後投与 の検討 r‐ H u E P O 外 科術後貧血研究会 新潟大学医学部第 1 外 科' , 東 北大学医学部第 2 外 科り, 千 葉大学医学部第 1 外 科め, 東 京大学医学部第 1 外 科ゆ, 慶 應義塾大学医学部外科引, 虎 の問病院消化器外科0 , 大 阪大学医学部第 2 外 科の, 九 州大学 医学部第 2 外 科的, 鹿 児島大学医学部第 1 外科。 苦田 奎 介 奥井 勝 二 武 藤 輝 -1)森 田 代 亜 彦" 森 鈴木 公 孝 つ 阿 部 令 彦 宇 田川 晴 司6)森 武 貞 8)島 橋爪 誠 津 久 明 上 上 高 昌 造 岡 恭 彦 西 平 哲 朗り 武 藤徹 一 郎 国 政 和D 鶴 丸 昌 彦 林 純 一の 杉 町 圭 蔵 尾 尊 身り 消化器癌 を中心 とす る一 般外科手術例 に 2 0 0 1 U / k g 術前 7 日 間, 術 後 1 4 日間違 日投 与 し周 術期輪 血量 節減 へ の有用性 を検討 した。 1 . 術 前投与 で末給血 ヘ モ グ P ビ ン濃度, ヘ マ トク リッ ト値, 赤 血 球数 は右意 に上 昇 した。 2 . r ‐H u E P O 投 与 に よ リコ ン ピナ ン ト・ヒ ト・エ リス ロポ エ チ ン ( r ‐ HuEPO)を り術後 貧血 は第 4 病 日以後順調 に回復 し, 対 照群 に比 べ その回復 は有意 に 良好 で あ った。3 . 副 作用 と しては感 冒様症状, 肝 機能障害, 発 熱, お よび発疹 が 各 1 例 ( 5 , 9 % ) に 認 め られた が重篤 な ものはな か った 。他 の9 2 . 2 % で は 副作用や臨床検査値 異常 は認 め られず, r ‐ HuEPOは 周術期 に も安全 に投与 出 H u E P O 投 与 は術前, 術 後 の貧血 改善 に有効 で あ 来 る もの と思われた。以上 よ り, 一 般外科領域 で も r ‐ り, そ の適切 な応用 に よ り周術期輸血 の節減 が可能 と考 え られた。 Key words: anemia, postoperativeanemia, erythropoietin 近年 にお け る著 しい手術適応拡大 の支 え として,輸 HuEPOの 有 効 性 を強 く 心臓 外 科 領域 的にお いて は r‐ 示唆す る報告 が見 られ る。 しか し一 般外科手術症例 に 血 と血液製剤 の広範 な使用 は重要 な役割 を果 た して き つ いて検討 した報 告 は まだ少 ない。 そ こで,一 般外科 は じめ に た 。 しか し,肝 炎や AIDSな どの輸血感 染症,頻 度 は HuEPO投 与 の輸 血 回避,節 減 効果 を 領域 におけ る r‐ 低 い ものの きわ めて 予後不 良 な graft versus host dis‐検 討 す るた め,種 々の 手 術 例 に 術 前 な らび に 術 後 r_ easeの 発 生 りな ど輸 血 に伴 う合併症 も無視 で きな い 問 HuEPOを 投与 し,術 前 におけ る造 血 効 果 と術 後 貧 血 題 で あ り,ま た血液 の有 効利用 の面 において も外科手 か らの回復過程 の検 討 を上記 9施 設 の共 同研究 として 術症例 にお け る輸血 (同種輪 血 )の 回避 ない し節減 の 行 った 。 方策 が求 め られ るよ うにな った。 一 定量 の 出血 が避 け られ な い手術症例 で は,同 種輪 血 にかわ り自己血輸血 に関心 が 高 まってい る。 リコ ン ビナ ン ト ・ヒ ト ・エ リ ス ロポ エ チ ン (以下 r_HuEPO)は す で に腎性貧血 の治 りが,術 前貯 血 療薬 として有 効性 が 認 め られ てい る2)∼ 方式 に よる自己血輪血 を有効 に行 うための補助手段 と ∼ して も試 み られて きたい つ。すで に整形 外科ω ゆお よび <1991年 10月9日 受理>別 刷請求先 !吉 田 奎 介 〒951 新 潟市旭 町通一 番町757 新 潟大学医学部第 1 外科 対 象 と方法 1.対 象 参加 各 施 設 に お い て 予 測 術 中 出血 量400な い し800 mlで ,か つ 無輸血手術 が可能 と思われ る症例 を試 験 対 象 とし,対 象疾患 は とくに限定 しなか った 。 75歳以上 の高齢者,妊 娠 の可能性 の あ る女性 ,お よび合併疾患 な どのため不 適 当 と判断 された症例 は除外 された.ま た ,試 験開始 に あ た り対 象患者 には試験 の 内容 を十 分 に説 明 し同意 を得 るこ とを前提 とした。今 回は非盲検 試験 として r_HuEPO投 与群 と対照群 との割 付 は ran_ 1992年1月 93(93) Table l Reasons for dropout Table 3 Characteristics of the r‐ HuEPO and co■ ‐ trOl grOups Conlol Reason periodbeforeturgery Unappropriate adminisration Bl@dtansfusion Administation stoppedaftersurgdy r‐ H uEPO 5 3 8 1 (%) Male 2 1 ( 6 3 6 1) 0 ( 5 5 6 3) 1 ( 6 0 3 ) Female 12(36 4) 5 8 3 ±1 1 0 Age(Year) w e i g h t (5 k5 g1 ± )7 6 Body Table 2 The number of casesblassifiedby diagnosis (6 1) , ' , 3 (3 (3 (3 (9 Pedoraiioh Chronic Behigh of the shall intestine hemangioma of the liv€r Fncreatitis tumor ot the breast Parathroid 1 2 (3 0) (6 1) Abdomi@l 0) 0) 0) 1) adenoma aortic aneuysm 6) 6) 6) 6) ( H l ) (5 6) Blood loss Control (%) <200 6 ( 1 8 . 26 )( 3 3 3 1) 2 ( 2 3 5 ) 1 , ( 3 3 . 3 ) 6 (33 3) 17(33 3) 2 0 0 ∼3 9 9 400 - 599 9 ( 2 7 3 ) 3 ( 1 6 7 12 ) (23 5) 600 - 799 3 ( 9 1 ) 1 ( 3 6 ) 4 ( 7 8 ) 8 0 0 ∼ 9 9 9 3 ( 9 1 ) 2 ( 1 1 1 )5 ( 9 8 ) 評価 が行 われた 。有効性 の評価 は術前 の薬剤投与 日数 が プ ロ トコール に合致 しない症例 (12例),予 測 に反 し て出血量 が 多 い な どの理 由に よ り輸血 が必要 とな った 1 ( 2 0 ) 1 ( 3 0 ) Total 33(100.0) 13(1000) 51(1000) Mean ttS D(ml) 418±264 335±257 389±262 Flg. l 後述す る試験方法 に外れ た症例,重 症例 な どを除 いた r― HuEPO投 与群51例,対 照群 32例 に つ い て安 全 度 の 5 4 9 ±8 0 (%) domizationを 行わず主治医 の判 断に一 任 された. 1989年 1月 か ら1990年 6月 の 間 に実施 された症4/1で 5 6 6 ±1 2 6 5 4 6 ±9 f l ― 「 HuEPO 1000 - 1199 (3 6) (5 6) (5 6) 5 7 2 ±1 5 4 Table 4 The number of casesclassifiedbv amount of blood loss (ml) (3 (5 (5 (5 20(39 2) Ｔ 2 ( H l ) ( 2 7 3 ) (5 6) 8(44 4) ａ ｔ ｏ劾 ＜ 8 (24 2) 3 (27 3) 1 (3 0) 3 (9 1) €ncer Malignant lymphoma Cavernous (%) 1 Bleedingaftersugery Oeepbgeal Totar (%) Sex Posloperative complication Sdre failue Control Characteristics Study schedule -7 r‐ kg/day) HuEPO(2001U′ -l oPo , 4 7 10 14(POD) 珍 物 物 物 物 物 物 %物 物 叫 物 %物 物 物 物 多 %物 物 物 多 多 %物 物 物 物 物 ￨。 n PreParattOn(40mg/day) ‖ mndo」 o』品 問hgs ● 症例 (14例),術 後合併症発生例 (縫合不全 1,術 後 出 血 1例 ),途 中中止例 (副作用 3例 ,術 前 のみ投与 1例 ) が 除外 され,最 終的 に r‐ HuEPO投 与群33例,対 照群 18 例 につ いて検討 を行 った (Table l)。有効性評価対 象 例 の疾患 には食道癌 (10例), 胃痛 (144/1),結腸 ・直 腸癌 (5例 )な ど消化器 癌 が過半数 を 占め,胆 石症 (5 キ リン ビール株式 会社 で製造 された r‐ HuEPO製 剤 (KRN5702)を 使用 した, 2)r‐HuEPO投 r‐ HuEPOは 与法 原則 として術前 7日 間,術 後 14日間,連 例)な ど消化器 良性疾患 が これ に次 いだ。r_HuEPO投 日2001U/kgを 静脈 内 に投与 し,鉄 剤 40mg/日 の 静注 与群 に食道癌症例 が若干多 い ものの両群 の疾患別構成 を併用 した.対照群 には鉄 剤 のみ を投与 した (Fを。1). に統 計上 の偏 りは認 め られ なか った (Table 2).性 , 年齢,体 重別 分布,術 中 出血 量 を含 む背景因子 の比 較 で も両群 に有意 の差 は見 られ なか った (Tattle 3,4). 2.試 験方法 1)試 験薬 3 ) 併 用薬剤 鉄剤以外 の併用薬剤 については制癌剤を含めて特 に 制限を設けなか った。試験期間中 に制癌剤 の投与を受 けた症例 は, 投 与群 で マイ トマイシ ン C が 投与 された 1 4 / 1 1 ( 3 0 % ) のみで・対照群ではなかった。 リ コ ン ビナ ン ト ・ ヒ ト 94(94) 3.観 察項 目 tt) 日消外会誌 25巻 ptar:/ 1号 Fig. 2 Changesin hemoglobin 投与開始 日よ り終了 まで 自他覚症状 の変化 は主 治医 に よ り毎 日観察 され ,vial signの記載 は投与開始 日・ 手術前 日 ・術後第 1お よび第 14病日にな された。 諸検 査 の ス ケジ ュールは Fig.1に 示 した通 りであ る。末梢 血 液検 査 として赤 血 球 数 (RBC),ヘ モ グ ロ ビン濃 度 (Hb),ヘ マ トク リッ ト値 (Ht),網 赤 血 球数,自 血球 数 (WBC),血 小板 数 (Pit),平均赤血球容積 (MCV), 平均赤 血 球 血 色素量 (MCH)お よび平均赤 血 球 血 色素 濃度 (MCHC)を ,血 液生化学校査 として一 般肝機能, 電解質, ク レアチ エ ン (Cre),尿 素窒素 (UN),血 清 鉄, フ ェ リチ ン濃度 のほか総鉄結合能 (TIBC),不 飽 和鉄結合能 (UIBC)を 測定 した。 血 衆 エ リス ロポ エ チ ン濃度,抗 エ リス ロポ エ チ ン抗体 は RIA法 で預J定 し Fig. 3 Changesin hematocrit た。 4.評 価 末檎 血 液検査値 の推移 な どか ら,有 効性 の評価 を主 治医 の主 観的 な半J断に よ り 「著効」,「有効」,「やや有 効」,「無効」 の 4段 階 で,概 括安全度 を 「安全性 に問 題 な し」,「安全性 にやや 問題 は あ るが処置 を要せず」, 「 安全性 に問題 が あ り処置 を要 した」,「 安全性 に問題 が あ り投与 を中止 した」 の 4段 階 で,有 効性 と概括安全 度 を総合 した有用性 を 「きわ めて有用」,「有用」,「や や有用」,「有用 とは思われない」,「好 ま しくない」,「禁 使用」 の 6段 階 で判定 した 。 なお本試験 は非盲試験 で blood cell count あ るので有効性 と有用 性 は r_HuEPO投 与群 に つ いて のみ判定 した。 5,ァ ー タの解 析 検査成績 の比較 には Wicoxonの 順位和検定 を,息 者背景,総 合評価 には ぇ2ぁるいは累 積 た2検定 を用 い, 危険率 5%以 下 を もって有意差 あ りとした。 結 果 1,末 浦 血 液検査値 の推移 r‐ HuEPO投 与開始 か ら終了 まで の Hb,RBC,Htの 推 移 を投 与 開始 直 前 の 値 を基 準 (0)と (ZHb,ZHt,泌 した 変 化 量 RBC)を 用 いて 耐せ。2∼4に 示 した。 また Fig.5に は網赤 血 球数 (‰)の 推移 を示 した。 z H b , z H t な ら び に 泌R B C は術 前 1 週 間 の r ‐ 与 で投与前値 に較 べ て有 意 に上 昇 し,一 方 HuEPO投 わ めて著 し く, や は り投与前値 に比 べ 有意 の上 昇 で あ り, 手 術前 日では対照群 に比 べ有意 に高値 で あ った。 術後 ZHb,ZHtな らび に Z R B C は r― HuEPO投 与 対照群 で はほ とん ど変化 がなか った。手術前 日 (術前 群 で は 術 後 第 4 病 日に 最 低 値 ( Z H b = - 1 . 3 g / d l , HuEPO投 投与終 了時)の r‐ 泌H t = - 3 . 1 % , z R B C = - 3 7 × 与群 にお け る ZHb,zHt, 1 0 4 / r I I n 3 )な とった後 z R B C はそ れ ぞ れ0 . 3 0±. 7 g / d l , 21 .8 4±% , 1 2 ± 順調 に 回復 し, 第 1 4 病 日に は ほ ぼ 術 前 値 に 回復 した 2 3 ×1 0 4 / m m 3 で, ともに対照群 よ り有意 に高値 とな っ (ZHb=-0.3g/dl,ZHt=+1.7%,zRBC=+2× 104/ mm3).し かし対照群においては回復が遅延 しZHb, た。網赤 血 球数 の増加 は r ‐ HuEPO投 与群 にお いて き 1992年 1月 95(95) Fig. 5 Changesin reticulocyte count 中: P く0 0 3 中傘: P く0 0 ' ⅢⅢⅢ: P く0 0 0 1 ZHt,zRBCは ZHt=-6.8%,泌 第 10病 日に最低値 (泌Hb=-2.lg/dl, RBC=-74× 104/mm3)と な り,14 Fig. 6a, b Changes in white blood cell and platelet counts 病 日に至 って もなお低値 を示 した (zHb=-1.6g/dl, ZHt=-4.2%,zRBC=-52× 104/mm3).zHbで は 術後第 7,14病 日,ZRBCで は術後第 7,10,14病 日, 泌Htで は術後第 1, 7,10,14病 日に r― HuEPO投 与 と対 との に が 群 照群 間 有意差 認 め られた。網赤 血 球 数 において も,対 照群 では術後 16.2∼28.%と 低 い水準 で 推 移 し た の に 対 し, r ‐ H u E P O 投与 群 で は 40.0∼55.6‰と高値 を維持 し,全 測定時点で有 意差 が 認 め られた. 一 方,WBCは 術後 一 過 性 に増 加 した後 両群 とも同 与 群 に比 べ 対 照 群 でやや 高値 に推移 し術後第10ならびに14病日には有 様 な経 過 で漸 減 した が,r_HuEPO投 意 に 高 値 とな った。 Pitの 推 移 も両 群 で ほ ぼ 同 様 で あ ったが,r―HuEPO投 与群 に比 べ 対 照 群 で 術 後 の上 昇傾 向が よ り大 き く,第 10病日には有意 に高値 で あ っ た (Fig. 6あ, b). 2, MCV, MCH, MCHCの MCVは -7 。 Pe 7 14(POD) 推移 両群 において術前,術 後 ともに上 昇す る傾 な く,ま た 両群 間 に も有意差 は認め られ なか った (Fig. 3.血 清総蛋 白濃度 (TP),ア ル ブ ミン濃度 (Alb), 血 清鉄,UIBC, フ ェ リチ ン濃度 の推移 TP,Albと もに術後 一 過 性 に大 き く減少 したがその 7a)。MCHは r_HuEPO投 与群 でやや 下降傾 向で あ っ た のに対 し,対 照群 で はやや増加傾 向にあ り,第 10病 後 は順調 に回復 し,両 群 間 に有意差 は認め られ なか っ 日には対照群 で r_HuEPO投 与群 に比 べ 右 意 に高値 と 血 清鉄 は対照群 で術前 1日 に前値 に比 べ て有意 に上 向 にみ えたが投 与 開始前値 と比較 して有意 の上 昇 で は な った (F七.7b)。 MCHCは 対照群 では大 きな変動 が 見 られ なか った の に対 し,r―HuEPO投 与群では明 ら た (ng。 8). 昇 した の に対 し,r‐HuEPO投 与群 で は逆 に有 意 の低 下 を示 した。術後 には両 群 ともに第 1病 日に大 き く低 か な下降傾 向を示 し,術 後 第 4病 日以 降 r,HuEPO投 下 した後,対 照群 では速や かな回復傾 向を示 したのに 与群 で対 照群 に比 べ 有意 に低値 で あ った (Fig,7c). HuEPO投 対 し r‐ 与群 では低値 が 遷延 し,第 7お よび 96(96) リコ ン ピナ ン ト Fig.7a,b,c Changesin MCV, HuEPO投 第 14病 日には対照群 で r‐ MCH,MCHC 与 群 よ りも有 意 に 高値 とな った (Fig。9a). UIBCは 血 清鉄 とほぼ逆 の推移 を示 し,術 前 1日 に 与群 で対照群 に比 べ 有意 の 高値 とな っ ヒ ト ・エ リス ロ ポ エ チ ン 日消外会誌 25巻 1号 Fig.8a, b Changes in serum total protein and albumin concentrations (s,lu) (最低値 :r_HuEPO投 与群 ZHb=-1.3g/dl(第 日),対 照群 zHb=-2.6g/dl(第 4病 4病 日)),そ の後 の HuEPO投 推移 はほぼ 同様 で あ り,第 14病 日には r‐ は r‐ HuEPO投 H uEPO投 群 で有意 に高値 とな った (r‐ た 。 しか し,術 後 には両群 ともほぼ同様 の推移 を示 し 0.2g/dl,対照群 ZHb=-2.lg/dl)(F堵 与 与群 zHb=一 .10b). た (回せ,9b). 血 清 フ ェ リチ ン濃度 は両群 で ともに薬 剤投与 開始後 高度 とな り,回 復 も遅延す る傾 向を示 した 。 しか し, 上 昇 した 。対照群 での上 昇 が よ り明 らかな傾 向で あ っ 症例 が少 な い こ ともあ って両群 間 を比較す る こ とは困 た が,r_HuEPO投 難 で あ った (Fig.10c). ‐ 5.血 中内因性 エ リス ロポ ユ チ ン濃度 の推移 与 群 との 間 に 有 意 差 は な か った (Fig,9c). 4.術 中 出血量別 にみた Hbの 推移 行 中出血量400ml未 満 の症例 では,r,HuEPO投 与群 にお け る Hbの 推 移 は 第 4病 日を最 低 値 (zHb=一 0.6g/dl)として上 昇 し,第 14病 日には投 与開始前 の値 まで回復 した (zHb=+0.2g/dl)。 一 方対照群 では第 10病 日まで低 下 が続 いてお り (ZHb=-1.7g/dl),第 14病 日には r‐ HuEPO投 与群 に比 べ 有 意 に低値 を示 し た (ZHb=-0。 8g/dl)(Fig.10a). 出血 量400∼800mlの 範 囲 で は400ml未 満 の 症 例 に 比 べ て 両 群 と もに Hbの 低 下 は よ り高 度 で あ った が 出血量800ml以 上 で は両群 ともに Hbの 低 下 は更 に 出血 に対す る内因性 エ リス ロポエ チ ンの反応 をみ る HuEPOを 目的で r‐ 投与 され てい な い対照群 で術前, 術後 の血 中 エ リス ロポ エ チ ン濃度 の推移 を検 討 した 。 血 中 エ リス ロポ エ チ ン濃度 の術後変化 には症例 に よる ば らつ きが大 き く,上 昇 を認 め る場合 もあ ったがほ と ん ど低値 の まま変化 の ない症例 が多 か った 。 ま た r H‐u E P O に対 す る 抗 体 産 生 の 有 無 を r ‐ H u E P O 投 与群 の3 8 例につい て検 討 した が, 抗 エ リス ロポエ チ ン抗体 の 出現 はみ られ なか った ( n g 。 1 1 ) 。 6 . 副 作用 な らびに臨床検査値 異常 1992年 1月 97(97) Fig。 9a,b, c Changes in serum iron, UIBC and ferritin levels Fig。 10a,b,c Changes in hemogrobin clattifled by blood lo弱 Serum iron Table 5 Adverse effects and abnormal laboratory findings (*'** : Same patient) Dbgn6is Fig, U Changes in endogenous plasma erythropoietin concentration in the control group Headachel du(mtterate) rtePatに 的ncton ttstter Gastic carcd (mederate) Fever(mederate) oxremty Ake$ ol lhe ch6t ,all Rash(mederate) G6uic carcd Ｓ ぃ Ａ Akes ol the chesl rall oesophgeal camol 副作用 の可能性 が あ る症状 の 出現 は r _ H u E P O 投 与 にめ られたが, 動 摩 , 関 節痛, 腰 痛, お よ 群 の 4 a l l認 び頭重感 を示 した 1 4 / 1 1は で感 冒 の影響 が, 肝 機能障害 と発 疹 をみた 2 例 で は 併 用薬 剤 の 影 響 も考 え られ た uEPOと ( T a b l e 5 ) . rH‐ H u E P O 投 与群 の血 清 g l u t a m i c o x a l o a c e t i c t r a n ‐ r‐ saminase(GOT), glutamic pyruvic transalninase の因果関係 が多分あ る と考 え ‐ 性上 ( C P T ) , お よび a l k a l i n e p h o s p h a t a s e (PA)l活 られた のは発熱 の 1 例 のみで あ ったが抗生剤 の投与 に よ り消失 した , . 臨床検査値異常 は r _ H u E P O 投 与群 に 昇 の 1例 ,対照群 の GOT,CPT,lactic dehydrogenase aminopeptidasc(γ ‐ GTP)活 性 (LDH), γ ‐ glutamyl‐ 2471(副 作用例 と重複) , 対照群 に 2 例 に認 め られたが, 上 昇 の 2 例 は, 薬 剤投与 を継続 した に もかかわ らず下 リ コ ン ビナ ン ト ・ ヒ ト ・エ リス ロ ポ エ チ ン 98(98) Table 6 Clinical response, safety and usefulness rating by the attending physicians 1号 2)術 後 投 与 に よ り術 後 貧 血 か らの 回復 を促 進 し術 中 ・術後輸 血 を回避 しい し節減 す るな ど,一 般外科手 術例 に対す る輸血 回避 ,節 減 に貢献 で きる可能性 が あ 88 (%) 日消外会誌 25巻 (%) 軒 (%)口 '。 (%) る と考 え本試験 を実施 した。 l.t) Ｗ 充 1.r‐HuEPO術 前投与 の評価 術前投与 の 目的 は Hb,Htを 0 上 昇 させ て術前輸 血 を 不要 とし,あ る程 度 の術 中 出血 を輸血 な しで乗 り切 る (%) ことに あ る。術前 7日 間 の r‐ HuEPO投 (%) (%) Ht,RBCは (%) (%) (%) 的 ” (%) 劾 陣 ( 0 0 0 ! ) 8 8 与 に よ り,Hb, ともに有意 に上 昇 し,一 方鉄剤 のみ を投与 された対照群 には この よ うな変化 がみ られ なか った こ とか ら,r,HuEPOの 造 血 効果 と考 え られた。また有 意 差 は な い が r_HuEPO投 与 群 で 若 千 術 中 出血 量 が 多 か った に もかかわ らず術前投与 の造 血 効果 に よ り術後 の ガHb,ZHt,zRBCの 最低値 も対照群 に比 べ てやや 降 した項 目もあ り, 薬 剤 との困果関係 は多分 な し, あ 高 めで あ った .し か し,Hb濃 度 の上 昇幅 ZHbは 平均 るいは不 明 と半J 断され, 薬 剤 との因果 関係 が 多分 あ り とされた もの は r ‐ H u E P O 投 与群 に お け る L D H 上 昇 で0.3g/dlにとどま り,術 前投与 の 目的 が達 成 され た とはい えなか った。脇本ゆの経験 で は2001U/kg,週 2 の 1 例 のみ で あ った 。 r ・ H u E P O 投 与 に よ り血 圧 異常 を きた した もの は なか った。 回, 2週 間 の投 与 で Hb濃 度 の上 昇 は1.Og/dl程度 で あ った 。脇本 が い うよ うに,術 前 に Hb濃 度 を2g/dl程 総合評価 の結果 は T a b l e 6 に示 した 。 度上 昇 させ て600ない し800ml程 度 の 出血 に備 え るた 有 効 性 評 価 対 象 症 例3 3 例中, 有 効 以 上 は2 7 例 め には,今 後 r‐ HuEPOの (81.8%),有 用 以上 は29例 (87.9%)で あ った 。 考 HuEPOが r‐ 2.r―HuEPO術 察 利 用 され る よ うに な るまでの 自己血 貯 血 の試 みでは,術 前 の準備期間 中 に外科 医 の要 求 した い11),そ 予定貯 血量 を満足 で きな い症例 が少 な くな くと の主 な理 由 は採 血 を反復す る こ とに よる貧血 の進 行で あ った。貧 血 を回復 させ るために採 血 間隔 を長 くす る こ とは血液 の液状保存可能期 間 か らも困難 で あ った。 1988年,r‐HuEPOと 鉄 剤 の 同 時 投 与 に よ りLevine らゆは 動 物 実 験 で 貯 血 量 増 加 が 可 能 で あ る こ とを示 投与法 (量)と投与期間 につ いての検 討 が必要 で あ る。 後投与 の評価 r,HuEPO投 与 が 術 中 出血 に よる貧 血 か らの 回復 を 促進す る こ とが証 明 されれば,そ れ に よ り術 中術後 の 輸 血 を回避 な い し節減 す る こ とがで きよ う。 す で にイ 1ゆ 1り ヌ1り , ラ ッ ト や ヒヒ にお け る急 性失血 に よる貧 血 に対 して r_HuEPOの 有効性 が示 され てい るが,今 回 の検討 で さまざまな手術症例 において鉄剤単独投与 の HuEPO投 対照群 に比 べ て r‐ 与群 は有意 に 良好 な貧血 の回復 が認 め られた。 し,さ らに整形外科手術例 を用 いた Goodnoughら 。は 術後 の急性貧血 に対す る内因性 エ リス ロポエ チ ンの randomized controlled studyに お いて貯 血 量 の有 意 反応 につ いては,分 泌促進反応 は認 め られ るものの貧 の増加 を証 明 し,さ らに貯血 された血液 の Ht,RBCも 血 の急速 な改善 には十分で は な い ことが報告 され てい る141-1い 。これ は術 中 には循環動態 に異常 を来す ほ どの r‐ HuEPO投 与群 で有意 に良好 で あ る ことを示 した. 上記 の よ うに術前 自己血 貯 血 法 にお け る r,HuEPO 併用 の有 効性 が すで に高 い評価 を受 けて い るに もかか 出血 には輸 血 が 行わ れ る結果 ,Hbの 低下 も少 ないた め と推察 され てい る1● 。今回 の成績 で も外 因性 エ リス ロ ポ エ チ ン の 反 応 は 不 十 分 で あ り, 外 因 性 に r ‐ わ らず ,一 般外科領域 では まだ積極的 な検討 が行われ ていない。 一 般外科領域 では進行癌 患者 を対象 とす る こ とが多 い こともあ り,術 前すで に貧血 や低 蛋 白血 症 HuEPOを を伴 うこ とが多 く,術 前 貯 血 法 を行 う こ とが 困難 で が 最 も著 朔 とな った こ とは, r ‐H u E P O の HuEPOの あ ったため と思わ れ る.し か し r‐ 活用法 は 術前貯血 法 に限定 され る訳では ない。1)術 前投与 に よ り造血 を図 り術前 ・術 中輸血 を回避 な い し節減 す る。 投与す る こ との意義 が確 認 された, 特 に術 中 出血 量4 0 0 ∼8 0 0 m l の 範 囲 で 対 照 群 との Z H b の 差 適応 を検 討 で す る上 重要 な所見 と思われ る. こ の範 囲で H b が 術 後 2 週 間 でほぼ術前 の レベル に回復 した こ とは, 術 中 出血8 0 0 m l 未 満 の症例 では特 に合 併症 がな く循 環 動態 99(99) 1992年1月 が安定 してい る限 り術後 の回復 に重大 な支障 な く無輸 血 で切 り抜 け うる可能性 が大 きい こ とを示 して い る。 HuEPO投 与群 網赤 血 球数 は術 前,術 後 を通 して r‐ で著 し く増加 してす べ ての時点 で対照群 よ り有意 の高 強力 な造血効果 が確認 された。 値 とな り,r‐HuEPOの 末精 血 液検査上 の そ の他 の所 見 として,術 後 WBC で r‐ HuEPO投 与群 と対 照群 で 差 が認 め られ た。 同様 の 変 化 を Levineら ゆが ヒ ヒで の 実 験 で 観 察 し,r_ HuEPO投 正 常 範 囲 内 に あ る こ とか 与 群 の WBCは ら,r‐HuEPOの 骨髄抑制 作用 の結果 とは考 えに くい と述 べ てい る.ま た,われ われの検討 では術 後 Pitの増 加 も対照群 において よ り著 明であ ったが,そ の原 因 は 不 明 で あ った. 3.r‐HuEPOの 前入院期 間 の延長 を避 け る配慮 か ら,術 前投与期 間を 7日 間 とし,そ のかあ り本邦 におけ る術前貯 血 法。りの 報告 に見 られ る よ りも多 い投与量 を設定 した。しか し, 術前投与 に よる ZHbは 平均 で0.3g/dlにとどま り,術 HuEPOの 投 与 量 前造 血 の 目標 には達 して い な い。r‐ な らびに投与期 間 の再検討 が必要 であ る.併 用鉄剤 の 種類,投 与法 と投与量 も重要 な検討題 の 1つ で あ る。 与 におけ る鉄 剤併用 の重要 性 はす で に よ 5)は採 血 で失 わ れ る量 く知 られて い る12jが ,Levineら r‐ HuEPO投 の150%に あた る鉄 を静脈 内 に投 与 した に もか かわ ら ず鉄 欠乏状態 が避 け られ なか った と し,r―HuEPOの 効果 を最大 にす るた め には よ り大量 の鉄投与 が必要 で HuEPO投 与群 あ る と考 えて い る。今 回 の検 討 で も r‐ におけ る血 清鉄低下,UIBCの 増加,MCHCの 副作用 安全性 が検討 された51例中47Trl(92.2%)で は副作 用 な い し副作用 を疑 わせ る症状 の発現 がな く,ま た臨 向 な ど,r‐HuEPO投 減 少傾 与下 にお け る鉄不 足 を反 映 して い る と思われた。 床検査値 の異常 も認 め られ なか った 。認 め られた副作 は高齢者 での 内因性 エ リス ロポ エ また Suwataら 1の 用や臨床検査値 はいず れ も重篤 な ものではな く,主 治 47例で安全性 に問題 医 に よる安全度 の評価 で も51711中 チ ンの反応低下 を認め てい る。年齢別性別 あ るいは疾 患別 に よる内因性 エ リス ロポ エ チ ンの反応性や外 因性 周術期 に も安 全 に用 い ニ リス ロポエ チ ンに対す る反応 性 の特徴 を明 らかにす な しと判定 され,r‐HuEPOは HuEPOを 投 うる と考 え られた。慢 性腎不全 患者 に r‐ 1の 。 い 血 した ときに報告 て る され 与 高 圧 や 頭痛 な どは エ エ み られ なか った 。 また抗 リス ロポ チ ン抗体 の 出現 も認 め られ なか った 。しか し,Ht上 昇 が血 液 の粘欄度 る こ とは,r―HuEPOの 適応 を明確 にす る上 で 重要 な 検討課題 で あろ う。 以上 の よ うに検討す べ き課題 は多 いが,今 回周術期 に も r_HuEPOが 安全 に使用 で き,か つ 確実 な造血 作 こ とか ら,短 期間 の投与 であ る とはい え きめ細 か く血 用 を発揮す る ことが確認 で きた 。術後 に栄養障害 が遷 始 が要 求 延 し,一 方早期 に adjuvant chemotherapy開 され る ことの多 い消化器痛 を中心 とす る一 般外科手術 液所見 と臨床症状 を観察 しつつ投与す る こ とが必要 で 一 症例 におけ る輸血 の回避 な い し節減対策 へ の 歩 とし あ ろ う。 て,意 義 あ る成績 と考 え られた. 稿を終えるにあた り終始 ご指導戴 いた国立病院医療 セン ター高久史麿先生 に深甚なる感謝の意を表 します。本論文 を高め る こ とに よ り,血 圧上昇 のほかす でに動脈硬化 を有す る症例 で は血 栓症 の可能性 1りも懸念 され て い る 4。今後 の検討課題 本研 究で は,消 化器癌 を中心 とす る一 般外科手術症 HuEPOの 例 を対象 に r‐ 術前術後投与 の 効果 を末裕血 液検査所 見 を中心 に検討 したが,予測以 上 の術 中 出血, そ の他 の原 因 で試験 の継続 が 困難 とな る場合 が あ りう る こ と,r‐HuEPOの 周術期投与 の安全 性 が 確 認 され ていない こ とな どよ り,今 回 は r‐ HuEPO投 与群 と対 照群 との害J付は主治医 に よ り行われたが,実 際 に32例 が Table lに 示 す よ うな理 由で 除 外 あ るい は 脱 落 と な り,術前後 を通 しての比較試 験 の 困難性 が示 された。 今後,よ り客観的 な有効性 の証 明を追求す るため には, 術前投与群 と術 後投与群 を別 々に設定す るな ど試験方 法 の工 夫 が必要 であ る。 r,HuEPOの 投与量 と投与期 間 の検 討 は,上 述 の ご とく特 に術前投与法 において重要 と思われた 。今回術 の要 旨は第37回日本消化器外科学会総会 にて発表 した。 文 献 1)Juii T,Takahashi K,Shibata Y et ali Pos‐ versus‐ h ost disease in iln‐ ttransfusion graft‐ munocompetent patients after cardiac surgery in Japan N Engl J Atted 321 i 56, 1989 2)Winearls CG,01iver DO,Pippard MJ et al: Erect of human erythropoietin derived from recombinant DNA on the anemia of patients maintained by chronic haemodialysis. Lancet ii: 1175--1178,1986 3)Eschbach JW,Egrie JC,Downing MR et al: stage renal Correction of the aneilia of end‐ disease with recombinant human eryth‐ rOpOietin.Results of a combined phase i and II 100(100) リ コ ン ビナ ン ト ・ ヒ ト at) 7e r!.a+ / 日消外会誌 25巻 1号 clinical trial.N Engi J Med 316:73-78,1987 4 ) 高 久史麿, 三村信英, 前田貞亮 ほか : 腎 性貧血 に対 n製 す る r e c o m b i n a n t h u l n a n e r y t h r o p O i e t i剤 K R N 5 7 0 2 の 効果 一 多施設共 同臨床 試験 ― . 腎 と 12)KOuIIlegawa J,Kawahara J,Kudo K et al.: 透析 2 4 : 1 0 0 9 - 1 0 2 5 , 1 9 8 8 5)Levine EA, ROsen AL, Gould SA et ali 1 3 ) 高 久史麿 , 荒井弘文, 川岸真 由美 ほか 1 遺 伝子組換 え ヒ トエ リス ロポ エチンの外科手術時出血 に対す Recombinant human erythropoietin and autologous biood donatiOn Surgery 104: 365--369, 1988 6)GoodnOugh LT,Rudnick S,Price TH et al: Increased preoperative collection Of aut010gous blood with recOmbinant human erythropoietin therapy.N EngiJ Med 321:1163-1168, 1989 7)出Iaeda H,HitOmi Y,Hirata R et al: Eryth‐ ropoietin and autologOus b10od donation.Lan‐ cet ii:284,1989 8)脇 本信博 tエ リス ロポエ チ ンに よる他家輸血 回避 へ の試み.診 断 と治療 78:261-268,1990 9)篠 永真 弓,林 純 一,品 田章二ほか :開 心術 にお け る遺伝 子組み換 え ヒ トエ リス ロポエ チ ンの応用. 胸部外科 43:276-279,1990 10)Kruskall MS, Glazer EE, Leonard SS et al: Utilization and effectiveness Of a hOspital autologOus preoperative blood dOnor program Transfusion 26 i 335--340, 1986 11)Toy PT,Strauss RC,Stehling CC et al: Prede‐ posited autologous b10od fOr elective surgery t a national muiticenter study.N Engi」 Med 316: 517--520, 1987 Recombinant human erythrOpoietin cOrrects ane■lia of blood loss,A study in the dOg lnt J Cell C10ning 8 i 97-106, 1989 る応用の可能性。 日輸血会誌 3 4 ! 1 1 - 1 5 , 1 9 8 8 14)Levine EA,Rosen AL,Sehgal LR et al: Treat‐ ment of acute postOperative anemia with recombinant hunan ewhrOpoietin. J Trauma 291 1134--1138, 1989 15)Kickler TS, Spivak JL: EfFect of repeated whole b100d dOnations On serum ilnmunOr‐ eactive erythropoietin leveis in aut010gous donors JAMA 260:65-67,1988 16)村 田宣夫,藤 野幸夫,諏訪多順次 ほか :消 化器外科 手術後の貧血 と血中 エ リス rポ ェ チ ン濃度,自 己 llll軸 鏑I正 31 72--77, 1990 1 7 ) 川 口良人, 高久史麿, 前田貞亮 ほか : 腎 性貧血患者 に対す る Recombinant Human Erythropoietin ( K R N 5 7 0 2 ) の 長期投与 による臨床的有用性の検 討. 臨 医薬 4 ! 2 0 7 5 - 2 1 0 0 , 1 9 8 8 18)Goodnough LT: POtential role of reco■ 1‐ binant human erythropOietin in the peri‐ surgical setting.Int J Cell Cloning 8:203-210, 1990 19)Suwata T,Maeda H,Kamata S et ali POs_ toperative erythropoietin levels J AIn Ceriatr Soc 38 1 1163, 1990 The Effect of Recombinant Hnman Erythropoietin on Pre and postoperative Anemia in Patients Undergoing General Surgery -Multicentral Trial_ KeisukeYoshida,TerukazuMutor),ShozoMori, TetsuroNishihira2r, Katsuji Okui, TsuguhiroTashirdr, YasuhikoMorioka,TetsuichiroMuto, Kimitaka Suzukia), OsahikoAbe,MasakazuUedas), MasahikoTsurumaru,HarushiUdagawael, TakesadaMori,JunichiKanbayashizr, KeizoSugimachi,MakotoHashizumdt,HisaakiShimazu and SonshinTakaoPl r)TheFirst Departmmt of surgery, Niigata university schoorof Medicine z)TheSecondDepartmentof Surgery,Tohoku University Schoolof Medicine 3)TheFirst Departmentof Surgery,School of Medicine,University of chiba a)TheFirst Departmentof Surgery,Faculty of Medicine,The University of Tokyo stTheDepartmentof Surgery,Schoolof Medicine, Keio University 6,TheDepartmentof Surgery,ToranomonHmpital '|The SecondDepartmentof Surgery,osaka university MedicalSchool 8)TheSecondDepartmentof Surgery,Faculty of Medicine,Kyushu university e)TheFirst Departmentof Surgery,Faculty of Medicine,KagoshimaUniversity The usefulnessof recombinanthuman erythropoietin(r-HuEPO)to eliminatethe needfor perioperativeblood transfusion was investigated in patients who mostly underwent digestive tract surgery. A doseof 200 IU of r-HuEPO per kg was given concomitantly with iron (40 mg) for 7 days before and for 14 days after surgery. 1992年 1月 101(101) Hemoglobin,hematocritand red bloodcell levelssignificantly increasedfollowing preoperativeadministration of Therefore,further studies r-HuEPOfor 7 days.However,the increasein hemoglobin wasonly 0.3g/dl on average. appear necessaryto find a more effective method of administration, i.e. a more appropriate dosageand day (POD),a significantly administrationperiod.Postoperative anemiawas improvd from the 4th postoperative better result than that seenin controlswhosehematocritcontinuedto decreaseup to the 10thPOD.As sideeffects, a flu-like syndrome,hepatic function disoider, fever and rash were seenin one patient each.Two patients had abnormallaboratory findings. Of these,oneshowd a rise in GOT, GPT and Al-p and the other showeda rise in LDH. Theseside effectsand abnormallaboratoryfindings were, however,not severe.Feverand the rise in LDH werejudgedto berelatedto r-HuEPOtherapy.Theseresults sugest that perioperativeadministrationof r-HUEPO is safeand useful for eliminate,or reducethe volumeof bloodtransfusionin generalsurgery. Reprint requests: KeisukeYoshida The First Departmentof Surgery,Niigata University Schoolof Medicine Asahimachidori,Niigata, City 951JAPAN
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