進行性腎細胞癌に対するサイトカイン療法の再検討

KURENAI : Kyoto University Research Information Repository
Title
Author(s)
Citation
Issue Date
URL
進行性腎細胞癌に対するサイトカイン療法の再検討
高山, 達也; 甲斐, 文丈; 杉山, 貴之; 古瀬, 洋; 麦谷, 荘一; 大
園, 誠一郎
泌尿器科紀要 (2005), 51(8): 499-502
2005-08
http://hdl.handle.net/2433/113669
Right
Type
Textversion
Departmental Bulletin Paper
publisher
Kyoto University
4
9
9
泌尿紀要 5
1:4
9
9
5
0
2，2
0
0
5年
進行性腎細胞癌に対するサイトカイン療法の再検討
高山達也，甲斐文丈，杉山貴之
古瀬
洋，麦谷荘一，大園誠一郎
浜松医科大学泌尿器科学講座
INTERFERON-BASEDCYTOKINETHERAPYFOR
ADVANCEDRENALCELLCARCINOMA
TatsuyaTAKAYAMA，FumitakeKAI，TakayukiSUGIYAMA，
H
i
r
o
s
h
iFURUSE，
S
o
i
c
h
iMUGIYAandS
e
i
i
c
h
i
r
oOZONO
T
h
eD
e
p
a
r
t
m
e
n
t0
1U
r
o
l
o
g
y
，HamamatsuU
n
i
v
e
r
s
i
りS
c
h
o
o
l0
1M
e
d
i
c
i
n
e
Among1
2
6p
a
t
i
e
n
t
sd
i
a
g
n
o
s
e
dw
i
t
hm
e
t
a
s
t
a
t
i
cr
e
n
a
lc
e
l
lcarcinomaa
tHamamatsuU
n
i
v
e
r
s
i
t
yo
r
i
t
sa
f
f
i
l
i
a
t
e
dh
o
s
p
i
t
a
lbetween1
9
7
8and2004，
p
r
e
t
r
e
a
t
m
e
n
tf
e
a
t
u
r
e
sa
s
s
o
c
i
a
t
e
dw
i
t
has
h
o
r
t
e
rs
u
r
v
i
v
a
li
n
t
h
em
u
l
t
i
v
a
r
i
a
t
ea
n
a
l
y
s
i
swerei
nsymptomatics
t
a
t
u
sa
td
i
a
g
n
o
s
i
sandi
nm
u
l
t
i
p
l
eorganm
e
t
a
s
t
a
s
i
s
.
The1
・a
nd3
-y
e
a
rs
u
r
v
i
v
a
lr
a
t
ei
np
a
t
i
e
n
t
sw
i
t
ht
h
e
s
etwop
r
o
g
n
o
s
t
i
cf
a
c
t
o
r
swere2
2
.
3and0.3%，
r
e
s
p
e
c
t
i
v
e
l
y
. Thes
t
y
l
eo
ft
r
e
a
t
m
e
n
td
i
dn
o
ti
n
f
l
u
e
n
c
e
ds
u
r
v
i
v
a
li
nt
h
e
s
ep
a
t
i
e
n
t
s
. T
h
e
r
e
f
o
r
e，an
a
c
c
u
r
a
t
ea
s
s
e
s
s
m
e
n
to
f
t
h
e
i
rs
u
r
v
i
v
a
lb
e
n
e
f
i
t
sb
o
t
hthemandp
h
y
s
i
c
i
a
nw
h
i
l
ei
ti
su
r
g
e
n
tt
h
a
twed
e
v
e
l
o
p
n
o
v
e
la
g
e
n
t
sands
t
r
a
t
e
g
y
.
(
H
i
n
y
o
k
i
k
aKiyo51:499-502，
2
0
0
5
)
Keywords: Advancedr
e
n
a
lc
e
l
lcarcinoma，
C
y
t
o
k
i
n
e
緒
い規約第 3版に準じ，統計学的検討はコンピューター
E司
進行性腎細胞癌には，一般的にインターフエロン α
S
t
a
t
V
i
e
w5
.
0
J，SASI
n
s
t
i
t
u
t
eI
n
c，US) を用
ソフト (
いた.
(
I
F
N
ω ゃインターロイキン 2 (
IL
2
) などのサイトカ
結
インによる免疫療法が選択される. しかし，その成績
果
は決して満足できるものではなく，現時点でもっとも
平均年齢は 6
3
.8士 1
0
.
2歳，男性 1
0
6例，女性 2
0例
，
確実な治療法は手術療法以外にない. しかし，他臓器
男女比は約 5
:1と男性の比率が高かった.腫蕩の発
癌と異なり，例え担癌状態でもサイトカイン療法のみ
2例，左側 5
9例，両側 5例であった.偶発癌
生は右側 6
t
a
b
l
ed
i
s
e
a
s
e(
S
D
) として良好な p
e
r
f
o
r
m
a
n
c
e
で s
0例，症候癌が 1
0
6例で， g
r
o
w
i
n
gt
y
p
eは s
l
o
wt
y
p
e
が2
s
t
a
t
u
s(
P
S
)が長期間維持できている症例が経験され
が2
4例
， r
a
p
i
dt
y
p
eが 1
0
0例，不明 2例であった. PS
ることも事実である.そこで，サイトカイン療法の効
は
， 0- 1が 1
0
2例
， 2以上が 2
4例であった.治療法
果をさらに向上させるための投与方法の研究と併用薬
は，腎摘除術のみが 1
8例，腎摘除術+サイトカイン療
剤の開発，さらには孤立性の病巣に対する積板的な手
7例で，その内訳は IFNα:4
2例
， IFNα+IL2:
法が 7
術療法の推進が望まれる.一方で，治療を受ける患者
1
0例
， IFNα+インターフエロン y (
I
F
N
y
) :1
9例
，
の予後規定因子(腫疹側因子，宿主側因子)からでき
IFNα+IFNy+IL2: 2例
， I
L2: 4例であり，サイト
るだけリスクファクターの少ない症例に適応を定め，
5例でその内訳は IFNα:1
4例
，
カイン療法のみが 1
治療を個別化することも重要で、あると考えられる.今
IFNα+IFNγ
回，われわれは浜松医科大学および関連施設で経験し
た.
5
5例の腎細胞癌のうちで初診時より転移を有する
た7
例であった.無治療は 1
6例であっ
T
a
b
l
e1に示すように単変量解析によると予後規定
2
6例について，治療法および症例の
進行性腎細胞癌 1
因子は診断契機， g
r
o
w
i
n
gt
y
p
e，貧血，転移した臓器
予後規定因子について検討した.
数，転移巣が肺以外であり，これら有意であった因子
対象と方法
1978-2004
年の聞に浜松医科大学および関連施設に
5
5例のうち，初診時より
おいて腎細胞癌と診断した 7
転移を有する 1
2
6例についての治療成績ならびに予後
因子について検討した.病理組織学的評価は腎癌取扱
について Coxの比例ハザードモデルを用いて多変量
解析を行うと，症候癌であることと多臓器転移である
ことが有意な独立した予後規定因子であることが示さ
れた (
T
a
b
l
e2
)
.
治療法別に疾患特異的生存率をみると，腎摘除術+
サイトカイン群が腎摘除術のみ群や無治療群よりも有
500
泌尿紀要 51巻 8号
2005年
Table 1
. Prognosticfactorsf
o
rc
a
u
s
e
s
p
e
c
i
f
i
cs
u
r
v
i
v
a
lbyu
n
i
v
a
r
i
a
t
ea
n
a
l
y
s
i
s
F
a
c
t
o
r
s
v
a
l
u
e
y
e
a
rs
u
r
v
i
v
a
l(%) P
y
e
a
rs
u
r
v
i
v
a
l(%) 3
N
o
.
o
f
p
t
s
. I
C
a
t
e
g
o
r
i
e
s
S
e
x
F
e
m
a
l
e
/
m
a
l
e
2
0
/
1
0
6
Age
3
<63/注 6
PS
/
孟2
0
-1
Symptom
l
n
c
i
d
e
n
t
al
!symptomatic
4
5
.
9
/
5
0
.
6
1
9
.
7
/
2
7
.
8
0
.
5
6
5
2
61
/6
5
.4
4
6
.
4
/
51
2
4
.
5
/
2
8
.
7
0
.
6
8
2
9
1
0
2
/2
4
5
3
.
7
/
2
8
.
0
2
8
.
3
/
1
4
.
0
0
.
0
9
4
8
2
0
/
1
0
6
7
2
.
9
/
4
5
.
6
5
6
.
7/
19
.
9
0
.
0
0
3
1
0
.
0
0
0
9
S
l
o
w
/
r
a
p
i
d
2
4/
10
0
7
3
.
9
/
41
.6
6
9
.
0
/
1
6
.
1
1
.5(
f
e
m
a
l
e
)，> 1
3
.
7
/
;
壬
>1
1
.
5孟 1
Hemoglobin*(
m
g
/
d
l
) 1
3
.
7(
m
a
l
e
)
8
2
/4
0
6
30
/
4
0
.
8
4
0
.
9
/
21
.5
0
.
0
2
1
7
8
4
/4
2
.
1/
2
5
.
0
61
3
8
.
6
/
0
.
5
0
<0.0001
/7
5
51
6
0
.
5
/
4
0
.
8
3
7
.1
/2
0
.
0
0
.
0
3
7
1
Growingt
y
p
e
*
N
o
.o
fm
e
t
a
s
t
a
t
i
cs
i
t
e
1
/
注2
Lungm
e
t
a
s
t
a
s
i
s
L
u
n
g
/
o
t
h
e
r
s
目
A
b
b
r
e
v
i
a
t
i
o
n
:PS，
p
e
r
f
o
r
m
a
n
c
es
t
a
t
u
s
. *Twoandf
r
e
s
p
e
c
t
i
v
e
l
y
.
o
u
rp
a
t
i
e
n
t
sa
r
em
i
s
s
i
n
gd
a
t
eo
ng
r
o
w
i
n
gt
y
p
eandh
e
m
o
g
l
o
b
i
n，
Table 2
. P
r
o
g
n
o
s
t
i
cf
a
c
t
o
r
sf
o
rc
a
u
s
e
s
p
e
c
i
f
i
cs
u
r
v
i
v
a
l by m
u
l
t
i
v
a
r
i
a
t
ea
n
a
l
y
s
i
s(
C
o
x
'
sp
r
o
p
o
r
t
i
o
n
a
l hazard
model)
F
a
c
t
o
r
s
C
a
t
e
g
o
r
i
e
s
N
o
.o
fp
t
s
.
Hazardr
a
t
i
o
95%C
l
P
v
a
l
u
e
Symptom
!symptomatic
I
n
c
i
d
e
n
t
al
2
0
/
1
0
6
2
.
6
4
8
1
.
2
4
5
5
.
6
3
1
0
.
0
1
1
4
Growingt
y
p
e
*
S
l
o
w
/
r
a
p
i
d
2
4
/
1
0
0
1
.
8
3
9
0
.
9
2
8
3
.
6
4
6
0
.
0
8
0
9
Hemoglobin*(
m
g
/
d
l
)
1
.5孟 11
.5(
f
e
m
a
l
e
)，
>
1
3
.
7
/孟 1
3
.
7
>1
(
m
a
l
e
)
8
2
/4
0
1
.2
5
5
0
.
7
5
6
2
.
0
8
3
0
.
3
7
9
9
8
4
/4
2
2
.
2
2
6
1
.2
8
5
3
.
8
5
8
0
.
0
0
4
3
1
.0
5
1
0
.
5
9
3
-1
.8
6
1
0
.
8
6
4
6
N
o
.o
fm
e
t
a
s
t
a
t
i
cs
i
t
e
1
/孟 2
L
u
n
g
/
o
t
h
e
r
s
Lungm
e
t
a
s
t
a
s
i
s
51
/7
5
A
b
b
r
e
v
i
a
t
i
o
n
:C
I，
c
o
n
f
i
d
e
n
c
ei
n
t
e
r
v
a
.
l *Twoandf
r
e
s
p
e
c
t
i
v
e
l
y
.
o
u
rp
a
t
i
e
n
t
sa
r
em
i
s
s
i
n
gd
a
t
eo
ng
r
o
w
i
n
gt
y
p
eandh
e
m
o
g
l
o
b
i
n，
。52E2ωcoモoaEa
N
x
(
+
)+
e
y
t
o
k
i
o
e
:n=7
7
う+
c
y
t
o
k
i
o
e
:0 = 1
5
Nx(
N
x
(
+
)
:0 =1
8
00t
r
e
a
t
m
e
o
t:0 =1
6
.
8
N
x
(
+
)+cy
t
o
k
i
o
ev
s
.Nx
や)+
c
y
t
o
k
i
o
e
:p=0
.
2
0
8
5
N
x
(
+
)+
c
y
t
o
k
i
n
ev
s
.N
x
(
+
):
p=0
.
0
0
5
1
y
t
o
k
i
n
ev
s
.not
r
e
a
t
m
e
o
t
:p=0
.
0
0
2
6
N
x
(
+
)+c
.
6
.
4
.
2
o
。
1
2
3 4 5
6
Yearsfromdiagnosis
7
8
9
F
i
g
.1
. Survivalcurvess
t
r
a
t
i
f
i
e
daccordingt
otreatment
.
F
i
g
.1
)
. さらに今回の検討で
意に生存率が高かった (
考
検出した 2つの独立した予後不良因子をもっ個数が
察
0， 1，2個で群別してみると， 2つの因子をともに
一般に進行性腎細胞癌には，腎摘除術+サイトカイ
有する群 (n=38) では生存率は明らかに低く， 1，3
ン療法が選択されるが，長期予後の期待できない症例
年生存率は 22.3，0.3%であった. 6年以上にわたり
が少なからず存在し，明らかな効果のない治療を行う
長期生存している l例を除けば，残り 37例はすべて 2
ことの是非が経済的な面や QOLの面から問われてい
年以内に死亡していた (
F
i
g
.2
)
. また， 2つの因子を
る.
ともに有する群に限って，それを治療法別に検討する
F
i
g
.3
)
.
と治療法により予後に差はなかった (
EORTCl
)
や SWOG2)の RCT による検討では，
IFNα 単独群に比較して， IFNα+腎摘除術群のほう
が長期予後は改善されるとの結果が示された.今
1
了
5
0
1
高山，ほか:進行性腎細胞癌，サイトカイン
四:皿= 1
6
or
i
s
k
f
a
c
t
o
i
s
kf
a
c
t
o
r
:0=72
1r
2r
i
s
kf
a
c
t
o
r
s
:0 = 38
.
8
。
c
O~ι1:
E
2
〉
ω
p=
0
.
0
3
5
8
1~ι2: p<0.OO01
ov
s
.2:p<0
.
0
0
0
1
.
6
.
4
。
民
てr<:テ~ー晶
a
.
2
。
。
E
ロ@晶ー(90ーーも
。
E
1
2 3 4 5
6
Yea陪 fromd
i
a
g
n
o
s
i
s
7
8
9
u
r
v
i
v
a
lc
u
r
v
e
sa
c
c
o
r
d
i
n
gt
or
i
s
kg
r
o
u
p
.
F
i
g
.2
. S
cl
Z
N
x
(
+
)+
c
y
t
o
k
i
o
e
:凪 =20
N豆(・)+句r
t
o
k
i
o
e
:0 =6
N
x
(
+
)
:0 = 4
00t
r
回 t
阻e
o
t
:0= 8
.
8
〉
E
:
s .
6
ω
Nots
i
g
n
i
f
i
c
a
n
tamongeachgroup
Z
O
E
4
E
a
.
2
。
o
2
3 4 5
Yearsfromd
i
a
g
n
o
s
i
s
6
7
F
i
g
.3
. S
u
r
v
i
v
a
lc
u
r
v
e
sa
c
c
o
r
d
i
n
gt
ot
r
e
a
t
m
e
n
tamong2r
i
s
kf
a
c
t
o
r
sg
r
o
u
p
.
われわれの検討でも同様に，腎摘除術+サイトカイン
の両側腎細胞癌で，肺以外の転移巣として，一方の腎
群が腎摘除術群に比し，有意に予後良好であった.
腫蕩を他方の転移と考え，多臓器転移とした例)を除
Ml群の予後規定因子についての検討では，症候癌
く3
7例は全例 2年以内に死亡している.さらに治療別
であり，多臓器転移があることが独立した因子であっ
でその予後に差は認められなかった (
F
i
g
.3
)
. 以上か
T
a
b
l
e2
)
. Motzer らは Karnotskyp
e
r
f
o
r
m
a
n
c
e
た (
e
t
r
o
s
p
e
c
t
i
v
eな検討ではあるが，症候癌であり，
ら
， r
0mg/dl より高値，
s
t
a
t
u
sが 80%未満，補正 Caが 1
多臓器転移をもっ症例には腎摘除術やサイトカイン治
Hbが男で 1
3g
/
d
l，女で 1
l
.5g
/
d
l未満の 3つを満た
療を行うことは，推奨されるべき治療法ではない可能
すと 1，3年生存率はそれぞれ 1
1，0%であることを
性があり，十分なインフォームドコンセントに基づい
示し 3) その他にも炎症反応陽性，肝転移，白血球
た治療の個別化が必要であろう.
数，腎摘除術後の再発までの期間などが独立した予後
規定因子として報告している 4)
Ml群を治療法別に分けた場合，腎摘除術十サイト
しかしながら，現状での進行性腎細胞癌に対する治
療はサイトカインが第一選択である以上，その効果を
高めるための投与法や併用薬剤の開発が急務であり，
F
i
g
.1
)，
カイン群がもっとも予後が良好であったが (
さらに種々の高度先進医療として研究されている有効
症候癌かっ多臓器転移があると，その予後はきわめて
な治療法の進歩が待たれる.
s
l
o
wg
r
o
w
i
n
gt
y
p
e
上の長期生存が得られている l例 (
結
=
z日
8例のみをみると， 6年以
候癌かつ多臓器転移がある 3
五
回
不良である (
F
i
g
.2
)
. 一方， Ml群 1
2
6例のうち，症
進行性腎細胞癌は，予後規定因子に基づいて治療を
502
泌尿紀要
5
1巻
個別化するとともに，サイトカインを凌駕する治療法
の開発が急務である.
本稿の要旨は，第 5
4回日本泌尿器科学会中部総会
デイ
ベート lにおいて発表した.本研究の一部は平成 1
6， 1
7年度
文部科学省基盤研究 (
C
) により助成を受けて行った.
稿を終わるにあたり，症例提供いただいた須床洋科長
(富士宮市立病院)，太田信隆院長(焼津市立総合病院)，平
野恭弘科長(藤枝市立総合病院)，佐藤滋則科長(榛原総合
病院)，伊原博行科長(菊川市立総合病院)，宇佐美隆利科長
(袋井市民病院)，神林知幸科長(磐田市立総合病院)，青木
高広(独立行政法入国立病院機構天竜病院)，寺田央巳科長
(社会保険浜松病院)，栗田
豊科長(遠州総合病院)，永江
浩史科長(裂隷三方原病院)中西利方科長(共立湖西総合病
院)，鈴木明彦科長(新城市民病院)の各先生方に感謝申し
上げます.
文献
1
)M
i
c
k
i
s
c
h G H，Garin A，van P
o
p
p
e
l H，e
ta
l
.
:
European O
r
g
a
n
i
s
a
t
i
o
nf
o
rR
e
s
e
a
r
c
h and T
r
e
a
t
mento
fCancer(EORTC) G
e
n
i
t
o
u
r
i
n
a
r
yGroup:
8号
2005年
r
a
d
i
c
a
l nephrectomy p
l
u
s i
n
t
e
r
f
e
r
o
n
a
l
f
a
b
a
s
e
d
immunotherapy compared w
i
t
h i
n
t
e
r
f
e
r
o
n a
l
f
a
a
l
o
n
e i
n m
e
t
a
s
t
a
t
i
c r
e
n
a
l
c
e
l
l carcinoma: a
randomisedt
r
i
a
.
l L
a
n
c
e
t358・966-970，2
0
0
1
l
u
m
e
n
s
t
e
i
nBA，e
tal
.:
2
)F
l
a
n
i
g
a
nRC，SalmonSE，B
Nephrectomy f
o
l
l
o
w
e
d by i
n
t
e
r
f
e
r
o
n a
l
f
a
2
b
compared w
i
t
h i
n
t
e
r
f
e
r
o
n a
l
f
a
2
b a
l
o
n
e f
o
r
m
e
t
a
s
t
a
t
i
cr
e
n
a
l
c
e
l
lc
a
n
c
e
r
. N EnglJ Med345:
1
6
5
5
-1
6
5
9，2
0
0
1
ta
l
.:
P
r
o
g
n
o
s
t
i
c
3
) Motzer町， BacikJ，SchwartzLH，e
f
a
c
t
o
r
sf
o
rs
u
r
v
i
v
a
li
np
r
e
v
i
o
u
s
l
yt
r
e
a
t
e
dp
a
t
i
e
n
t
s
w
i
t
hm
e
t
a
s
t
a
t
i
cr
e
n
a
lc
e
l
lc
a
r
c
i
n
o
m
a
. J
C
l
i
nOncol
22:454-463，2004
4
)N
e
g
r
i
e
rS，E
s
c
u
d
i
e
rB，GomezF，e
ta
.
l:P
r
o
g
n
o
s
t
i
c
f
a
c
t
o
r
so
fs
u
r
v
i
v
a
l and r
a
p
i
dp
r
o
g
r
e
s
s
i
o
ni
n7
8
2
p
a
t
i
e
n
t
sw
i
t
hm
e
t
a
s
t
a
t
i
cr
e
n
a
lc
a
r
c
i
n
o
m
a
st
r
e
a
t
e
d
byc
y
t
o
k
i
n
e
s
: ar
e
p
o
r
tfromt
h
eGroupeF
r
a
n
c
a
i
s
d
'
I
m
m
u
n
o
t
h
e
r
a
p
i
e
. Ann Oncol 1
3
: 1460-1468，
2
0
0
2
，
吋
印刷 o
n May 1
3
(RE
Accepted on May 26，2
0
0
5
/

Download Report