3 1 型糖尿病発症とウイルス感染症，自然免疫特集 1 型糖尿病の成因と病態 3 特集 1 型糖尿病の成因と病態 IFNα/β 1 型糖尿病発症とウイルス感染症，自然免疫 IFNα/β ssRNA dsRNA WNV NS1 A LGP2 B PPP RIG-Ⅰ 3 MDA-5 R TL 2） Endosome TR 急性発症 1 型糖尿病，劇症 1 型糖尿病の発症は，特有の遺伝因子を背景にエンテロウイルスなどのウイルス感 F-2 味でいずれの病型も自己免疫機序により糖尿病が起こるといえる． AT P P C IL-1β NLRP3 p50 Caspase-1 IKKɛ TBK1 ? Pro-IL-1β IL-1β を果たしている．自然免疫において，ウイルスの核酸や ATF-2 c-Jun c- Ju n STING IL-1β p65 P IRF3 IRF7 DENV NS2B3 染が引き金となり，自然免疫に続いて獲得免疫が活性化し，β細胞が破壊されることがわかってきた．この意 8 P 7 MAVS 8 Myd IF 1）山梨大学医学部第 3 内科 2）冲中記念成人病研究所 IL-1β TLR 会田　薫，小林哲郎 1） IFNα/β AP-1 分子構造（pathogen associated molecular patterns； PAMPs）はその受容体（pattern recognition receptors； P P P IRF3 IRF7 IRF Type I IFN p50 p65 NF-KB Nucleus 細菌の細胞壁成分，鞭毛成分などの病原体構成成分のはじめに P 図 1 自然免疫反応（文献 54）ウイルス RNA は細胞内では RIG- Ⅰや MDA5 により認識され（A），endosome では TLR3 により認識される（B）．その後，転写因子である IRF3/IRF7/NF-kB の活性化が起こり，1 型 IFN の転写が起こる． 1 型糖尿病は特有の遺伝因子を背景に，免疫反応，環 PRRs）により認識される．ウイルス核酸を認識する主要境因子により膵β細胞の廃絶が起こる疾患である．環境な PRRs は Toll-like receptors（TLRs）と RIG-I-like 因子としては，ウイルス感染が重要であるが，食物因子， receptors（RLRs）である．一方，獲得免疫は，B 細胞成長，毒素なども挙げられている．本章では，ウイルス感や T 細胞などのリンパ球により担われており，特異性の高染と引き続く免疫反応，とくに自然免疫反応と 1 型糖尿い抗原認識と免疫記憶を有しているが，その成立には日病発症との関連について最近の知見をもとに解説する．数がかかる（表 1）．認識機構 TLR3，8，9 は主に抗原提示細胞に発現しており，細受容体 TLR，RLR，NLR，DAI（遺伝子再構成を行わない） T cell receptor，B cell receptor（遺伝子再構成が起こる）胞表面または endosome においてそれぞれ異なる核酸を特異性特異性低い特異性高い免疫学的記憶なしありウイルス感染と自然免疫反応 1-4）（図1 ）認識する．TLR3 は二本鎖 RNA を，TLR7 は一本鎖表1 自然免疫と獲得免疫担当細胞自然免疫獲得免疫迅速な反応日数がかかる単球，マクロファージ，樹状細胞，好中球 T 細胞，B 細胞病原体構成成分の分子構造（pathogen associated molecular patterns；PAMPs）蛋白質・ペプチドの詳細な分子構造，エピトープを認識 RNA を，TLR9 は非メチル化 DNA を認識している．細胞内に侵入したウイルスの核酸あるいは細胞内で合成さ免疫機構は自然免疫と獲得免疫の 2 つに大別されるれた核酸は RLRs によって認識される．RLRs は免疫担）．感染初期に迅速で重要な反応を示すのが自然当細胞に限らず広範囲の細胞に発現しており，RIG-I triphosphate 構造や短い 2 本鎖 RNA を認識し，MDA5 これらの PRRs によりウイルス核酸が認識されると，転免疫であり，主にマクロファージ，樹状細胞などの抗原提（retinoic acid inducible gene I），MDA5（melanoma は 2 kbp を超える比較的長い二本鎖 RNA を認識するとい写因子である IRF-3，IRF-7，NF- κ B が活性化され 1 型（表1 示細胞により担われている．細菌，ウイルス，寄生虫など differentiation associated gene 5，IFIH1 遺伝子産物），われている．LGP2 は RIG-I と MDA5 経路を促進する働インターフェロン（IFN）（IFN- α , β）が産生される．分の病原体の初期認識，病原体の貪食・消化，そして，そ LGP2（laboratory of gene physiology 2）が知られていきをすることが示された．また，MDA5 は自己免疫疾患泌された 1 型 IFN は周囲の細胞の IFN 受容体に結合し，の後の炎症反応の惹起や獲得免疫の誘導に重要な役割 20 ● 月刊糖尿病 2015/5 Vol.7 No.5 る．RIG-I は RNA の 5' 末端にリン酸基が 3 つ付加した 5'- 5）の発症に関与していることが報告されている． Janus kinase（JAK）-signal transducer and activator 月刊糖尿病 2015/5 Vol.7 No.5 ● 21