io2 日本臨床細胞学会雑誌 ◇ワークショップ3 W3一葉 悪性胸膜中皮腫における異常メチル化と SV40との関連 千葉大学大学院医学硯究院胸部外科学i），岡山大学医歯 W3−2 アスベスト・中皮腫の血液検査一賢ansla− tional research一 順天堂大学医学部病理・腫瘍学 学総合研究科腫瘍・胸部外科学2），東京医科大学第i外 科3） ○鈴木 実（MD）11，豊岡伸一（MD）2），重松久之（MD〉2）， 0樋野興夫（MD〉 宮島邦治（MD）3〉，藤澤武彦（MD）1） ［背景］悪性胸膜中皮腫はアスベスト暴露がその発症に重 アスベストにより誘発される中皮腫は，暴露から発症ま 要であるが，更なる要因がその発癌に関与している可能性が での潜伏期間が35年前後と長く，一旦発症したら治療 ある．SV40ウイルスはハムスターに胸膜内注入すると100％ が難しいため早期発見・早期治療が重要である．しかし， 中皮腫を発症し，またヒト悪性胸膜中皮腫の約50％の症例 現在一般に用いられている診断法は，断層撮影（CTス でSV40ウイルスのシークエンスが陽1生である．ヒト正常中 キャン）あるいは生検材料による診断で，検出された時に 皮細胞は他臓器細胞よりSV40に易感染性で，感染成立後継 は既に進行していることが多い．我々は，遺伝性ラット 代培養すると，細胞不死化・形質転換が起きる．一方悪性胸 腎発がんの進行過程で高発現してくる遺伝子（Erc）を以 膜中皮腫における異常メチル化を検討した研究は少ない． 前に発見した．このErc遺伝子産物は，血中に分泌され， ［目的コ悪性胸膜中皮腫の異常メチル化の果たす役割と 遺伝性ラット腎がんの血液診断に使用できることが，明 SV40感染の関連にっいて検討した、［対象と方法］63症 らかになった．正常ではラットも，ヒトも胸膜や腹膜の 例の悪性胸膜中皮腫，6種の胸膜中皮腫細胞株，ヒト正常 中皮に存在することから，中皮腫になれば同蛋白が増加 中皮細胞の初代培養4種，SV4G感染後継代培養したヒト し，ヒト悪性中皮腫においては腫瘍マーカーになりうる 中皮細胞2種類において，鴛種の癌抑制遺伝子（DRM／ ことが予測された．そこで，ELISA系を（株）免疫生物砺究 Gremlin，RRAI），RASSFiA，NOREIA，RIZ1，DcR1， 所（群馬県〉と共同で中皮腫を血液で診断するキットの開 DcR2，CychD2，TMS1，HIC−1，CRBP1，HPP1）の異常 発を地道に行ってきた．ERCは後に，ヒトMesothelin／ メチル化をMe癒ylation特異的PCR法により検討した． MPFのラットホモローグであることが判明した．まさ ［結果璽正常中皮細胞4種における異常メチル化は検討し に，疾患モデルからヒトヘ貸anslationalresearchの具体 た全遺伝子で認められなかった．悪性胸膜中皮腫における 例である．咋年，いわゆる「クボタ」ショックで「アスベ 異常メチル化の頻度は3−65％であった．HPP1，RASSFIA， ストによる中皮腫3が大々的に報道され，我々の研究が急 Cyc1組D2，RRAD，TMS1の異常メチル化の頻度と全体の に注目されることになった．そして順天堂大学の英断を 異常メチル化を反映するMet鼓ylation Indexの値は，SV40 誘い，全国に先駆けて「アスベスト中皮腫外来」が実現さ シークエンス陰性症例（n皿32）より陽性症例（F31）で有意 れるに至った（呼吸器外科医：塩見和 医師 担当）． に高かった．TM＄とHIC−1の異常メチル化痙葺列は予後不 本キットを用いた測定によって，中皮腫と診断された患 良であった（それぞれp10．01，p10．02，iogranktest）．SV40 者重L清においては，その存在量が高まることも見いださ 感染ヒト中皮細胞の継代培養では，継代が進むにしたが れてきている．今後の精査によって，中皮腫の進行状況 い7つの遺伝子（RASSFIA，HPP1，DcR1，TMS1，CRBP1， をより早期に診断することが可能になると考える．本 HIC−1，RRAI））で進行性に異常メチル化がみられた． ワークショップでは，血液検査の現状について紹介した 抑制遺伝子の異常メチル化の関連が明らかになった．ヒ ト正常中皮細胞がSV40に感染することにより，同じサ ブセットの遺伝子が進行性にメチル化を起こす箏が示さ れた．以上よりSV40感染は癌抑制遺伝子の異常メチル 化により，悪性胸膜中皮腫の発癌に寄与している可能性 が強く示された． い． ［結論］悪性胸膜中皮腫におけるSV40といくつかの癌
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