血液疾患の治療をめぐる進歩 61 2 骨髄腫の新しい治療瀧澤淳新潟大学大学院医歯学総合研究科血液学分野 New Chemotherapy Jun for Multiple Myeloma TAKIZAWA DI v f s 1 o nofHe ma t o l o gy, NL ' I gBi aUm' v e r s 妙 Gf 7 a 血a t eS c ho o l o f Me d J ' c a l a ndDe nt a lS c J ' e t 2 C e S 要旨多発性骨しかし , 髄腫 ( MM) は予後不良な造血蓄膿癌であり,治癒に導く治療法は確立していない. 近年になり新規治療薬の開発が進み,MM 患者の生命予後や QOLは改善しつつある. 注目される新規抗魔境剤としてのポルテゾミプ,サリドマイド,レナリドマイドについて解説する. キーワード :多発性骨髄腫,ボルテゾミプ,サリドマイド,レナリドマイドはじめに骨髄腫は B細胞の終末分化段階の形質細胞が魔境化した疾患であり,クローナルな形質細胞のポルテゾミブ BOA) はプロテアゾ- ム阻害ポルテゾミプ ( 剤で,その作用機序は Ii C Bの分解抑制による NF- 出現と M 蛋白の産生を特徴とする.臨床症状と J CB経路の活性化抑制などによる抗腺癌作用,おして,1)高カルシウム血症 ,2) 腎不全,3)貧血, よび ,I L-6や 4)骨病変 ( 潜骨病変または圧迫骨折を伴う骨観 VCAM -1などの接着分子の発現低下などに守, VEGFなどの増殖因子の分泌低下 ,5) その他 ( 過粘鯛症候群 ,アミロイドー察症 ) よる骨髄ストロ-マ細胞などの微小環境への作用シス,年 3回以上の細菌感染 ),が重要であり,こなどが想定されているが詳細は不明である. れらは国際診断基準持MWG)の症候性多発性骨海外における再発･難治性 MM に対する臨床 Sum ) を規定する臓器障害として記載さ髄腫 ( SUMMI T 試験 ,AP EX試験等 )の結果 ,荏試験 ( れている 1).臓器障害が存在するものが SMM と来の治療に勝る有効性が確認された.本邦でも国なり,治療の対象となる.従来,生存期間中央値内第は 3年程度であり,きわめて予後不良な造血蓄膿壕のひとつである 2) . しかし新規治療薬の導入に発･難治性 MM に対して認可された.BORにデより,骨髄腫の予後が改著されつつある. 効果も増強し,後述ずる間質性肺炎などの副作用 Re pT i r L tr e que s t st O: J unTAmZAWA Di is v i onofHema t ol ogy t yGr a 血a t eSc hoo l N豆 i ga t aUni v e r s i o fMe di c a l a ndDe nt a lSci e nc es 1-7 5 4As a hi ma c hト do r 豆Chuo-ku, Ni i ga t a9 51-8 51 0Ja pa n Ⅰ/Ⅱ相臨床試験を経て 2006年 1 0月に再 DXA) を併用すると ( BD 療法 ) キサメタゾン ( 別刷請求先 :〒9 51-8 51 0 新潟市中央区旭町通い 7 5 4 新潟大学大学院医歯学総合研究科血液学分野瀧滞淳 6 2 新潟医学会推誌第 1 2 5巻第 2号平成 2 3年 ( 2 01 ま )2月も軽減することが示されており,現時点で最も頻し,世界的に悲惨な被害を引き起こした.そのた 1 . 3mg/m2,Dl ,4,8,ll ,DXA20mg, Dl ,2,嬢,5, 血管新生抑制作用が注目されるようになり,海外め1 962年以降は発売中止になっていたが,その 8,9,ll ,1 2,3週毎に最大 8サイクル授与するもで1 9 90年代より固形腺癌や MM に対する抗腺癌のである. 剤として用いられるようになった BORの有害事象として,欧米より間質性肺炎 T托ALの抗腺癌作用の詳細は不明であるが,1) の頻度が高い可能性が示唆され,死亡に至った垂骨髄腫細胞を栄養する血管新生抑制の他に,2) 症例も報告された 3).本邦における特定使用成績骨髄腫細胞増殖因子調査の中間報告によると,間質性肺炎合併は 3 % 生抑制 ,3)骨髄腫細胞のアポトーシス誘導 ,4) 程度であったが,肺疾患の既往が重要であり, 骨髄腫細胞に対する腫癌免疫の活性化,5)骨髄 BOR投与開始前に,肺 C T と SpO2値が正常であることを確認する必要がある.肺合併症の早期診腫細胞と間質細胞との相互作用抑制,などが想定節 ( 呼吸器症状,体重増加 ,SpO2低下など) と, 適切な治療 ( BOR中 L Lとステロイド投与 ) が必制し,N F-A : Bの機能を抑制することが,上記摩 ( F GF-2 , VEGFなど)の産されている.THALは I f C Bキナ-ゼの活性化を抑周をもたらすものと考えられている. 要である.頻度の高い他の有害事象として,末梢再発･治療抵抗性 MM に対する THALの相効 1 6. 1% :感覚鈍麻,末梢性ニェ-ロバ神経障害 ( 率は単剤で 25-3 0%,DXA との併用で 40-65% チイー,低血圧など),消化管障害 ( 1 4. 5% :守と報言等されている 5).本邦でも THALは 2 008年柄,便秘など) ,および感染症拍2. 9% :帯など)があり,重症化の可能性もあり注ら. 意痛嫁 1 2削二再発難治性 MM に対して認可された.秦を要す害の悲劇を繰り返さぬように,厳重な安全管理状海外では未治療 MM に対して BORを用いた臨床試験の結果が報菖されている.65歳以上の未治療 MM に対して従来の標準療法である MP療法サリドマイド製剤下の使用が義務付けられた ( 安全管理手順 p nl a l i domi deEduc a t i ona ndRi s k Ma na ge mentSys t em: TERMS華} ). 欧米では高齢者未治療 MM に対して MP療法と,MPに BORを併用した Ⅴ-MP療法の無作為と,MPに THALを併用した MFr療法の無作為比較試験 ( ⅥSTA試験 4) )の結果 , -MP療法比較試験が行われ,4つの結果から奏効率と無増 Ⅴ が全生存期間で勝り,2 00 8年 1 0月,BORは米国悪生存率の改善が報告されている 5). ドキソルビ FDA にて未治療 MM に適応拡大された.移植適シンや他の新規薬剤との併用効果に関する臨床試応である若年者に対する寛解導入療法における験も多数進行中で結果が待たれる. BO沢の有効性を示す報告も散見されている.本 THALの有嘗事象として血小板減少,好中球減邦でも日本骨髄腫研究会における臨床第 Ⅲ相試験少,傾眠 ,便秘,末梢神経障害,皮疹,血栓症など ( J MSG-0901 :VAD 寛解導入療法に非奏効の SMM に対する BD 併用療法を用いた自家末梢血幹細胞移植を伴う大豊化学療法の有効性と安全性に注意を要する.特に深部静脈血栓症往) 潤 )がの検討)が終了し,現在解析中である. 惑要であり,THAL単剤で 3-5%程度,併用療法 ( DXA,ADR,CPA など)で 20%台まで頻度が高 ) ,Tf i AL あるいはレナリドマイド関連静脈まる 6 血栓塞栓症の予防について I MWG が勧告を示しサリドマイドている 6 ) .危険因子として肥満,血栓塞栓症の既往,中心静脈カテ-テルあるいはペ-スメーカーサリドマイド ( TI i AL) は 1 950年代後半から留置,合併症 (心疾患,慢性腎障害,糖尿病チ急性睡眠導入剤として使用されていたが,1 96 0年代初感染症) ,外科手術,外傷,エリスロポエチン使用顔,妊娠中の女性が服用することにより胎児の上などを挙げ,危険因子数が 0または 1の場合はア肢や感覚器 , 循環器などに重い催奇形性を起こスピリン併用を推奨し,2以上の症例あるいは太 6 3 血液疾患の治療をめぐる進歩巌 DXA や ADRを併用する全症例に対して低分予ヘパリンまたはワ- ファリン投与を推奨してい i l . るI mo pa t hi e s ,mul t i p l emye l omaa ndr e l a t e d菰i s o rde r s :a r e po r to ft he I nt e r na t i o na lMy e l o ma Wor ki n gGr o up.BrJHa e ma t o 11 21 :7 4 9-7 5 7, 2 0 0 3 . 2)高井和江,瀧滞レナリドマイド淳,小山覚,関義信,永井孝一,橋本誠雄,斉藤弘行,野本信彦,小林政, レナリドマイド ( LEN) は THALの副作用を軽減する目的で開発された誘導体である.本邦でも2 01 0牛 7T lに発宣された. 欧米で行われた再発･治療抵抗性 MM に対するランダム化国際第 m相試験 ( MMOI Oおよび MMOO 9) 中間解析の結果, LEN と大量 DXAの丸山聡一,新開公司,阿部撃,桃井明仁,青木定夫,相滞義房 :多発性骨髄腫 1 8 4曹頼)臨床的解析く新潟県多施設共同研究 ) .臨床血液 4 8: 9 6 5 , 2 0 0 7 . i M,Yu m j iK,Ma t s umur aT, 3)Mi y a kos h主S,Ka Ta ka t o kuM,Sa s a kiM,Na r 豆 ma t s t lH,Fu j i iT, Ka wa ba t aM,Ta ni 糾C h豆S,Oz a waKa ndOs hi mi 併用療法が大豊 DXA療法より有効と判明し,育効中止勧告された.この結果から,2 0 06年 6月に米国 FDA にて承認を得た.BOR同様に LEN も, 1 3q欠失や t( 4; 1 4) など従来の治療における予後不良因子を有する MM 症例に有効であることが示されている. 莱治療 MM に対し Ⅰ ￡N/大量 DXA併用療法と LEN/少量 DXAの併用を比較する無作為第 Ⅲ相試験が ECOG で行われた ( E4 AO3試験 )7).中間少量 DXA群の全生存率が勝ってい解析で LEN/ たため試験は中止となった . Ma yoCl i ni cで LEN/ DXA と TI i AL/DXA を比較する後方視的研究が行なわれた.LEN/ DXA群は THAL/ DXA群に比して相効率 ,PFSおよび OSが良好であった. 有害事象として LEN/DXA群は好中球減少が多く,T弧 /DXA群は末梢神経障害と静脈血栓症が多く認められた. まとめ今後の国内臨床研究の集積により,本邦における新規薬剤を用いた骨髄腫に対する標準治療が確立し,治療に至る症例が増えていくことを期待したい. 文献 1)The T n l p r na t i ona lMy e l ol l l a Wor ki n gC T l ･ O up: CT i t e r 豆 af o rt hec l a s s i Bc a t i o no fmo no c l o na l営a m- p < l t i e n t sa f t e l ･ bo l l e z o l l l i bt r e a t me ntf orr e f mc t oIT mul t 呈 p l emye l o ma . Bl o od1 0 7 : 3 4 9 2-3 4 9 4, 2 0 0 6. 射 Sa n Mi 糾e lJ F, S c hl a g A, 和1 ua ge V a NK Di mo po ul osMA,S hpi l be r g0,Kr o p f EM,Sp i ck a I , Pe t r uc c iMT, Pa l umbo A,Sa mo i l o v a OS, Dmos z y ns kaA,Abd ulka d yr o vKM,Sc ho t sa, J i a n gB, Ma t e o sMV, An de r s o nKC, Es s e はneDL, Li uK, Ca ka naA, va ndeVe l deH, Ri c ha r ds o nPG; VI S TA Tr i l I a n v e s t 短a t or s : Bo r t e z omi b p l us me 短ha i a na ndpr e dni s o nef o ri ni t i a lt r e a t me nto f mul t i p l emye l o ma .NEn glIMe d3 5 9 :9 0 6-91 7 , 2 0 0 8 , 5)p血 mbo A,㌢a c o n T,So nne v e 昔 d P,Bl a 舶 J , 0組 d a n豆M,Ga yF,Mo r e a u㍗, Wa a geA,Spe n c e r A,L ud wi gH,Bo c c a do r oM a ndHa T O uS S e a uJ L: Tha l i do1 1 1 i def orl l e こ I t me ntOfl 1 1 1 1 1 t i l ) I ( imy e l omと l : 1 0y e a r sl a t e r . Bl o od1 1 1 : 3 9 6 8I3 9 7 7 . 2 0 0 8. j kuma l ･S V,Di mo p o ul o s MA. 6)pa l umbo A Ra Ri c ha r ds o n PG, Sa m Mi 酢は旦J , Ba r l o ie B, g Ha r o us s e a uJ ,Zo nde rJ A,Ca v oM,Za n ga T iM, At t a lM,Be l c hA 抱1 0 PS,J o s ht l aD,S e z e r0, Lud wi gH,Ve s o l eD,Bl a deI,Ly l eR,We s t i nI, We be rD,Br i n ghe nS,Ni e s v 豆 z kyR,Wa a ge丸 v ol lI i l i e L nf e l d:r oa lM,Lon i a lS.Mor ga n( ; ∫. Or l o ws ki RZ, Shi iz m u 汰, Ande r s o n KC, Bo c c a do r o M,Dur i e BG,So nne v e l dP a nd Hus s e i n MA;I n t e r na t i o na lMye l o maWo r ki n g Gr o t l P:Pr e v e nt i o no ft ha l i do mi de-a ndl e na 旦 i do mi de-a s s o c i a t e dt hr o mbos i s主 n my e l oma . Le u ke mi a2 2: 41 4-4 2 3 , 2 0 0 8 . 6 4 新潟医学会雑誌第1 25巻第 2号平成 2 3年 ( 2 01 1 )2月 7)Ra j kuma TSV, J a cobusS,Ca l l a nderN,For i S eC aa, Ves ol eDH,Wi l l i a msME,AbonourR,Si e ge lDS, dos ede xa me払a s onea si ni t i a lt he r a p yf orne wl y di a gnos edmul t i pl emye l oma :a nope nl a be lr a n- Ka t zM,Gr e i ppPR,f ort heEas t em Cooper a t i ve i a l . hne e tOnc olll : 29-37, domi s edc ont r ol l edt r 0ncol og yGr o up:Lena l i domi depl ushi gh-dos e de xa met ha s onever s usl ena l i dom i depl usl ow- 201 0 . 3 チロシンキナーゼ阻害剤を用いた白血病の治療古川達雄新潟大学医歯学総合病院･高密度無菌治療部 CurrentTreat mentf orLeukemi aUs i ng t heThyros i ne拡i nas eI nhi bi t ors ( TKI ) Tat S uOtJl . RLl t : ul r , ∼ ni l イ L < ) ' ( ) nり1 h ' ( ) 1 7 ( . ^I , ･ 7 r 1 ( 川r Tt ' I 】 J 叫) ′ √ nt , 1 7 t t ' o n. Nj j gL 7 ( ( 7T T n J ' t ･ ( l r L < Z ' t yJ ut d j ( ･ J I J I L n dI ) P J J l I l I I I o 叩i l L ･ J I 辛多くの造血器悪性腺癌では,その発症にチロシンキナーゼの異常が関与している,BCR ABL異常キメラ遺伝子が原因で発症する慢性骨髄性白血病 ( CML) におけるイマチニプ単独 - 治療は,CMLの治療戦略に大きな変革をもたらした,CMLでは,イマチニプにより約 8 0%以上の症例で安定した細胞遺伝学的寛解の維持が得られる.効果不良症例の予後園子としては, BCR-ABLキメラ遺伝子陽性クローンの減少率 ( 特に定量的遺伝子レベル) が最重要である. イマチニブ不応例では,イマチニブ結合部位を中心としたアミノ酸変異が原因として観察される.最近第二世代の BCR-ABLキメラチロシンキナ-ゼ阻害剤 ( ニ Uチニプ,ダサチニブなど) が開発され,イマチニプ不応例･不耐例に対しても臨床的効果を認め,今後は第選択薬とし ph+ ALL) では,イマチニプ単独ての効果も期祷されている.Ph陽性急性リンパ性白血病 ( 治療による BCR-ABLキメラチロシンキナ-ゼ阻害だけでは,寛解を得られる症例が極めて少なく,多剤併用化学療法との併用が必要である.しかし従来の化学療法のみに比して,イマチニブ併用化学療法は有意に良好な寛解導入率,寛解維持率が得られた.ただし治癒には,同種造血幹細胞移植の併用が必要である.ダサチニブは多種類のチロシンキナ-ゼを阻害することから, Ph+ ALLにおける治療効果が期待され,単独療法臨床試験でもイマチニブに比して治療効果の改善が認められた.さらに化学療法との併用による効果が期待される薬剤である.今後は断 Re pr i ntr e que s t st o: Ta t s uoFuR uK A WA Di v i s i o no fBo neMa r r o wTr a ns p l a nt a t i on Ni i ga t aUni v e r s i t yMe di c a l良De nt a l Hos pi t a l 1-7 5 4As a hi ma c hi -dor iChuo-ku, Ni i ga t a951-85 2 0J a pa n 別麟請求先 :〒9 51-8 5 2 0 新潟市中央区旭町適 1-7 5 4 新潟大学医蘭学総合病院高密度無菌治療部古川達雄