1226 HBVキ ャ リア に お け る デ ル タ肝 炎 ウ イ ル ス (HDV)マ ー カーの検 出 国立呉病院臨床研究部 田村 偉 久 夫 甲田 徹三 栗村 統 (平成4年3月30日 受付) (平成4年5月8日 Key words: HBV 受理) carrier, anti-HD 要 3年 間 以 上 追 跡 調 査 したB型 カ ー を 経 時 的 に 測 定 し,そ 1)HDV抗 HDV抗 2)疾 体 はHBVキ 肝 炎 ウ イ ル ス(HBV)キ anti-HD HDAg 旨 ャ リア の 血 中 デ ル タ 肝 炎 ウ イ ル ス(HDV)マ ー の臨床 的意義 につ いて検 討 した. ャ リ ア328例 中6例(1.8%)に 体 が 持 続 して 検 出 され た .HDV抗 患 別 のHDV抗 IgM, 体 検 出 率 は,無 持 続 し て 検 出 され ,そ の うち2例 にIgM型 原 は い ず れ の 例 に も検 出 さ れ な か っ た. 症 候 性 キ ャ リア(0 .4%)に 比 べ て 慢 性 肝 疾 患(8.1%)が 有意に 複 感 染 は慢 性 肝 疾 患 発 症 の一 つ の 要 因 で あ り ,HBVキ ャ リア 高 か っ た. 以 上 よ り,HBVキ ャ リアへ のHDV重 の 経 過 観 察 に はHDVマ ー カ ーの 測 定 が 必 要 と考 え られ た . 序 文 デ ル タ肝 炎 ウ イ ル ス(HDV)は に 欠 損 が あ るRNA型 の 不 完 全 ウ イル ス で あ り, そ の発 現 や 増 殖 に はB型 helper の 経 過 観 察 に はIgM型HDV抗 外 被 蛋 白合 成 能 肝 炎 ウイ ル ス(HBV)の functionが 必 要 で あ る と 考 え られ て い る1).HDV関 し く開 発 さ れ たELISA法 HDV重 な り,本 邦 で はHBVキ ャ リア率 が 欧 米 に 比 べ て 高 い に もか か わ らず 血 中HDV抗 体陽 性率が低 い に よ るHDV抗 キ ャ リア の うち1991年1月 ∼8月 の 間 に血 液 を 採 取 で きた328例 を対 象 と した.肝 疾 患 の 内訳 は,無 細 胞 癌14例 で あ る.な お,HDV抗 抗 体 検 出 例 は さ ほ ど稀 で は な く5)6),年次 別HDV て は,-20℃ 抗 体 検 出 率 は1979年 ∼1983年 のB型 経 時 的 に 測 定 した. 現 在,本 邦 で 市 販 さ れ て い るHDV関 血 中 のHDV抗 体測定 行 い,HDV抗 キ ッ トの み で あ り,D型 肝 炎 の診 断 な ら び に 予後 別 刷 請 求先:(〒737)呉 国立 呉 病 院 臨床 研 究 所 田村偉 久 夫 体,HDV抗 体 検 出例 はRIA法(ダ イナボ ッ ト 社)で 確 認 した.肝 組 織 中 のHDV抗 血 清 と反 応 後HRP-抗 ーカーを ノ フ ィ富 士 レ ビオ 社)で 原 は,酵 素 抗 体 法(間 接 法)に お い て 高 力 価 のHDV抗 市青 山町3-1 硬変・ 肝 体 検 出 例 につ い 体,IgM型HDV抗 原 の 測 定 はELISA法(サ に よ るHDV抗 性 肝 炎48例,肝 保 存 し た 血 清 中 のHDVマ 連 マー カ ー測 定 試 薬 はRIA法 ャ リア へ の 間 以 上 追 跡 調 査 中 のHBV 症 候 性 キ ャ リア266例,慢 慢性肝疾患 原 ・抗 材 料 と方 法 国 立 呉 病 院 で3年 長 期 間 追 跡 調 査 中 のB型 例 が 高 い こ とを報 告 した7). 回新 複 感 染 に つ い て 臨床 的 検 討 を 行 った . とい う報 告 が 相 次 い で い た2)∼4).しか し,著 者 らは 慢 性 肝 疾 患 に はHDV 原 こで,今 体 測 定 用 キ ッ トを 用 い て,HBVキ 連抗 原抗 体系 が 明 らか に され て以 来,肝 疾 患 と の関 連 が 世 界 中 で 注 目され る よ うに 体 とHDV抗 測 定 試 薬 の開 発 が 望 ま れ て い た.そ ヒ トIgG(タ 感染症学雑誌 体 を含 む ゴ社)に て 染 色 第66巻 第9号 HDVマ 1227 血 清 で陽 性)の2例 し た8). 疾 患 別 のHDV抗 体 検 出 率 の 統 計 処 理 はx2検 成 体 検 出 率(Table 体 は,HBVキ (1.8%)に 検 出 さ れ た.疾 性 肝 疾 患62例 中6例 用:1例)感 体 は,慢 不 明 で あ る. ャ リ ア328例 患 別 のHDV抗 中5例(8.1%),無 266例 中1例(0.4%)に 検 出 さ れ,両 1).HDVの 感染経 路 薬常 り1例 は 体検 出例の臨床経 過 IgM型HDV抗 群 の 検 出率 性肝 染 した と推 測 さ れ た が,残 3.IgM型HDV抗 性 候 性 キ ャ リア の 間 に 有 意 の 差 が 認 め ら れ た(p<0.01).慢 原 は肝 生 検 を施 行 した3例 に 認 め られ た(Fig. にっ い て は,血 液 を 介 して(輸 血:4例,麻 1) 中 原 は い ず れ の 例 で も 検 出 で き な か った 中1例 績 疾 患 別 のHDV抗 HDV抗 HDV抗 に 持 続 し て検 出 され た.血 が,組 織 中 のHDV抗 定 で 行 っ た. 1.肝 ー カー の検 出 体 が 持 続 し て 検 出 さ れ た2症 例 の 臨 床 経 過 を 示 す, 疾 患 を 慢 性 肝 炎 と 肝 硬 変 ・肝 細 胞 癌 に 分 類 し た 症 例1(59歳,男 HDV抗 1971年 交 通 事 故 の た め 右 腎 摘 出 手 術 の 際 に 体 検 出 率 は,慢 (6.3%),肝 性 肝 硬 変 ・肝 細 胞 癌14例 で あ り,両 炎48例 中3例 4,000mlの 中2例(14.3%) 群 間 に 有 意 の 差 は 認 め ら れ な か っ た. 2.HDV抗 体 検 出 例 の 臨 床 的 特 徴(Table HDV抗 体 は,6例 歳 の 男 性)に10年 型HDV抗 のHBVキ 2) ャ リア(47歳 ∼66 体 が 高 力 価(104倍 と も にIgM型HDV抗 が 持 続 して 検 出 され て い る.HDV抗 体 体は輸血 か ら6ヵ 月 後 に 出 現 し,現 在 ま で 持 続 して検 出 さ れ の希釈 Fig. 1 Localization HBV HDAg Frequency in HBV 月後 の急 性増 悪 間 以 上 持 続 し て 検 出 さ れ た.IgM 体 はHDV抗 1 輸 血 を 受 け,3ヵ (GPT値:380IU/l)と an Table 性,慢 性 非 活 動 性 肝 炎) of seropositivity was carrier seen munoperoxidase for and-HD of (Case in stain, HDAg in the liver tissue of 3) nuclei of Original hepatocytes (im- mag. •~400) carriers AsC: asymptomatic ease, LC: liver carrier, cirrhosis, CLD: HCC: chronic liver hepatocellular discar- cinoma, *p<0.01. Table CIH: chronic determined, inactive BT: 平 成4年9月20日 blood hepatitis, transfusion 2 LC: liver Clinical cirrhosis, features. HCC: of HBV hepatocellular carriers with carcinoma, anti-HD AsC: asymptomatic carrier, ND: not 田村偉久夫 他 1228 Fig. 2 1) て い る.HDV抗 Clinical course and presence 原 は検 出 で き な か った.外 来 に て of HDV markers in an HBV carrier (Case 経 過 観 察 中 で あ るが 予 後 は 比 較 的 良 好 で あ る い. 一 方 ,IgM型HDV抗 (Fig. 2). 感 染 初 期 例 に検 出 さ れ る が,HBVキ 症 例2(56歳,男 年(第3度 性,慢 性 非 活 動 性 肝 炎)は1954 の火 傷)と1960年(腸 量 輸 血 に 伴 い輸 血 後 肝 炎(急 た が,予 結 核 手 術)の 大 性 増 悪)を 指 摘 され 後 は 追 跡 を 開 始 した1976年 よ り比 較 的 良 好 な 臨 床 経 過 を み る もIgM型HDV抗 HDV抗 体 と 体 が 現 在 まで 持 続 して 検 出 さ れ て い る. 考 以 前,著 し たHBVキ (Total)を 察 体 は,一 般 的 に はHDV 性 増 悪 時 に お け るIgM型HBc抗 同様 にD型 ャ リア の 急 体 の 出 現12)13)と 慢 性 活 動 性 肝 炎 で も 高 率 に検 出 され, D型 肝 炎 の 活 動 性 を 示 す マ ー カ ー と して 注 目さ れ て きた14)∼16).しか し,最 近 の報、 告 で は必 ず し もD 型 肝 炎 の 活 動 性 を示 す マ ー カ ー で は な い こ と も指 摘 され て い る17).今回 の検 討 で は,HDV抗 体陽性 6例 の うち 高 力 価(104倍 希 釈 で 陽 性)の2例 者 ら は1973年 ∼1988年 の 間 に追 跡 調 査 ャ リ ア1,018例 の 血 中HDV抗 経 時 的 に測 定 した 結 果,1979年 体 ∼1983 みIgM型HDV抗 にの 体 が 検 出 され た.こ の2例 の 臨 床 経 過 は,大 量 輸 血 に伴 い 急 性 増 悪 の 症 状 を呈 し た が,現 在 までIgM型HDV抗 体 が 持 続 し て検 出 年 の 間 の 慢 性 肝 疾 患 例 で 高 率 に検 出 され る こ とを さ れ て い る に もか か わ らず 予 後 は比 較 的 良 好 で あ 報 告 した7).今 回,慢 性 肝 疾 患62例 中5例(8.1%) る.こ の よ うにHBVキ にHDV抗 D型 肝 炎 を 念 頭 に お い てIgM型HDV抗 体 が 検 出 さ れ た の に 対 し,無 性 候 性 キ ャ リアで は266例 中1例(0.4%)の みに検 出さ れ,両 群 の 間 に有 意 の 差 が 認 め られ た.し て,HBVキ ャ リアへ のHDV重 たが っ 複感 染 は慢 性肝 ャ リア の 急 性 増 悪 例 に は 体 の検 索 を行 う必 要 が あ る と考 え られ る. HDV重 は,HDV感 複 感 染 例 の 血 中HDV抗 原 につ いて 染 初 期 に短 期 間 検 出 され る例 と低 値 疾 患 発 症 の 一 つ の要 因 で あ る と考 え られ た.し か な が ら持 続 して 検 出 され る例 の存 在 が 指 摘 され て し,HDV感 い る15).今回,血 中HDV抗 染 者 の 多 い イ タ リア で は 重 篤 な増 悪 や 病 変 の進 展 を 示 す 例 が 多 い9)10)のに対 して,今 回 を 施 行 した3例 HDV抗 認 め られ た が,血 中HDV抗 体 が 検 出 され た6例 中4例 の 予 後 は比 較 中1例 体 陽 性 例 の うち肝 生 検 に 肝 組 織 中 のHDV抗 原が 原 の 経 時 的 測 定 で は, 的 良 好 で あ った.こ れ らの 予 後 の相 違 は,HDVの 追 跡 開 始 時 を含 め た 全 て の検 体 で 検 出 で き な か っ 変 異 株 の 違 い11)によ る 可 能 性 も 考 え られ 興 味 深 た.し か し,同 時 に 測 定 した 鳥 取 大 学 医 学 部 ウ イ 感染 症 学 雑 誌 第66巻 第9号 HDVマ ル ス学 教 室 釜 洞 助 教 授 よ り分 与 され たHDV抗 陽 性 検 体(遺 HDV抗 原 伝 子 工 学 的 手 法 に よ り複 製 させ た 原)18)で は,103倍 希 釈 ま で 検 出 で きた.し た が っ て,今 回 経 時 的 に 測 定 した6例 のHDV抗 原 は,長 期 間 の 検 体 保 存 中 に検 出 感 度 以 下 の 状 態 に 失 活 した 可 能 性 も否 定 で きな い. 最 近,C型 肝 炎 ウ イ ル ス(HCV)関 確 立 に よ り19),HBVキ 連抗体 系の ャ リア へ のHCV重 複 感染 例 が 注 目 さ れ て い る20).今 回 対 象 に し たHBV キ ャ リア328例 中23例(7.0%)にHCV抗 世 代)が 検 出 され,そ の うち2例 HDVの3重 体(第2 はHDV抗 出 され た.し た が って,こ の2例 体 も検 はHBV, HCV, 複 感 染 の 可 能 性 も考 え られ る.今 後, HBVキ ャ リア の 経 過 観 察 に はHCV重 ら び にHDV重 1229 ー カーの 検 出 複 感染 な 複 感 染 も考 慮 し て行 う必 要 が あ ろ titis delta virus superinfection on the clearance of hepatitis B virus (HBV) markers in HBV carriers in Japan. J. Med. Virol., 26: 49-55, 1988. 7) Tamura, I., Ichimura, H., Koda, T., Katayama, S., Kurimura, O. & Kurimura, T.: Hepatitis s virus infection in different time periods in Japan. J. Gastroenterol. Hepatol., 5: 407-410, 1990. 8) Kada, T., Tamura, I., Ichimura, H., Murakami, S., Takezaki, E., Kurimura, O. & Kurahori, T.: A long-term follow-up of five patients with hepatitis delta virus in Japan. J. Internal. Med Res., 19: 484-492, 1991. 9) Rizzetto, M., Shih, J. W.-K., Gocke, D.J., Purcell, R. H., Verme, G. & Gerin, J. L.: Incidence and significance of antibodies to delta antigen in hepatitis B virus infection. Lancet, ii: 986 -990 , 1979. 10) Smedile, う. 謝辞 稿を終 えるにあた り,貴 重なHDV抗 原の提供 を A., Farci, Cargnel, P., Verme, A., Caporaso, C., Opolon, P., Gimson, 頂 きま した鳥取大学 医学部 ウイルス学教 室釜洞俊雄助教 liams, 授,な らびに御協力を賜 った国立呉病院臨床検査科生化学 infection on severity 検査室 の諸氏に深謝 します. 文 献 1) Rizzetto, M., Canese, M.G., Gerin, J. L., London, W. T., Sly, D.L. & Purcell, R. H.: Transmission of the hepatitis B virus-associated delta antigen to chimpanzees. J. Infec. Dis., 141: 590 945-947, 1982. -592 ,1980. 2) Rizzetto, M., Epidemiology Purcell, R. H. & Gerin, of HBV-associated Geographical distribution prevalence in polytransfused Lancet, i: 1215-1218, 1980. 3) 小 島秀 男, 吉川 delta of and carriers. 明, 上村 朝 輝, 市 田文 弘, 飯 野 四 郎, 倉 井 清 彦, 小池 和 彦, 鈴 木 吉 沢浩 司, 真 弓 agent: and-delta HBsAg J. L.: 宏, 赤 羽 賢 浩, 忠, 津 田文 男: HBs抗 原 陽 性各 種 肝疾 患 患 者 に お け る血 中 δ抗 体 の検 索. 肝臓, 26: 541, 1985. 4) Mori, J., Ito, Y., Yokosuka, O. & Okuda, K.: Delta infection in Japan: Immunohistological and immuno-electron microscopic study of delta antigen in liver tissue. J. Gastroenterol. Hepatol., 1: 33-38, 1986. 5) Tamura, I., Ichimura, H., Itoh, Y., Kurimura, O. & Kurimura, T.: Prevalence of antibody to delta antigen among HBV carriers in Japan. J. Med. Virol., 22: 217-221, 1987. 6) Ichimura, H., Tamura, I., Tsubakio, T., Kurimura, O. & Kurimura, T.: Influence of hepa平成4年9月20日 R. & Rizzetto, 11) Imazeki, ogeneity RNA F., Omata, and Influence of hepatitis J. Virol., D., Wilof delta B. Lancet, M. & Ohto, rates F., P., Trepo, A., Vergani, M.: evolution sequences. G., Caredda, N., Dentico, M.: ii: Heter- of delta virus 64: 5594-5599, 1990. 12) 真 鍋 康二, 山田 剛太 郎, 兵頭 一 之 介, 西 原 隆, 奥 新 浩 晃, 藤 木 茂篤, 水 野元 夫, 木 野 山真 吾, 坂 本 裕 治, 長 島秀 夫: B型 慢 性肝 疾 患 の経 過 観 察 中 に 出 現 す るIgM型HBc抗 体 の臨床的意 義 につ い て. 肝臓, 26: 139-146, 13) 田村 偉 久 夫, 市 村 谷節 子, 国原 紀 久 子, 福 岡 貴美 子, 栗 村 1985. 宏, 栗 村 統, 梅 中俊 彦, 角 帝, 越 智祥 浩, 玉 井 敬 二B型 慢 性 肝 疾 患 にお け るIgM 型HBc抗 体 の 臨 床 的 意 義. 広 島 医 学, 39: -690 , 1986. 686 14) Farci, P., Gerin, J. L., Aragona, M., Lindsey, I., Crivelli, 0., Balestrieri, A., Smedile, A., Thomas, H.C. & Rizzetto, M.: Diagnostic and prognostic significance of the IgM antibody to the hepatitis delta virus. J. A.M. A., 255: 1443 -1446 , 1986. 15) Dimitrakakis, M., Waters, M.-J., Wootton, A. & Gust, I.: Detection of IgM antibodies to delta antigen after coinfection and superinfection with the delta virus. J. Med. Virol., 20: 305 -311 , 1986. 16) Shattock, Fagan, A. G., C.: The and the detection Morris, serology M., Kinane, of delta of IgM anti-HD K. & hepatitis by EIA using 田村偉久夫 他 1230 serum derived delta antigen. J. Virol. Methods, 23: 233-240, 1989. 17) Lau, J. Y. N., Smith, H.M., Chaggar, K., Hansen, L.J., Portmann, B. C., Alexander, G.J. M. & Williams, R.: Significance of IgM antihepatitis D virus (HDV) in chronic HDV infection. J. Med. Virol., 33: 273-276, 1991. 18) 釜 洞 俊 雄, RNA上 浜 誠 治: デ ル タ肝 炎 ウイ ル ス ゲ ノム で の デ ル タ 抗 原 結 合 部 位 に つ い て . 第39 回 日本 ウ イ ル ス 学 会 総 会 演 説 抄 録 集, p.105, 1991. 19) Choo, Q.-L., Kuo, G., Weiner, A.J., Overby, L. R., Bradkey, D.W. & Houghton, M.: Isolation of a cDNA clone from a bloodborne non-A,non-B viral hepatitis genome. Science, 244: 359-362, 1989. 20) Fattovich, G., Tagger, A., Blloro, L., Giustina, G., Pontisso, P., Realdi, G., Alberti, A. & Ruol, A.: Hepatitis C virus infection in chronic hepatitis B virus carriers. J. Infect. Dis., 163: 400-402, 1991. Detection of Hepatitis Delta Virus (HDV) Markers in HBV Carriers Ikuo TAMURA,Tetsuzo KODA & Osamu KURIMURA Institute of ClinicalResearch,KureNationalHospital To investigate the prevalence and clinical features of hepatitis delta virus (HDV)superinfection in hepatitis B virus (HBV)carriers, antibody to hepatitis delta antigen (anti-HD) was determined in the sera of 328 HBV carriers in Japan. 1) Of the 328 HBV carriers, six (1.8%) were seropositive for and-HD by enzyme linked immunosorbent assay. IgM-antibody to hepatitis delta antigen was detected in 2/6 patients with a high anti-HDV titer. None of the patients was positive for hepatitis delta antigen . 2) HBV carriers with chronic liver disease had a greater frequency of seropositivity of and-HD than asymptomatic HBVcarriers. These data indicate that HDV superinfection may be an etiologic agent of chronic liver disease in HBV carriers. 感染症学雑誌 第66巻 第9号
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