日本化学療法学会雑誌 218 健常成人におけるgatifloxacinの SEP.1999 体内動態に及ぼす水酸化アルミニウム及びシメチジンの影響柴孝也東京慈恵会医科大学内科学講座第:* 新キノロン系抗菌薬gatifloxacin(GFLX)のアルミニウムゲル[Al(OH)3],並体内動態に及ぼす,制びに消化性抗潰瘍剤シメチジンの影響を,6名常成人男子志願者において検討した。GFLX200mg服ら0.75μg/mL,14.4かき唾液中のCmax及 μg・h/mLへと低下し,血れぞれ1.35から42.3%へ 1時間前にシメチジンを服薬した場合には,こずれもみられなかった。このことから,GFLXの Key 同時服薬により,そと低下した。また,こら0.36μg/mL,6.55かのとら3.88 清中濃度の変化に対応していた。さらに,服での尿中未変化体排泄率は,72.5か減するが,シ 1gのら7.79μg・h/mLへびAUC 0∼∞ も,その健薬後の最高血清中濃度(Cmax) 及び血清中濃度一時間曲線下面積(AUC)は,Al(OH)3 れぞれ1.71か酸剤乾燥水酸化薬後48時間まと減少した。これに対しGFLXの服薬れら薬物速度論的パラメータの低下はい胃腸管吸収はAl(OH)3の併用により半メチジンの影響は少ないものと考えられた。 words:gatifloxacin,AM-1155,水酸化アルミニウム,シ Gatifloxacin(GFLX,AM-1155)は,グラム陽性に及ぼす,こた最近,therapeutic ペクトルを有する,新点から,キま尿中へと排泄され,そ drug monitoring(TDM)の観ノロン薬の血中濃度の測定に代わるものとし薬剤は服薬後速やかに, て,唾液中濃度の測定の有用性が指摘されている2。そこ用量の大部分が未変化のまで,本試験では,併常成人における検討によれば,本かつ良好に吸収された後,服内動態れら薬剤の併用による影響を検討した。ま菌及びグラム陰性菌に対し強い抗菌活性と幅広い抗菌ス規のキノロン系抗菌薬である1)。健メチジン,体の血中半減期は7∼8時用薬による唾液中薬物濃度の変化についても併せて検討した。間と,キノロン系抗菌薬の中では比較的長いとされる2。近年,同系薬のciprofloxacin(CPFX)を I.実アルミニウ験材料及び方法ムまたはマグネシウムを含む制酸剤と併用することによ 1.被り,そ臨床試験における被験薬剤として,GFLX の胃腸管吸収が低下することが明らかにされ3),それ以来,キノロン薬と制酸剤との薬物相互作用に関し幅広い検討が行われている4.5)。それによれば,吸程度はキノロン薬及び金属イオンの種類,キ収低下のノロン薬と験薬剤及び試薬 (杏林製薬,Lot No.S240090)を 1錠中にGFLX無水物として100mgをる。Al(OH)3(日本薬局方,99%細用いた。本薬剤は, 含有する製剤であ粒)はら,シ一方イン・ビーチャム製薬からそれぞれ購入し使用した。分 ,臨床において,これら制酸剤の代用となり得る消スタミンH2プロッカーがガメット(R))200mg錠中外製薬か制酸剤の服薬のタイミングなどにより異なるとされる4.5)。化性抗潰瘍剤の一つとして,ヒメチジン(タ 100mg錠析時に使用したGFLX標準品(Lot はスミスクラ No.G145331)及あげられる5)。その一種であるラニチジンの静脈内投与にび内標準物質AM-1202(Lot より,キ吸収が低林製薬で合成した。アセトニトリルは高速液体クロマトノロン薬の胃腸管吸収に及ぼルホン酸ナトリウムはイオンペアークロマトグラフィーノロン系抗菌薬enoxacin(ENX)のグラフィー(HPLC)用下する例も報告されている6.7)。著者らは,これまで,キす制酸剤及び消化性抗潰瘍薬の影響について,一討を行ってきた8∼l6)。今回我々は,制連の検酸剤として比較的使を,また消化性抗潰瘍薬としてシメチジンを用い,健 * 〒105-8461東京都港区西新橋3-25-8 用を東京化成から,そ常血中動態及び尿中排泄を関東化学から,1-オクタンスれぞれ購入し使用した。その他の試薬は全て市販の特級品を使用した。 2.被用頻度の高い乾燥水酸化アルミニウムゲル[Al(OH)3] 成人男子志願者におけるGFLXの No.K285314)は,杏験者被験者は年齢20∼22歳(平歳),身均値 ± 標準偏差,21±0.9 長173∼181cm(176±3cm),体重69∼78kg VOL.47 Gatifloxacinと S-2 (72±3kg)の健常成人男子6名験の目的,内容,薬受けた上で,書で,試水酸化アルミニウム・シメチジン験に先立ち,試 219 態解析ソフトPAG-CP(R)18)に剤の性質などについて十分な説明を面により同意した志願者である。被験者度(Cmax)及びCmax到より解析を行った。最高濃達時間(Tmax)は,実り求めた。消失相(6∼24時間)における血清及び唾液中には東京慈恵会医科大学健康医学センターにおいて試験濃度の片対数一時間曲線から,最前の病歴調査及び健康診断を実施し,治消失速度定数(kel)を求め,半 [T1/2=0.693/kel]。また,0∼24時験担当医師が被験者として適格であることを確認した。 3.臨床試験スケジュール試験は第I∼III期に分け,各 2錠を単独服薬し,第II期 1gを期で被験者全員が同一のでは1時を服薬した後,同各期において,薬被験者には,試の服薬を,ま 100mg錠たは8日験開始1週服薬した。水と共に服薬間であった。後10時)からGFLX服間までの食事を禁じた。試験期間中,被学検査(血圧,脈薬前1時学的検査(赤血球数,ヘト値,血小板数,白びに喫度な運動は避けることとした。理拍,体た。また,服薬験者はアルコールまたはカフェインを含む飲物の摂取,並煙は禁止すると共に,過温,心間,並電図)を服薬前に実施しびに服薬後24時モグロビン濃度,ヘ間に,血血球数,白蛋白,総ステロール,中状赤血球), 血清クレアチニン,血 [pH,蛋び24時酸,血薬前,並糖, 検査ロビリノーゲン,沈実施した。さらに,服 6,8及コレ清電解質(Na,K,Cl),尿白,糖,ウ査(色調)]をびに服薬後1,2,3,4, 間に問診を行い,その所見を記録した。自料の採取方法 GFLX服薬前,並 8,12及び24時れ採取し,常薬前,並び唾液1mLをそれぞ法により血清を分離した。一方,GFLX服間で蓄尿し,その一部(10mL)を技術センターへ輸送し,分 0∼∞ で除することによ求めた[CLT/ 乗じることにより算出した[Vd/F=CLT/F・MRT0∼∞]。 7.統計学的解析薬物速度論的パラメータについて二元配置分散分析を行い,その結果が有意である場合にはさらにDunnettの多重比較により併用薬の影響を解析した。有意水準は5%とした。 II.結 1.安果全性薬に起因すると考えられる副作用は認、められなかった。また,臨床試験において,検査値の異常変動は認められなかった。 2.血清中濃度 GFLX 200mgの Al(OH)3 単独服薬時,並 1gまびに同量のGFLXとたはシメチジン200mgの清中未変化体濃度推移をFig.1に併用時におけ示す。また,血れぞれ容量を測定林製薬株式会社開発析時まで-20℃ 1に示す。単独服薬時のCmax 1.71μg/mL及以下で保存し T1/2 6.88時 14.4 併用により,0.75μg/mL とそれぞれ有意に低下した。一方, 間は,Al(OH)3の併用により7.50時有意に延長した。これに対し,シれぞれ1.72μg/mL及間であり,影びAUC 0∼∞ 間へとメチジンの併用ではそび13.4μg・h/mL並びに6.68時響は認められなかった。一方,Al(OH)3またはシメチジンの併用に関係なく,Tmaxは1.25∼2.08 析方法時間であり,変血清中未変化体濃度を,高 (HPLC)法17に 6.薬 0∼24+C24/ 見かけの分布容積(Vd/F)は,CLT/ μg・h/mLは,Al(OH)3のた。は,血 F=D/AUC0∼∞]。及び7.79μ9・h/mLへ採取した。これら試料は, いずれも速やかに遮光凍結して,杏 5.分与量(D)をAUC さらに,投り見かけの全身クリアランス(CLT/F)を Table びに服薬後0.5,1,2,3,4,6, 間で血液約4mL及び24∼48時した後,そ kel]。 0∼∞=AUC 清中濃度推移から算出された薬物速度論的パラメータをびに服薬後0∼2,2∼4,4∼6,6∼8,8∼12, 12∼24及 0∼∞ を求めた[AUC る,血他覚症状は随時記録した。 4.試 0∼24に加えることにより無限時間までのAUC 本試験において,服接ビリルビン,総性脂肪,A/G比,BUN,尿 0∼24)を台形法により算間における血清及び唾液中濃度理論値除した値をAUC マトクリッ血球分画,網ビリルビン,直与後24時算出した間の血清及び唾液液血液生化学検査(GOT,GPT,Al-P,γ-GTP,LDH, LAP,総減期(T1/2)を Fに無限時間までの平均滞留時間(MRT0∼∞)を間前から試験終了まで他剤た試験の前夜(午出し,投 (C24)をkelで間前にシメチジン量のGFLXを剤は空腹時に約150mLのした。各期の間隔は,6ま後4時ではGFLX では同量のGFLXとAl(OH)3 同時服薬し,第III期 200mg錠1錠小二乗法により薬物の中の濃度一時間曲線下面積(AUC 服薬を行った。すなわち,第I期測値よ速液体クロマトグラフより測定した。尿及び唾液中濃度の測定により,Vd/Fは1.90かから450mL/minへで,変物速度論的解析結果は平均値 ±標準偏差として示した。物動れぞれ有意に増加したが,シれぞれ2.00L/kg,253mL/min 化はなかった。 3.唾液中濃度 GFLX 200mgの併用ら4.21L/kg,CLT/Fは235 と,そメチジンの併用では,そ清中濃度分析法に準じた。各被験者の血清及び唾液中薬物濃度について,薬化はなかった。また,Al(OH)3の単独服薬時,並びに同量のGFLXと日本化学療法学会雑誌 220 Al(OH)3 る,唾 lgまたはシメチジン200mgの液中未変化体濃度推移をFig.2に併用時におけ有意に延長した。これに対し,シ示す。また,唾 Cmaxは1.60μg/mLで液中濃度推移から算出された薬物速度論的パラメータをたが,AUCo、 Table 7.04時 1に示す。単独服薬時のCmax 1.35μg/mL及 h/mLは,Al(OH)3の 3.88μg・h/mLへ T1/2 4.66時び間は,Al(OH)3の併用により9.63時 of gatifloxacin oral administration gatifloxacin of aluminum in serum 1 h after 200 mg of cimetidine Table Each 化はなかった。 200mgの単独服薬,並 Fig.2.Concentrations of 200 mg of alone, 200 mg of gatifloxacin with 1 g hydroxide, and 200 mg of gatifloxacin Each point represents 意な増加が見られた。一方,Tmaxは中排泄 GFLX 間へとあり単独服薬時と変化はなかったはシメチジンの併用に関係なく1.50∼2.17 時間であり,変 4.尿 in humans. the mean and SD (n=6). メチジンの併用では ∞及びT 1/2はそれぞれ9.47μg・h/mL及間と,有 Al(OH)3ま ∞ 6.55μg・とそれぞれ有意に低下した。一方, Fig.1.Concentrations following びAUCo、併用により,0.36μg/mL及 SEP.1999 oral administration of gatifloxacin in saliva following of 200 mg of gatifloxacin 200 mg of gatifloxacin with 1 g of aluminum and 200 mg of gatifloxacin cimetidine びに同量のGFLXと alone, hydroxide, 1 h after 200 mg of in humans. Each point represents the mean and SD (n=6). 1.Pharmacokinetic parameters of gatifloxacin following oral administration of 200 mg of gatifloxacin alone, 200 mg of gatifloxacin with 1 g of aluminum hydroxide, and 200 mg of gatifloxacin 1 h after 200 mg of cimetidine in humans value represents the mean and SD (n=6). び VOL.47 S-2 Al(OH)3 る,尿 Gatifloxacinと 1gまたはシメチジン200mgの水酸化アルミニウム・シメチジン併用時におけ中未変化体濃度及び累積尿中未変化体排泄率をFig. 3に示す。各群において,薬物は服薬後24時の大部分が排泄された。GFLX服未変化体排泄率(Table 対し,Al(OH)3の 1)は,単薬後48時間までの尿中独服薬時の72.5%に併用により42.3%へた。これに対し,シ間までにそと有意に低下しメチジンの併用では67.7%であり, 変化はなかった。は56%,AUC 0∼∞ は46%,服変化体排泄率は42%そびCLT/Fは 221 薬後48時れぞれ低下した。また,Vd/F及それぞれ122%,91%増加した。これら薬物速度論的パラメータの変化はいずれも吸収率の低下により説明できるものと考えられた。一般に,臨て,ア CPFX,norfloxacin(NFLX)で大きく,fleroxacin はほとんど観察されず,ofloxacin(OFLX) はその中間とされる。GFLXの III.考察床においルミニウムを含む制酸剤による吸収低下の程度は, (FLRX)でキノロン系抗菌薬の胃腸管吸収が,ア間までの尿中未吸収低下はOFLXとほぼ同じく中程度であった。ルミニウムまた一方 ,シメチジンの併用時においては,血清中濃度かはマグネシウムなどの金属イオンを含む制酸剤との併用ら算出された薬物速度論的パラメータ,並により低下することはよく知られている3.5.8.16。その原因化体排泄率はいずれも変化せず,シとして,この胃腸管吸収への影響は少ないものと考えられた。シメれら抗菌薬と金属イオンとのキレーションによる難溶性複合体の形成)。11.19.22,消化管内pHのる薬物の溶解性低下ロ,薬上昇によ物分子への制酸剤の吸着23が考えられている。新規の同系薬剤であるGFLXにも同様な吸収低下が考えられた。そこで,今 Al(OH)3,並びにAl(OH)3のついて回我々は, 代用として広く使われているヒスタミンH、プロッカーである,シメチジンについて本薬剤の胃腸管吸収に及ぼす影響を検討した。 GFLX 200mgの単独服薬時における結果は,既告されている第I相臨床試験における成績2にていた。Al(OH)3 1gの同時服薬により,血 Fig.3.Concentrations チジンは200mg単メチジンによるGFLX 回服薬後速やかに吸収され,1∼3時間において胃酸分泌を90%以上抑制し,酸概ね一致し清中のCmax 度も有意に低下させることが報告されている24。今回の試験において, シメチジン併用時におけるGFLXのTmaxは1.25時あることから,GFLXの吸収相において,胃間で内のpHが上昇していることが十分推察される。一方,GFLXをむ新キノロン薬は両性化合物であり,一に報びに尿中未変ら中性領域に上昇すると共に,そ酸性かの溶解度は急激に低下する。シメチジン併用時において,GFLXのみられなかったことから,胃般にpHが含内pHの吸収低下は上昇による溶解性低 in urine and cumulative urinary recovery of gatifloxacin following oral administration of 200 mg of gatifloxacin alone, 200mg of gatifloxacin with 1 g of aluminum hydroxide, and 200mg of gatifloxacin 1 h after 200 mg of cimetidine in humans. Each point represents the mean and SD (n=6) . 日本化学療法学会雑誌 222 下が本薬剤の吸収低下を惹起するものではないと考えら 8) れた。 Shiba of 唾液中GFLX濃果は,既度については,GFLX単に報告されている第I相概ね一致した。また,そ Al(OH)3の独服薬時の結柴孝也, 10) れら田甚 Shimada 臨床使用にあたり,アルミニウムを含メチジ M, Yasue In vitro and of AM-1155, in 36: 2) in G, Reduced enteral the 5) 柴 et by T al: 256, et J 17) Clin Chemother E, gastric Clin D, on Ther et 柴 J, et al: and Effects ranitidine in Chemother humans. 36: 田正樹, 柴基礎的 41 2270•` 中澤他: 的検討。 315∼323, 靖, 1993 進藤奈邦子, 関する基礎的, 吉孝也, ・臨床 (S-5): (S-5): 孝也, 田正樹, 他: 臨床的検討。日化 206∼215, 1995 前澤浩美, 他: 体内動態に及ぼす制酸剤・消化性吉田正樹, 263∼278, 草嶋久生, (S-2): 220∼225, 酒井元, 他: 石田了三, NM441に (S- 他: 新キノロン高速液体クロマトグラ 20) al: M, PAG-CP使 Yamamoto M, of aluminum, 1505-1510, Timmers K, Sternglanz divalent cation nalidixic and oxolinic 9: 21) 26: 145-155, Okazaki on the (S- 1999 スメディカ(編): calcium ions with nalidixic Bull 252•` 紀, 1996 草川 104∼111, Nakano enoxacin 52: quinolone Chemother sulfate, 吉孝也, 19) A Agents B, Effect 1992 (株)ア 1989 Ryerson al: the DR-3355 Agents 浩美, 18) absorption acidity Pharmacol Shimada of 坂本光男, 2): (Suppl. Sedman Antimicrob 615-617, Nix J, enoxacin ranitidine. 33: of J et Agents ferrous Interactions Schentag T, フィーによる体液内濃度測定法。日化療会誌47 with 26 ・臨床的研究。 of 系抗菌薬gatifloxacinの interactions of 0, absorption 前澤 1): ciprofloxacin Eur 他: 関する基礎的・臨床的検討。日化療会誌44 al: 1994 Jr, or M 1992 of D, 1985 Inhibition Lebsack absorption. 1995 antacids. Drug H antacids Effect 16) P 也, 1995 Agents Glatzel of 73∼79, Sakai antacids, 柴孝 1992 Pazufloxacinの金属カチオン含有製剤による吸収阻害。 Chemother 7) 15) al: 1990 孝也: Grasela J, K, Antimicrob 7-29, et 健常人に 234∼243,1991 Oguma 潰瘍剤の影響。日化療会誌43 Antimicrob 345, J K, 6-fluoro-8-methoxy absorption R: 治療76: 6) Borner 4: quinolones. D): Kosuge 2635•`640, presence Janknegt Chemother 柴 absorption Balofloxacinに pharmacokinetics new 39: Microbiol 4) T, humans. Hoffken in 14) 篤, Antimicrob 療会誌43 multiple-dose a on Chemotherapy activities Agents K, Temafloxacinの al: 6-fluoro-8-methoxy Uematsu AM-1155, Chemother et 1992 M, quinolone, H, antibacterial Antimicrob Single-and 3) Fukuda new 2108•`2117, Nakashima of vivo a quinolone. T, 他: 344∼349, 39(S-4): K, on 13) 藤 1219-1224, 2274, Hosaka in 1988 嶋田甚五郎, 斎 Shiba Antimicrob 献 the quinolones 関する基礎的 antacid Shiba of ンとの併用使用は可能と考えられる。 1) 郎, J, 36: 12) 文五 lomefloxacin. 観点から有む制酸剤との併用は避けることが望ましいが,シ嶋 of 能であることを示すものであった。唾液は容易に採取できる生体試料であり,その濃度測定はTDMの new 38(S-2): Chemotherapy 11) 度の低下が唾液中濃度により概ね予測可用と考えられる。 Effect on 胃腸管吸収に及ぼす制酸剤の Sparfloxacinに及びシメチジンの併用によりT1/2が延長したことは血清用薬による al: 1990 の結果は血清中濃度の変化によく対応していた。しかし, の原因は明らかではない。今回の結果は,併 et antacid, 717-722, 篤, 影響。 Chemotherapy 中濃度における変化には対応していなかったが,こ T, an 3: 斎藤変化はなかった。これらシメチジン併用によりAUC 0∼∞ が増大したこと,Al(OH)3 Miyahara of おけるFleroxacinのシメチジンの併用ではCmaxに以上,GFLXの A, hydroxide, 少したが, 併用によりそれぞれ73,41%減血清中GFLX濃 Saito humans.-–ò•¨“®‘ÔVtke 9) びAUCは, K, aluminum pharmacokinetics 臨床試験での結果2}にのCmax及 SEP.1999 用説明書 Arita T: magnesium, and acid. Chem Pharm 1978 R: Ionization dissociation and constants acids. Bioinorg of Chem 1978 0, Kurata mechanism T, Tachizawa of H: Studies pharmacokinetic VOL.47S-2 Gatifloxacinと interaction with 22) of new 1988 Okabayashi Y, on M, with Y, of metals. Mechanistic et 2178, al: 24) pyridone Chem T, C, of et aluminum hydroxide of Second 3-25-8 of subjects 200 mg of concentrations The were 14.4 to by serum GFLX In antacid ingested by half, conclusion, containing 他: H2受容体拮胃酸分泌抑制作用。基礎分泌抑 urinary hand, no reduction prior to GFLX. These but that cimetidine in clinical use in peak 588∼ six with later. on co-administered the male 1 g The of from 1.71 to h Al volunteers. Al serum (OH)3, and and salivary to curve 0.75 ƒÊg/mL, and the 0.36 ƒÊg/mL, thus 48 on pharmacokinetically. decreased (OH)3 GFLX and from under from 72.5 found the of cimetidine, % when reduced pharmacokinetics with of the 6.55 corresponded from was area and closely parameters that cimetidine concentration-time 1.35 over and healthy GFLX profile GFLX Japan concentration from effect be of (OH)3 indicate no can 107: humans (OH)3] analyzed pharmacokinetic results [Al serum salivary of these had GFLX Al salivary excretion of the decreased, change gel hour were under of The 8461, in mg one GFLX area also healthy 105- quinolone, 200 GFLX administration This aluminum. 裕, Medicine Tokyo new of of respectively. Furthermore, other 松尾 Medicine, hydroxide a mg the curve ku, alone, excretion concurrent of Minato- GFLX 200 and respectively. profile. the School . 2173∼ cimetidine in Internal aluminum of by urinary concentration-time 3.88 ƒÊg•Eh/mL, was the 大江慶治, and of (GFLX), mg concentration 7.79 ƒÊ•Eh/mL salivary On the serum reduced dried followed and peak of 200 cimetidine shinbashi, gatifloxacin ingested 37: Shiba University Nishi- effects pharmacokinetics Fasting Chemother 1978 gatifloxacin Department Jikei the hydroxide 1993 592, Kohya the aluminum Agents 抗剤cimetidineの al: pharmacokinetics investigated of levofloxacin by 三好秋馬, Pharm of inhibition 制作用についての検討。医学のあゆみ Fujisawa The We study absorption 1992 Kurata the Terui interaction Effects on antacid, 薬物動態3: rats. F, 692•`696, Tanaka an 223 Antimicrob acids 40: in Hayashi the carboxylic Bull hydroxide, quinolones 387∼394, Studies 23) aluminum 水酸化アルミニウム・シメチジン to to to the 42.3 %. cimetidine absorption of GFLX. but not with an