312 日呼吸会誌 48（4），2010． ●症例エタネルセプトによる関節リウマチ治療中に増悪をきたした肺非結核性抗酸菌症の 1 例紀浩１）杉本峯晴１）森山下明寿１）松本充博１）興梠博次４）江俊輔２）３）要旨：症例は 81 歳の女性．腫瘍壊死因子阻害薬であるエタネルセプトによる関節リウマチの治療中に湿性咳嗽と血痰が出現し，胸部 CT で両肺野に小結節陰影，気管支拡張およびその周囲の浸潤影が認められた．喀痰および気管支鏡で採取された痰から Mycobacterium intracellulare が検出され，非結核性抗酸菌症と診断された．エタネルセプトやインフリキシマブの副作用として，肺炎，結核，ニューモシスチス肺炎などの合併が知られている．しかし，非結核性抗酸菌症の合併については，これまであまり注目されなかった．エタネルセプトやインフリキシマブ投与に合併した非結核性抗酸菌症では，比較的急速に悪化することと有効な治療薬が少ないことから，エタネルセプトやインフリキシマブを使用する際には，結核や真菌感染症はもちろんのこと，非結核性抗酸菌症の合併にも注意する必要がある．キーワード：関節リウマチ，エタネルセプト，肺非結核性抗酸菌症 Rheumatoid arthritis，Etanercept，Nontuberculous mycobacteriosis 緒言急速に肺病変の増悪をきたした RA 症例を経験した． NTM 症に対しては有効な治療薬が少ないことから，治関節リウマチ（rheumatoid arthritis；RA）の薬物療療に苦労することも多い．RA の治療において TNF 阻法は，疾患活動性と関節破壊の抑制効果を持つメトトレ害薬あるいは抗 TNF 抗体などの製剤を使用する際にキサート（methotrexate；MTX）と腫瘍壊死因子（tumor は，NTM 症の発症や増悪にも注意を払う必要があると necrosis factor；TNF）阻害薬あるいは抗 TNF 抗体な考え報告する．どの導入により大きく変化した．これらの薬剤を，最も症高い治療効果が期待される時期（window of opportunity）に集中的に使用すれば寛解導入も夢ではないと言１）例 81 歳，女性．われている．しかし，これらの薬剤の投与は患者の感主訴：湿性咳嗽，血痰．染防御能を低下させることにもなるため，日和見感染症既往歴：肺炎，慢性 C 型肝炎，甲状腺機能低下症．２） ∼８）の合併に注意する必要がある．家族歴：特記すべき事項はない． TNF 阻害薬あるいは抗 TNF 抗体などに合併する呼現病歴：約 8 年前の 2001 年 2 月に RA を発症し（RF 吸器感染症として，細菌性肺炎，結核，ニューモシスチ陽性，stage 4，class 2），サラゾスルファピリジンと非ス肺炎はよく知られているが，非結核性抗酸菌（Nontu- ステロイド性抗炎症薬で治療を続けていた．しかし，こ berculous れらの抗リウマチ薬では充分な治療効果が得られず， mycobacteria；NTM）による肺感染症の合併に関しては報告例も少なく，あまり注目されていない． 2008 年 6 月から TNF 阻害薬であるエタネルセプトによ今回，我々は TNF 阻害薬の一つであるエタネルセプトる治療が開始された．同時に，結核発症を予防するための投与中に M. intracellulare 肺感染症を合併し，比較的イソニアジド（INH）を内服していたが，治療開始 2 カ月後に肝機能異常が認められため INH の内服を中止し〒861―1102 熊本県合志市須屋 2659 1）国立病院機構熊本再春荘病院呼吸器科 2）同リウマチ科 3）同臨床研究部免疫アレルギー研究室 4）熊本大学大学院医学薬学研究部呼吸器病態学分野（受付日平成 21 年 9 月 11 日）た．肝庇護療法により肝機能は改善されたためエタネルセプト治療を継続した． 2009 年 3 月下旬から湿性咳嗽，さらに同年 4 月下旬からは血痰を認めるようになり，精査加療の目的で当科に紹介入院となった．入院時身体所見：身長 148cm，体重 33.3kg，体温エタネルセプト治療に合併した肺非結核性抗酸菌症 Fi g.1 A c he s t Xr a yf i l m be f o r et r e a t me nt wi t h e t a ne r c e pts ho wi ngc o ns o l i da t i o nsa ndno dul a rs ha do wsi nt hebi l a t e r a ll o we rl ungf i e l ds . 313 Fi g.2 A c he s tXr a yf i l mo na dmi s s i o ns ho wi ngt ha t t he c o ns o l i da t i o ns a nd no dul a rs ha do ws ha di nc r e a s e di nt hebi l a t e r a ll ungf i e l ds . 36.5℃，SpO2 96％，血圧 126! 56mmHg，脈拍 78! 分で 750mg，クラリスロマイシン 800mg の 3 剤による多剤整，眼結膜に貧血および黄疸なく，頸部，胸部および腹併用療法を開始した．治療 2 カ月後には咳と痰は減少し部に異常を認めなかった．四肢には関節リウマチによるたが，胸部陰影の改善はわずかであった．喀痰の検査で両手指関節および両趾の著明な変形が認められた．は，まだ排菌は続いていたが，外来治療を継続すること入院時検査所見：血液一般検査では，白血球数 4,930! で退院となった． µl，CRP 0.07mg! dl，RF 陽性であったが，その他に異考常は認められなかった．クオンテイフェロン（QFT-TB2G）は陰性であった．呼吸機能検査では％肺活量 87.1％，察近年，肺 NTM 症の増加が報告されているが，その要一秒率 84.6％で異常は認められなかった．早朝喀痰の因として，診断基準の改定９）１０），画像技術の進歩，発症検査で抗酸菌塗抹は陰性であったが，PCR 検査で M. in- 危険因子をもつ対象の増加などが考えられている１１）∼１４）． tracellulare が陽性であった．喀痰培養では 5 週目で M. 水や土壌中など自然環境に広く生息している NTM intracellulare が培養同定された．胸部 X 線写真では，エタネルセプト導入前（Fig. 1）は，人から人への飛沫感染の報告はなく，菌を含んだ水滴や塵埃の吸入によって感染すると考えられている．喀において，右中下肺野外側に浸潤陰影と索状陰影，左下痰から NTM が検出されても，気道への混入や検体汚染肺野外側に浸潤陰影が認められ，今回の入院時において，の可能性があるので，肺 NTM 症と診断することには慎これらの陰影は増加していた（Fig. 2）．重でなければならない．我々の症例は，臨床所見と細菌エタネルセプト投与前の胸部 CT （Fig. 3）で，右 Seg．学的所見から，日本結核病学会非結核性抗酸菌症対策委 2，4，5，8，10，左 Seg．1＋2，5，8，9 の胸膜下に小員会と日本呼吸器学会感染症・結核学術部会の報告１０）に結節影が存在し，一部に気管支拡張像が認められており，示されている診断基準を満たす肺 NTM 症である．今回入院時の胸部 CT（Fig. 4）では，同部位の小結節本症例は，肺病変増悪の危険因子に関して，二つの問影，気管支および細気管支の拡張とその周囲の浸潤影が題がある．第一は，TNF 阻害薬であるエタネルセプト拡大し，一部に胸膜の肥厚も伴って増悪していた．小結の感染防御機構に対する影響であり，第二にエタネルセ節・気管支拡張型（nodular bronchiectatic type）の肺プト投与前にすでに細気管支炎や気管支拡張症が存在し NTM 症に矛盾しない画像であった．ていた点である．気管支鏡検査では，気道分泌物が多く，その塗抹標本まず，第一にエタネルセプトの感染防御機構の影響にで抗酸菌陽性，PCR では M. intracellulare と確認され．ついて考察する．TNF はリンパ球やマクロファージに培養でも同定された．よって産生される Th1 タイプのサイトカインであり，以上の結果からエタネルセプト治療により増悪した肺インターロイキン 12 やインターフェロン γ との相乗作 NTM 症と診断した．そこでエタネルセプトを中止し，用によって，細胞内寄生菌に対する感染防御能を効率的 NTM に対してリファンピシン 450mg，エタンブトールに発揮している４）．したがって，TNF 阻害薬の投与によっ 314 日呼吸会誌 48（4），2010． Fi g.3 A c he s tCT s c a nbe f o r et r e a t me ntwi t he t a ne r c e pts ho wi ngbr o nc hi e c t a s i sa nds ma l lno dul e si n bo t hl ungs . Fi g.4 A c he s tCT s c a no na dmi s s i o ns ho wi ngi nc r e a s e ds ubpl e ur a ls ma l lno dul e s ,r e t i c ul a ro pa c i t i e sa nd c o ns o l i da t i o nsa r o undt hedi l a t e dbr o nc hi o l e sa s s o c i a t e dwi t ht hepl e ur a lt hi c ke ni ng. エタネルセプト治療に合併した肺非結核性抗酸菌症 315 てこの感染防御機構は障害され，結核菌，真菌あるいは薬の投与で潜在性結核の活性化がおこり発病すると考え NTM に対する感染防御能の低下をきたすことになる．られているが，NTM 症ではそのようなエビデンスが得 Wallis らの報告では，TNF 阻害薬投与に合併する感染られていない．現状では，TNF 阻害薬治療を開始する症の中では結核の頻度が最も高く，TNF-α モノクロー前に NTM 感染の有無を知ることは難しい．しかし，本ナル抗体であるインフリキシマブが投与された 233,000 症例のように，TNF 阻害薬治療前の胸部画像で細気管症例中 335 例（0.14％），エタネルセプト投与 113,000 例支炎や気管支拡張所見が認められた場合には，喀痰検査中 39 例（0.03％）が結核を合併しているが，NTM 症に等を行って可能な限り肺 NTM 症の存在を否定しておくついてはそれぞれ 30 例（0.01％）と 7 例（0.006％）でこと，否定できた場合でも生物学的製剤（TNF 阻害薬）ある１５）．結核合併に比べれば NTM 症合併の頻度はかな治療中は，肺 NTM 症の合併も念頭において注意深く経１５）１６）り低い．日本における市販後調査では，インフリキ過を観察する必要がある．本症例は，TNF 阻害薬治療シマブ投与 5,000 例中，肺炎 2.2％，ニューモ―シスチ前に，既に肺 NTM 症が存在していたことが疑われるが，ス肺炎 0.4％，結核 0.3％，エタネルセプト投与 7,091 例喀痰検査等の検査は十分には行われていないと思われではそれぞれ 1.4％， 0.2％， 0.1％が主な感染症であり，る．TNF 阻害薬使用に際して，呼吸器内科医が果たす NTM 症の合併については報告されていない５）６）．米国の役割は大きい．新興感染症ネットワークを利用して行われた TNF 阻害引用文献薬投与による NTM 症の調査では，逆に結核よりも NTM 症の合併頻度が高いという結果である７）．報告によって，合併する疾患とその頻度に違いがあるが，その理由は明らかではない．結核と異なり，NTM 症には報告義務がなく，潜行性に発症し緩徐に進行する特徴をもち，診断が難しい等の理由から，実際には報告されていない症例も多いのではないかと推測される．さらに，日本での市販後調査は投与開始後 6 カ月までの調査であり，本症例のようにそれ以降に診断された場合には報告されていない可能性がある． 1）森俊輔．エビデンスに基づく最新リウマチ薬物療法．金原出版，東京，2005. 2）Keane J, Gerson S, Weise RP, et al. Tuberculosis associated with infliximab ; A tumor necrosis factor α neutralizing agents. N Engl J Med. 2001 ; 1098― 1104. 3）Gomez-Reino JJ, Carmona L, Valverde VR, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with tumor necrosis factor inhibitors may predispose to significant increase in tuberculosis risk ; A multicenter active 本症例の第二の問題点として，投与前の胸部 CT で胸膜下の小結節影や小葉中心性陰影など細気管支炎と思わ surveillance report. Arthritis Rheum 2003 ; 48 : 2122―2127. れる病変および気管支拡張像が認められていたことがあ 4）森俊輔，今村文哉，清藤千景，他．関節リウマチる．このような CT 画像は進行した RA に多く認められに対する TNF 阻害療法に伴う副作用―感染症と間るものである１７）．しかし，小結節・気管支拡張型（nodu- 質性肺炎―．呼吸 2006 ; 25 : 447―457. lar bronchiectatic type）の NTM 症でも類似した画像を 5）Takeuchi T, Tatsuki Y, Nagomi Y, et al. Postmar- 示すことから，エタネルセプト治療導入前にすでに keting surveillance of the safety profile of inflikimab １８） NTM 症も存在していた可能性は否定できない．一般に検出される NTM の中では，M. aviumintracellulare complex（MAC）の頻度が最も高く 70∼ 80％を占めている．我々の症例は M. intracellulare 感染であるが，TNF 阻害薬治療に合併する NTM 症では必 in 5000 Japanese patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2008 ; 67 : 189―194. 6）Koike T, Harigai M, Inokuma S, et al. Postmarketing surveillance of the safety and effectiveness of etanercept in Japan. J Rheumatol 2009 ; 36 : 898―906. 7）Winthrop KL, Yamashita S, Beekmann SE, et al. My- ずしも MAC 症が多いわけではない．MAC 以外では， cobacterial and other serious infections in patients M. abscessus，M. chelonae，M. fortuitum，M. peregrinum， receiving anti-tumor necrosis factor and other M. marinum，M. szulgai を原因菌とした肺 NTM 症も報 newly approved biologic therapies : case finding 告されている７）１６）１９）． through the emerging infections network. Clin In- 通常，肺 NTM 症，特に MAC 症は永年にわたって緩 fect Dis 2008 ; 46 : 1738―1740. 徐に進行する疾患であるが，TNF 阻害薬あるいは抗 8）Mori S, Cho I, Sugimoto M. A follow-up study of as- TNF 抗体などの製剤投与に合併する場合は急速に進行 ymptomatic carriers of Pneumocystis Jiroveci during することがある．本症例では，エタネルセプト投与開 immunosuppressive therapy for rheumatoid arthri- 始 9 カ月後に湿性咳嗽と血痰が出現し，その時点で肺病 tis. J Rheumatol 2009 ; 36 : 1600―1605. ２０）変の増悪に気付かれている．結核の場合は，TNF 阻害 9）Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, et al. On 316 日呼吸会誌 48（4），2010． 16）Salvana EM, Cooper GS, Salata RA. Mycobacterium behalf of the ATS mycobacterial diseases subcommittee : An official ATS! IDSA statement : Diagno- other sis, treatment, and prevention of nontuberculous emerging disease in infliximab-treated patients. J In- mycobacterial diseases. Am J Resp Crit Care Med fect 2007 ; 55 : 484―487. than tuberculosis (MOTT) infection ; an 17）Mori S, Cho I, Koga Y, et al. Comparison of pulmo- 2007 ; 175 : 367―416. 10）日本結核病学会非結核性抗酸菌症対策委員会，日本 nary abnormalities on high resolution computed to- 呼吸器学会感染症・結核学術部会．肺非結核性抗酸 mography in patients with early versus longstand- 菌症診断に関する指針―2008 年．結核 2008 ; 83 : ing rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2008 ; 35 : 525―526. 1513―1521. 11）坂谷光則．非定型抗酸菌症の疫学と臨床．結核 18）Fowler SJ, French J, Screaton NJ, et al. Nontubercu- 1999 ; 74 : 377―384. lous mycobacteria in bronchiectasis : prevalence 12）Johnson MM, Waller EA, Leventhal JP. Nontubercu- and patient characteristics. Eur Respir J 2006 ; 28 : lous mycobacterial pulmonary disease. Curr Opin 1204―1210. 19）Van Ingen J, Boeree M, Janssen M, et al. Pulmonary Pulm Med 2008 ; 14 : 203―210. 13）Glassroth J. Pulmonary disease due to nontubercu- Mycobacterium szulgai infection and treatment in a lous mycobacteria. Chest 2008 ; 133 : 243―251. patient receiving anti-tumor necrosis factor ther- 14）Arend MS, Van Soolingen D, Ottenhoff THM. Diag- apy. Nature Clinical Practice Rheumatology. 2007 ; nosis and treatment of lung infection with nontuber- 414―419. 20）Okubo H, Iwamoto M, Yoshio T, et al. Rapidly ag- culous mycobacteria. Curr Opin Pulm Med 2009 ; 15 : 201―208. gravated Mycobacterium avium infection in a pa- 15）Wallis RS, Broder MS, Wong JY, et al. Granuloma- tient with rheumatoid arthritis treated with inflixi- tous disease and TNF antagonists. Clin Infect Dis mab. Mod Rheumatol 2005 ; 15 : 62―64. 2004 ; 38 : 1261―1265. Abstract A case of pulmonary nontuberculous mycobacteriosis aggravated during treatment with etanercept for rheumatoid arthritis Toshihiro Esaki１）, Mineharu Sugimoto１）, Shunsuke Mori２）３）, Akihisa Yamashita１）, Mitsuhiro Matsumoto１）and Hirotsugu Kohrogi４） 1） Department of Respiratory Medicine, Kumamoto Saishunso National Hospital, National Hospital Organization 2） Department of Clinical Research Center of Rheumatic Diseases, Kumamoto Saishunso National Hospital, National Hospital Organization 3） Department of Rheumatology, Kumamoto Saishunso National Hospital, National Hospital Organization 4） Department of Respiratory Medicine, Kumamoto University Hospital A 81-year-old woman with rheumatoid arthritis (RA) was admitted to our hospital because of a productive cough and bloody sputum. She had been treated with etanercept, a tumor necrosis factor (TNF) antagonist, for 9 months before admission. A chest CT scan on admission showed small nodules, bronchiectasis and consolidations in bilateral lung fields. A diagnosis of pulmonary nontuberculous mycobacteriosis (NTM) was established by positive cultures for Micobacterium intracellulare both in her sputum and bronchial secretions obtained by bronchoscopy. It has been reported that bacterial pneumonia, tuberculosis (TB) and pneumocystis pneumonia (PCP) occur during treatment with etanercept or infliximab. However, there were few reports of NTM in post-marketing surveys of etanercept or infliximab in Japan. As pulmonary is NTM related to treatment with etanercept or infliximab and may progress rapidly with few drugs effective against NTM, we should be aware of pulmonary NTM as well as TB and PCP in the treatment of RA with etanercept or infliximab.