インヒビターをもつ先天性血友病患者に対するリツキシマブ：カナダでの経験

Abstract: J. M. Maddox, et al.
2.5
FVIII:C
vWF:Ag
vWF:RiCo
2.5
Factor level (IU mL–1)
Factor level (IU mL–1)
2
1.5
1
0.5
0
Pre
1
2
Time (h)
3
4
Fig. 2. HAEMATE-P (59 IU kg)1) proﬁle after plasma exchange
alone.
FVIII:C
vWF:Ag
vW:RiCo
2
1.5
1
0.5
0
Pre
1
2
3
4
5
Time (h)
6
7
8
24
Fig. 3. HAEMATE-P (59 IU kg)1) proﬁle following combined
plasma exchange and intravenous immunoglobulin-G.
総失血量は凝血能が正常な患者で予期される失血量
血が発生し，止血治療として FVIII インヒビターバ
よりも少なかった。術後 2 日目に VWF 抗原トラフ
イパス製剤を投与するとともに，血漿交換と IVIgG
値とリストセチンコファクター活性レベルが低下し
投与を行った。以降 5 年が経過しているが，TCC
たため，さらに IVIgG を投与した。術後 5 日目に再
の再発あるいは単クローン性免疫グロブリン血症の
度両値が低下し，Staphylococcus aureus による敗血
進行は認められていない。
症が認められた。この時点でドレーン部位からの出
Abstract: M. Carcao, et al.
Abstract
インヒビターをもつ先天性血友病患者に対するリツキシマブ：カナダでの
経験
Rituximab for congenital haemophiliacs with inhibitors: a Canadian experience
M. Carcao, J. St Louis, M-C. Poon, E. Grunebaum, S. Lacroix, A. M. Stain, V. S. Blanchette and G. E. Rivard,
on behalf of the Inhibitor Subcommittee of the Association of Hemophilia Clinic Directors of Canada
高力価インヒビターが発現した血友病患者には，
によるインヒビターの除去が試みられている。しか
B 細胞仲介性疾患の治療においてその有用性が証明
されている抗 CD20 モノクローナル抗体である。
我々は，従来の ITI 療法で不成功であった血友病 A
患者，および従来の ITI 療法が成功する可能性が低
し，ITI 療法は施行患者の 2/3 で成功するにすぎず，
い患者を治療するためのリツキシマブを使用したプ
従来の ITI 療法で不成功であった患者に対する代替
ロトコールを開発した。このプロトコールでは，まず
療法の確立が急務となっている。リツキシマブは，
リツキシマブ 375 mg/m2 を週 1 回 4 週間にわたり
通常数か月∼数年にわたる凝固因子製剤の頻回かつ
定期的な投与を必要とする免疫寛容導入（ ITI ）療法
静脈内投与し，その後インヒビターの消失および
Haemophilia (2006), 12, 7 – 18
©Blackwell Publishing Ltd.
FVIII 薬物動態（回収率および半減期）の正常化が得
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2006.11.21, 11:14:15
Abstract: M. Carcao, et al.
Table 1. Rituximab use in the ﬁve cases presented in this paper.
Case
Age*
(year)
Diagnosis
Rituximab doses
(375 mg m)2
week)1)
Concurrent factor
)1
)1
d )
1
8.5
SHA
6
K-FS (100 U kg
2
3
6
7.5
SHA
SHA
6
8
No
K-FS (100 U kg)1 d)1)
4
13
SHA
6
K-FS (100 U kg)1 d)1)
5
65
Mild HA
4
No
Success
Relapse
PR at 4 months (recovery +
T1/2 never normalized)
No
PR at 4.5 months (recovery +
T1/2 never normalized)
No although transient decrease
in inhibitor titre to <0.5 BU
CR at 4.5 months (inhibitor
negative, FVIII level back to
baseline, no bleeding)
Possibly (f/up 24 months)
N/A
No (f/up 11 months)
N/A
No (f/up 22 months)
HA, haemophilia A; SHA, severe haemophilia A; K-FS, Kogenate-FS; U kg)1 d)1, units per kg per day; f/up, follow-up; N/A, not
applicable; T1/2, FVIII half-life; f/up, follow-up time post-rituximab.
*at commencing rituximab
Table 2. Immunological studies post-rituximab on the ﬁve cases presented in this paper.
Case
1
Weeks
post-rituximab
1
12
52
2
1
Peripheral blood lymphocyte numbers
Immunoglobulin levels
B cell
T cell
Total IgG
Speciﬁc
antibodies
Absent
37% reduction from
baseline
Normal
Normal
No signiﬁcant change from baseline
Absent polio
No signiﬁcant change from baseline
10% reduction from baseline
Normal
Normal
Absent
32% reduction from
baseline: within
normal range
49% reduction from
baseline
Normal
Normal
No signiﬁcant change from baseline
Normal
12
52
98.5% reduction
from baseline
ND
ND
No signiﬁcant change from baseline
No signiﬁcant change from baseline
Normal
Normal
3
1
12
52
Absent
Absent
ND (as yet)
Normal
Normal
ND (as yet)
23% reduction from baseline
No signiﬁcant change from baseline
ND (as yet)
Normal
Reduced tetanus
ND (as yet)
4
1
12
52
Absent
Absent
Normal
Normal
Normal
Normal
No signiﬁcant change from baseline
16% reduction from baseline
N/A (previously given IVIG)
Normal
Normal
N/A (previously
given IVIG)
5
1
12
52
ND
ND
Normal
ND
Normal
Normal
No signiﬁcant change from baseline
No signiﬁcant change from baseline
No signiﬁcant change from baseline
ND
ND
ND
ND, not done; N/A, not applicable.
られるまで月 1 回の頻度で静脈内投与を継続する
れなかったが，インヒビター力価の有意な低下が認
。さらに，これらと並行して遺伝
（最長 5 か月間）
められた。これらの 4 例ではリツキシマブ投与によ
子組換え型第 VIII 因子（ rFVIII ）製剤 100 U/kg/ 日
り出血が解消した。残りの 1 例（ Case 2 ）はリツキシ
を投与する。我々は，5 例（重症血友病 A 小児 4 例
マブに対して全く応答を示さなかった。この不応患
と軽症血友病 A 成人 1 例）にこのプロトコールを適
者には rFVIII 製剤の併用投与を実施しなかった。
用した。3 例（重症小児 2 例と軽症成人 1 例）でイ
これら 5 例の経験は，リツキシマブがインヒビター
ンヒビターが消失したが，この重症小児 2 例では
を除去するうえで有望であることを示唆している。
FVIII 薬物動態の完全な正常化は得られなかった。
残りの 2 例（いずれも重症血友病 A 小児）のうち 1
例（ Case 4 ）では，インヒビターの完全な消失は得ら
今後，インヒビターの治療における本剤の有用性を
決定するための前方視的無作為化試験が必要であ
る。
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2006.11.21, 11:14:24

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