Biosimilari

IL RUOLO ATTUALE DEI BIOSIMILARI
Il punto di vista del farmacologo
Corrado Blandizzi
Divisione di Farmacologia
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
Università di Pisa
Roma – 13 febbraio 2014
Una nuova generazione di farmaci biotecnologici
I farmaci ‘biosimilari’




Second entry biologics
Follow on biologics
Biotecnologici generici (biogenerics)
Biosimilari (denominazione EMA/AIFA)
Possono essere immessi in commercio dopo la scadenza
del brevetto che protegge il farmaco biotecnologico di
marca, rispetto al quale devono soddisfare criteri predefiniti di ‘biosimilarità’
Farmaco biosimilare: Definizione
Farmaco biotecnologico approvato con procedura europea (EMA)
sostenuta da un processo di confronto (comparability exercise)
con il prodotto originale (l’obiettivo non è stabilire che le due
molecole hanno struttura molecolare identica, ma che si
comportano in maniera SIMILE dal punto di vista BIOLOGICO,
FARMACOLOGICO e TERAPEUTICO)
NON SONO FARMACI BIOSIMILARI:
• Prodotti biotecnologici non approvati dall’EMA
• Prodotti biotecnologici non approvati per mezzo del
comparability exercise (anche se con indicazioni terapeutiche
identiche)
• Prodotti biotecnologici con proprietà farmacologiche superiori al
prodotto di marca (bio-better)
Società Italiana di Farmacologia, 2013
Comparability exercise: principi generali
Problema della similarità biomolecolare
Implicazioni per l’efficacia e la sicurezza
clinica
Farmaci biotecnologici: modificazioni post-traslazionali
Le modificazioni post-traslazionali possono modificare le proprietà farmacologiche
della proteina nativa, con conseguenze significative sull’efficacia e la sicurezza
Li H & d’Anjou M, Curr Opin Biotechnol 20, 678, 2009
Conseguenze dell’attività immunogena dei farmaci
biotecnologici e biosimilari
Rischio di reazioni avverse di
natura allergica
Rischio di riduzione o perdita
dell’efficacia terapeutica
REAZIONI AVVERSE DIPENDENTI DALL’ATTIVITA’ IMMUNOGENA
• Reazioni nel sito di iniezione
• Reazioni da infusione
• Reazioni autoimmuni lupus-simili
Sethu S et al., Arch Immunol Ther Exp 60, 331, 2012
Immunogenicità dei farmaci biosimilari in area extra-europea
Kidney International 80, 88-92, 2011
30 pazienti con insufficienza renale cronica e perdita di risposta
terapeutica a r-HuEpo biosimilare s.c.:
• 23 pazienti con positività per anticorpi neutralizzanti anti-rHuEpo e aplasia midollare eritrocitaria pura
• 7 pazienti con sanguinamento gastrointestinale occulto
Linee guida EMA di riferimento
Direttiva 2004/27/EC
Problema dell’estensione delle indicazioni
terapeutiche
Estrapolazione delle indicazioni
Criteri EMA per l’estensione delle indicazioni terapeutiche
• Se il farmaco biotecnologico originale è approvato per diverse indicazioni
terapeutiche…
• … e il farmaco biosimilare, sviluppato per una sola indicazione terapeutica,
mostra efficacia e sicurezza paragonabili al prodotto originale
• Il farmaco biosimilare può essere approvato per le altre indicazioni
terapeutiche del prodotto originale, senza necessità di condurre studi clinici
specifici per ciascuna indicazione, a condizione che:
– Il farmaco biosimilare sia stato studiato nella condizione clinica più
sensibile per evidenziare differenze di efficacia e sicurezza clinicamente
rilevanti
– Siano coinvolti gli stessi recettori e gli stessi meccanismi di azione
– Il profilo di sicurezza e l’attività immunogena siano stati valutati in maniera
accurata (NOTA: l’immunogenicità deve essere studiata nella popolazione di
pazienti con il rischio più elevato di risposte immunitarie ed eventi avversi
immune-mediati)
Mellstedt H, Ann Oncology 24 (Suppl. 5), v23, 2013
Biosimilari anti-TNF in fase di sviluppo clinico
Infliximab
scadenza brevetto in
Europa: 2013
CT-P13
SB2
PF-06438179
NI-071
Adalimumab
scadenza brevetto in
Europa: 2018
ABP 501
GP2017
PF-06410293
BI 695501
FKB327
La ditta titolare di infliximab originale ha chiesto una
estensione del brevetto
Biosimilari anti-TNF: fasi di sviluppo clinico e indicazioni terapeutiche
Principio attivo
Farmaco biosimilare
Fase clinica
Indicazione terapeutica
Infliximab
CT-P13
I
III
Spondilite anchilosante
Artrite reumatoide
Infliximab
SB2
I
III
Volontari sani
Artrite reumatoide
Infliximab
PF-06438179
I
Volontari sani
Infliximab
NI-071
I
I
III
Volontari sani
Artrite reumatoide
Artrite reumatoide
Adalimumab
ABP 501
III
III
Artrite reumatoide
Psoriasi
Adalimumab
GP2017
III
Psoriasi
Adalimumab
PF-06410293
I
Volontari sani
Adalimumab
BI 695501
I
Volontari sani
Adalimumab
FKB327
I
Volontari sani
Esercizio di comparabilità applicato allo sviluppo preclinico e
clinico di infliximab biosimilare CT-P13
• STUDI ANALITICI IN VITRO
 Spettrometria infrarossi
 Attività anti-TNF
 Cito-tossicità complemento-dipendente
• STUDIO CLINICO DI FASE I (spondilite anchilosante)
 Farmacocinetica (Cmax, AUC, etc.)
 Efficacia (ASAS20, ASAS40, SF-36, etc.)
 Sicurezza (eventi avversi gravi, infezioni, reazioni infusione, etc.)
 Immunogenicità (anticorpi anti-CT-P13 e anti-infliximab)
• STUDIO CLINICO DI FASE III (artrite reumatoide)
 Efficacia (ACR20, ACR50, ACR70, SF-36, etc.)
 Farmacocinetica (Cmax, AUC, etc.)
 Sicurezza (eventi avversi gravi, infezioni, reazioni infusione, etc.)
 Immunogenicità (anticorpi anti-CT-P13, e anti-infliximab)
Park W et al., Ann Rheum Dis 72, 1605, 2013; Yoo DH et al., Ann Rheum Dis 72, 1613, 2013
E’ corretto estrapolare ai pazienti con malattie infiammatorie intestinali
(IBD) i dati di efficacia e sicurezza ottenuti per infliximab nei pazienti con
artrite reumatoide (AR)?
• AR non è la condizione clinica più sensibile rispetto alle IBD
 Margine di efficacia verso placebo inferiore in AR vs IBD
 Utilizzazione di dosaggio inferiore in AR vs IBD
 Uso di infliximab in associazione con metotrexato in AR vs IBD
• Infliximab agisce con meccanismi di azione diversi in AR e IBD
 Induzione di apoptosi di cellule infiammatorie in IBD ma non AR
 Meccanismi associati al blocco di TNF di membrana importanti per
IBD, ma non per AR
• I pazienti con AR non rappresentano la popolazione con il maggiore
rischio di immunogenicità
 Immunigenicità pazienti con AR: ~10%
 Immunogenicità pazienti con IBD: 40-60%
Lee H, AAPS Journal 16, 22, 2014
Problema dell’introduzione del farmaco
biosimilare nel mercato farmaceutico
nazionale e della sostituzione tra farmaco
biotecnologico originale e farmaco
biosimilare
Biosimilari: criteri di scelta e utilizzazione nella pratica clinica nei
pazienti naïve
• POSIZIONE AIFA:
Preferibile utilizzare il farmaco biosimilare in tutti
i pazienti naïve
• ADVISORY BOARD SIF (Perugia – 13/12/2013)
Fase 1 Proposta A: Definizione dei criteri di scelta dopo 5 anni di
libera utilizzazione e farmacovigilanza
Proposta B: Definizione dei criteri di scelta dopo utilizzazione
in pochi Centri selezionati, con monitoraggio di
efficacia e tollerabilità (registri!), per 3-5 anni
Fase 2
Utilizzazione del farmaco biosimilare meno
costoso in presenza di dati postmarketing
rassicuranti di efficacia e farmacovigilanza
raccolti nella fase 1
Il problema della sostituzione con farmaci biosimilari
Automatic Substitution (EMA Guideline)

Substitution
Refers to a national policy which permits the switch from one to
another medicine that has been demonstrated to have the same
quality, safety and efficacy

Automatic substitution
Typically occurs at retail or hospital pharmacies
«Depending on the handling of biosimilars and reference medicinal
products in clinical practice at national level, ‘switching’ and
‘interchanging’ of medicines that contain a given monoclonal antibody
might occur. Thus, applicants are recommended to follow further
development in the field and consider these aspects as part of the risk
management plan»
La sostituzione in Europa: una prerogativa nazionale
Biosimilar
substitution
possible in
theory
Rx by brand name only and
generic substitution not allowed
No clear position on
biosimilar substitution
ESTONIA
ROMANIA
IRELAND
BULGARIA
AUSTRIA
Rx by brand name
recommended for
Biosimilars
Official position
(=> No or limited
against biosimilar
substitution)
substitution
(=> Limited
substitution)
CYPRUS
GREECE
Official substitution list
excluding biologics/biosimilars
Legislative
provision
against biosimilar
substitution
GERMANY
DENMARK
UNITED KINGDOM
POLAND
ITALY
FINLAND
SLOVAKIA
SPAIN
MALTA
PORTUGAL
NETHERLANDS
BELGIUM
NORWAY
SLOVENIA
LUXEMBOURG
FRANCE
LATVIA
CZECH REPUBLIC
LITHUANIA
HUNGARY
Biosimilar substitution
SWEDEN
Problema del monitoraggio post-marketing
Farmacovigilanza e tracciabilità
Farmacovigilanza dei farmaci biosimilari secondo la
normativa europea
 I produttori di farmaci biotecnologici (compresi i biosimilari)
devono istituire un sistema di farmacovigilanza per il
monitoraggio della sicurezza del prodotto
 Ogni azienda deve presentare, insieme alla domanda di AIC, un
piano di gestione del rischio (Risk Management Plan) che
descriva in dettaglio:
• Profilo di sicurezza del farmaco
• Modalità con cui il produttore monitorerà la sicurezza e
l’efficacia del farmaco
 Per un medicinale biosimilare deve essere considerato il
profilo di sicurezza del prodotto originale di riferimento
Società Italiana di Farmacologia, 2013
Farmacovigilanza: Tracciabilità dei biosimilari
Drug Safety 36, 617-625, 2013
DATABASE EUDRAVIGILANCE (2004-2010)
 Reazioni avverse (ADR) sospette a farmaci biosimilari: 9.579
 Segnalazioni con indicazione della denominazione del prodotto
biosimilare: 9.392 (96,2%)
 Segnalazioni con indicazione della denominazione del prodotto
biosimilare e del numero di lotto: 518 (5,3%)
Problematiche legate allo sviluppo e all’impiego
dei farmaci biosimilari
Estensione delle indicazioni terapeutiche
(estrapolazione)
Sostituibilità tra farmaco biotecnologico di
marca e farmaco biosimilare
Monitoraggio post-marketing dell’efficacia
terapeutica
Attività immunogena e farmacovigilanza delle
reazioni avverse (tracciabilità del prodotto e
dei lotti di produzione)
Grazie per la vostra gentile
attenzione… e pazienza!

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