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RELAZIONE
FINALE SULL’ATTIVITÀ, DELL’ASSEGNO DI RICERCA,
CONFERITO ALLA DOTT.SSA SIBILLA OPRI DAL 01/05/2013 AL 30/04/2014,
SVOLTA NELL’AMBITO DELLA SORVEGLIANZA DELLE REAZIONI
AVVERSE DA PRODOTTI BIOLOGICI E BIOSIMILARI.
Progetto di ricerca: Studio osservazionale, non interventistico, multicentrico sugli eventi avversi
insorti in pazienti emodializzati che assumono ESA (erythropoiesis-stimulating agents) originator o
biosimilari.
Introduzione
L’eritropoietina è un fattore di crescita ematopoietico prodotto principalmente dai reni che induce la
proliferazione e la differenziazione degli eritrociti. (1, 2)
Quando c’è un deterioramento della funzionalità renale la produzione di eritropoietina risulta
inadeguata e si definisce anemia un valore di emoglobina inferiore a 11 g/dl.
L’anemia colpisce oltre i due terzi (68%) dei pazienti che iniziano la dialisi ed è una grave
complicanza dell’insufficienza renale cronica poiché peggiora la qualità della vita. Una tale
condizione infatti implica una riduzione delle funzioni cognitive, cardiache, della risposta
immunitaria, ed aumenta l’incidenza di infarto del miocardio, di insufficienza cardiaca congestizia
e di ipertrofia ventricolare sinistra.
Per mantenere l’emoglobina nel range ottimale di 10-12 g/dl nei pazienti anemici affetti da
insufficienza renale cronica si raccomanda il trattamento con agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA)
che vengono prodotti in cellule di mammifero con la tecnica del DNA ricombinante. (2,3)
L’epoetina alfa è stato il primo rappresentante degli ESA ad essere approvato dalla Food and Drug
Administration (FDA) per l’uso clinico; in Europa il brevetto dell’epoetina alfa è scaduto nel 2004 e
l’Agenzia Europea dei Farmaci ha approvato alcune versioni biosimilari, due delle quali (Binocrit e
Retacrit) sono disponibili in commercio. (1)
L’introduzione di prodotti biosimilari è stata ben accolta dalla comunità scientifica perché questi
farmaci portano ad una riduzione della spesa farmaceutica e permettono a più pazienti di aver
accesso a terapie con costi elevati.
La maggior preoccupazione relativa ai prodotti biologici è l’immunogenicità: essi sono molecole
biologicamente attive derivanti da colture cellulari che possono quindi innescare una risposta
immunitaria. Il più piccolo cambiamento nella formulazione dell’epoetina alfa può comportare lo
sviluppo di anticorpi che neutralizzano non solo l’epoetina esogena ma anche l’eritropoietina
endogena, causando aplasia pura delle cellule della serie rossa (PRCA).
Proprio in virtù della complessità del processo di produzione per i prodotti biologici sono stati
concordati dei percorsi regolatori diversi da quelli applicati ai convenzionali farmaci generici.
L’EMA ha stabilito che il principio attivo di un prodotto biologico biosimilare deve essere simile in
termini molecolari e biologici rispetto al prodotto biologico di riferimento; si determina caso per
caso se un prodotto biologico può essere considerato biosimilare e le differenze biologiche tra il
biosimilare e il prodotto di riferimento devono essere giustificate sempre caso per caso con degli
studi appropriati. Nell’Unione Europea, oltre a dimostrare la similarità biofisica, è obbligatorio che i
produttori forniscano dati non clinici e clinici sufficienti per dimostrare la similarità o equivalenza
terapeutica rispetto al prodotto di riferimento. (4)
Le guide linea del CHMP (Committee for Medicinal Products for Human use) definiscono i dati
provenienti dalla pre-autorizzazione clinica insufficienti per poter identificare tutte le potenziali
differenze rispetto al prodotto di riferimento. Pertanto la sicurezza dei prodotti biosimilari deve
essere monitorata accuratamente durante la fase di post-approvazione per valutare il rapporto
rischio/beneficio: in particolare per questi prodotti devono essere accentuate le misure di
farmacovigilanza, specialmente per l’individuazione di reazioni rare e serie. I sistemi di
farmacovigilanza devono differenziare tra l’originator e i prodotti biosimilari in modo che gli effetti
dei biosimilari non si perdano o confondano con le reazioni dell’originator.
Le attività di farmacovigilanza rientrano nei criteri di qualità, sicurezza ed efficacia in quanto
ricercano e trovano nuove informazioni rispetto al normale uso dei prodotti farmaceutici del
mercato europeo. L’approvazione di un farmaco biosimilare non può quindi limitarsi all’esperienza
clinica, ma risulta fondamentale un lavoro di farmacovigilanza preciso ed una corretta attribuzione
degli eventi avversi è vitale. (5)
Obiettivi e attività svolta
Lo scopo di quest’anno di ricerca è stato partecipare alla stesura del protocollo, alla presentazione
dello studio al comitato etico coordinatore e a quello dei comitati satelliti, alla formazione e al
supporto dei monitor del progetto e all’analisi dei dati preliminari dello studio.
La formazione ai monitor dello studio consisteva nel spiegare la loro attività e la piattaforma di
raccolta dati Vigiwork. I dati che dovevano raccogliere durante le visite presso i centri di emodialisi
registrati in Vigiwork sono:
i dati anagrafici: iniziali, sesso e data di nascita (rilevati alla visita basale);
l’accesso vascolare: fistola atero-venosa (fav) o catetere venoso centrale (cvc) (rilevati alla
visita basale);
il peso corporeo (kg) (rilevato alla visita basale);
la diagnosi: patologia di ingresso e patologie concomitanti (rilevati alla visita basale);
la terapia: eritropoietina (nome della specialità, numero e tipo di confezioni), dosaggio (UI o
mcg) (rilevati alla visita basale e aggiornata nelle visite successive);
la terapia farmacologica concomitante (rilevata alla visita basale e aggiornata nelle visite
successive);
i dati di laboratorio (rilevati alla visita basale e aggiornati nelle visite successive):
emoglobina (g/dl)
ferritina (ng/ml)
TSAT (%)
kt/V (numero)
PCR (mg/L)
reticolociti (%)
PTH (pg/ml)
pressione arteriosa (mmHg)
i dati anamnestici sulle reazioni avverse da farmaci (rilevati alla visita basale);
eventi avversi/reazioni avverse da farmaci (rilevati alla visita basale e aggiornati nelle visite
successive)
Vengono registrati gli eventi avversi presenti in una check list, avvenuti nei pazienti: nel
caso in cui uno di tali eventi venga identificato come reazione avversa da farmaco gli
operatori sanitari o il monitor dello studio saranno tenuti a segnalarlo attraverso la normale
scheda di segnalazione di reazione avversa da farmaci al Responsabile di Farmacovigilanza
della struttura ospedaliera.
L’analisi dei dati preliminari dello studio, tutt’ora in corso, consiste nel valutare per il totale dei
pazienti in studio (esclusi i pazienti usciti dallo studio); per Regione (esclusi i pazienti usciti dallo
studio); per struttura di ricovero (esclusi i pazienti usciti dallo studio) i seguenti punti:
1.
STRATIFICAZIONE DEI PAZIENTI:






Sesso
Età
Data prima dialisi (raggruppata x anno)
Sessioni di dialisi settimanali (2 o 3 o variabile nel tempo)
Data inizio monitoraggio (raggruppa i pazienti per data e regione)
Patologie/eventi avversi:
raggruppa x Patologie precedenti (P); raggruppa x patologie in corso all’inizio dello studio (I);
raggruppa x (P,I); raggruppa x patologie comparse durante lo studio D (con data dell’evento e se ha
portato all’ospedalizzazione) e in base alle patologie presenti in precedenza (P, I) (insieme)
 Causa di dialisi
2.
TERAPIA IN MONITORAGGIO:
Analisi per:
 tipo di eritropoietina per paziente (EPREX-ARANESP-NEORECORMON-MIRCERA-BINOCRITRETACRIT)
 tipo di eritropoietina per DDD/tempo
 SWITCH : identificare se ci sono cambi di uso di eritropoietina: numero di pazienti che cambiano,
numero di cambi per paziente anche per cambi multipli, sequenze dei cambi Es. EPREX poi
BINOCRIT
3.
ESAMI LABORATORIO:
Sul grafico della terapia in monitoraggio aggiungere il valore dell’emoglobina
4.
TRASFUSIONI
Numero pazienti trasfusi
5.
REAZIONI AVVERSE DA FARMACI (ADR)
Numero di pazienti con ADR
Farmaco sospetto e ADR sospetta
6.
CALCOLO COSTO TERAPIA PER TIPO DI ERITROPOIETINA
7.
PAZIENTI USCITI DALLO STUDIO






Sesso
Età
Regione e centro
Data inizio, fine monitoraggio e motivo
Terapie in monitoraggio utilizzate
Comparsa di ADR
BIBLIOGRAFIA
1. I. Abraham, K. Mac Donald. Clinical safety of biosimilar recombinant human erytropoietins.
Expert Opin. Drug Saf. (2012) 11(5): pp 819-840
2. F. Locatelli, H. Becker. Update on Anemia Management in Nephrology, Including Current
Guidelines on the Use of Erythropoiesis-Stimulating Agents and Implications of the
Introduction of “Biosimilar”, The Oncologist, April 2009; 14(suppl 1): 16-21
3. O. Dmitrieva, S. De Lusignan et al. Association of anaemia in primary care patients with
chronic kidney disease: cross sectional study of quality improvement in chronic kidney disease
(QICKD) trial data. BMC Nephrol. 2013 Jan 25;14(1) : 24
4. A. Mikhail, M. Farouk. Epoetin Biosimilars in Europe: Five Years On. Adv Ther 2013 Jan;
30(1) : 28-40
5. L. Zuniga, B. Calvo Biosimilars: pharmacovigilance and risk management.
Pharmacoepidemiology and Drug safety 2010; 19: 61-669
Data:
29/04/2014
Firma____________________

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