ipoglicemizzanti orali - Servizio di informazione sul farmaco

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Il diabete di tipo I autoimmune o idiopatico insorge in età giovanile con esordio
acuto e più raramente in età adulta con esordio progressivo. L’insulina
circolante è solitamente assente e il glucagone è elevato, conseguente ad insulto
infettivo o tossico in soggetti in cui il sistema immunitario è predisposto
geneticamente a sviluppare una risposta autoimmune contro antigeni delle
cellule beta pancreatiche.
Il diabete di tipo II è caratterizzato da una combinazione di riduzione della
sintesi di insulina e sensibilità all’insulina in vari tessuti con conseguente ridotta
captazione del glucosio. Generalmente compare in età media, l’obesità
costituisce un fattore di rischio comune per questo tipo di diabete.
Il diabete mellito gestazionale si manifesta o viene diagnosticato nelle prime
fasi di gestazione, gli effetti metabolici dovuti alla gravidanza peggiorano la
caduta della tolleranza al glucosio.
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Negli individui sani, i valori della glicemia sono mantenuti nonostante le ampie
fluttuazioni di consumo, utilizzo e produzione di glucosio. Il mantenimento
dell’omeostasi glucidica è dovuto ad un processo sistemico che coinvolge l’integrazione
di alcuni organi maggiori tramite sistemi di comunicazione multidirezionali. Il controllo
endocrino della glicemia, principalmente per azione dell’insulina, è legato a diversi
fattori. La cellula beta pancreatica è centrale in questo equilibrio, modificando la quantità
di insulina secreta in maniera precisa al fine di promuovere l’uptake di glucosio dopo i
pasti e al fine di regolare l’output del glucosio dal fegato durante il digiuno. A digiuno, la
maggior parte della richiesta di energia da parte dell’organismo proviene
dall’ossidazione degli acidi grassi. Il cervello non utilizza gli acidi grassi per soddisfare i
bisogni di energia e a digiuno richiede il glucosio per il suo normale funzionamento. In
queste circostanze, il glucosio viene fornito prima di tutto dal fegato, con un contributo
minore da parte dei reni. Le riserve epatiche di glicogeno forniscono parte di questo
glucosio, insieme alla gluconeogenesi dei precursori del glucosio come il lattato, alanina,
glicerolo. Gli ormoni pancreatici che regolano la glicogenolisi e la gluconeogenesi
epatica sono l’insulina e il glucagone. L’insulina inibisce la produzione epatica del
glucosio a vari livelli, e il declino delle concentrazioni dell’insulina circolante nel
digiuno (fase post-assorbimento) è permissivo per percentuali più elevate di output di
glucosio. Il glucagone mantiene le concentrazioni di glicemia entro valori fisiologici in
assenza di carboidrati esogeni (durante la notte e fra i pasti) stimolando la
gluconeogenesi e glicogenolisi epatica. La secrezione di insulina è stimolata
dall’alimentazione, dall’assorbimento di nutrienti, dall’aumento della glicemia, inoltre
l’insulina promuove l’anabolismo del glucosio, delle proteine e dei lipidi. La centralità
dell’insulina nel metabolismo del glucosio è enfatizzata dal fatto che tutte le forme di
diabete hanno come causa comune alcune alterazioni della secrezione o azione
dell’insulina.
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L’insulina è il più potente ormone anabolico conosciuto. Promuove la sintesi e
l’accumulo dei carboidrati, dei lipidi e delle proteine, mentre inibisce la loro
degradazione e il loro rilascio nella circolazione. L’insulina stimola l’uptake del
glucosio, degli aminoacidi e degli acidi grassi nelle cellule, ed aumenta
l’espressione o l’attività degli enzimi che catalizzano la sintesi del glicogeno, dei
lipidi e delle proteine, mentre inibiscono l’attività o l’espressione di quelli che ne
catalizzano la degradazione.
Il recettore per l’insulina è espresso virtualmente su tutte le cellule dei mammiferi.
I tessuti che sono considerati critici per la regolazione della glicemia sono
rappresentati dal fegato, dal muscolo scheletrico e dal tessuto adiposo.
L’azione dell’insulina viene trasmessa tramite l’interazione con un recettore
tirosin chinasico che presenta delle similitudini funzionali con il recettore del
fattore di crescita insulino-like 1 (IGF-1). Il recettore per l’insulina è composto da
subunità dimeriche (alfa/beta) che sono prodotte da uno stesso gene. I dimeri sono
legati fra loro tramite ponti disolfuro e formano glicoproteina transmembrana
eterotetramerica composta da due subunità alfa extracellulari e due subunità beta
transmembrana.
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Le sulfaniluree agiscono stimolando la liberazione di insulina dal pancreas.
Questi farmaci sono anche in grado di incrementare ulteriormente i livelli epatici
di insulina attraverso la riduzione della clearance epatica dell’ormone.
Le biguanidi sono farmaci antiperglicemizzanti e non ipoglicemizzanti, non
induce un rilascio di insulina dal pancreas, né provoca ipoglicemia, nemmeno a
dosi elevate. Agisce principalmente riducendo la produzione epatica di glucosio
e aumentando la l’azione dell’insulina nei muscoli e nel tessuto adiposo. Questo
effetto si ritiene sia dovuto principalmente all’inibizione della gluconeogenesi e
tramite la riduzione dell’assorbimento intestinale del glucosio.
I tiazolidindioni sono agonisti selettivi del recettore nucleare di tipo gamma
attivato dai proliferatori dei perossisomi (PPAR gamma). Questi farmaci si
legano al PPAR gamma, il quale a sua volta attiva geni insulino-responsivi che
regolano il metabolismo di carboidrati e dei lipidi. I tiazolidindioni richiedono la
presenza di insulina per essere attivi. Essi esercitano i loro effetti principali
abbassando l’insulino-resistenza nei tessuti periferici, ma è stato anche descritto
un effetto di riduzione sulla produzione epatica. Questi farmaci aumentano il
trasporto del glucosio nel muscolo e nel tessuto adiposo aumentando la sintesi e
la traslocazione di specifiche forme delle proteine di trasporto del glucosio. I
tiazolidindioni possono anche attivare geni che regolano il metabolismo degli
acidi grassi liberi nei tessuti periferici.
Gli inibitori delle alfa glucosidasi riducono l’assorbimento intestinale di amido,
destrina, e disaccaridi inibendo l’azione dell’alfa glucosidasi presente a livello
dell’ orletto a spazzola intestinale, l’inibizione di questo enzima rallenta
l’assorbimento di carboidrati.
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Le sulfaniluree agiscono stimolando la liberazione di insulina dal pancreas.
Questi farmaci sono anche in grado di incrementare ulteriormente i livelli epatici
di insulina attraverso la riduzione della clearance epatica dell’ormone.
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Le sulfaniluree agiscono stimolando la liberazione di insulina dal pancreas.
Questi farmaci sono anche in grado di incrementare ulteriormente i livelli epatici
di insulina attraverso la riduzione della clearance epatica dell’ormone.
Le biguanidi sono farmaci antiperglicemizzanti e non ipoglicemizzanti, non
induce un rilascio di insulina dal pancreas, né provoca ipoglicemia, nemmeno a
dosi elevate. Agisce principalmente riducendo la produzione epatica di glucosio
e aumentando la l’azione dell’insulina nei muscoli e nel tessuto adiposo. Questo
effetto si ritiene sia dovuto principalmente all’inibizione della gluconeogenesi e
tramite la riduzione dell’assorbimento intestinale del glucosio.
I Tiazolidindioni sono agonisti selettivi del recettore nucleare di tipo gamma
attivato dai proliferatori dei perossisomi (PPAR gamma). Questi farmaci si
legano al PPAR gamma, il quale a sua volta attiva geni insulino-responsivi che
regolano il metabolismo di carboidrati e dei lipidi. I tiazolidindioni richiedono la
presenza di insulina per essere attivi. Essi esercitano i loro effetti principali
abbassando l’insulino-resistenza nei tessuti periferici, ma è stato anche descritto
un effetto di riduzione sulla produzione epatica. Questi farmaci aumentano il
trasporto del glucosio nel muscolo e nel tessuto adiposo aumentando la sintesi e
la traslocazione di specifiche forme delle proteine di trasporto del glucosio. I
tiazolidindioni possono anche attivare geni che regolano il metabolismo degli
acidi grassi liberi nei tessuti periferici.
Gli inibitori delle alfa glucosidasi riducono l’assorbimento intestinale di amido,
destrina, e disaccaridi inibendo l’azione dell’alfa glucosidasi presente a livello
dell’ orletto a spazzola intestinale, l’inibizione di questo enzima rallenta
l’assorbimento di carboidrati.
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Le biguanidi sono farmaci antiperglicemizzanti e non ipoglicemizzanti, non
induce un rilascio di insulina dal pancreas, né provoca ipoglicemia, nemmeno a
dosi elevate. Agisce principalmente riducendo la produzione epatica di glucosio
e aumentando la l’azione dell’insulina nei muscoli e nel tessuto adiposo. Questo
effetto si ritiene sia dovuto principalmente all’inibizione della gluconeogenesi e
tramite la riduzione dell’assorbimento intestinale del glucosio.
I Tiazolidindioni sono agonisti selettivi del recettore nucleare di tipo gamma
attivato dai proliferatori dei perossisomi (PPAR gamma). Questi farmaci si
legano al PPAR gamma, il quale a sua volta attiva geni insulino-responsivi che
regolano il metabolismo di carboidrati e dei lipidi. I tiazolidindioni richiedono la
presenza di insulina per essere attivi. Essi esercitano i loro effetti principali
abbassando l’insulino-resistenza nei tessuti periferici, ma è stato anche descritto
un effetto di riduzione sulla produzione epatica. Questi farmaci aumentano il
trasporto del glucosio nel muscolo e nel tessuto adiposo aumentando la sintesi e
la traslocazione di specifiche forme delle proteine di trasporto del glucosio. I
tiazolidindioni possono anche attivare geni che regolano il metabolismo degli
acidi grassi liberi nei tessuti periferici.
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L’azione ipoglicemizzante della metformina è legata alla sua capacità di inibire
la funzione mitocondriale e di ridurre a livello epatico la fosforilazione
ossidativa e il ciclo di Krebs3. Ne consegue un accumulo di coenzimi ridotti,
NADH e una riduzione del potenziale redox cellulare. La caduta dei livelli
intracellulari di ATP stimola la via glicolitica nel tentativo di compensare il
deficit energetico cellulare. Questo consente una diminuzione della produzione
epatica di glucosio con riduzione della glicemia nei diabetici e ulteriore
accumulo di substrati gluconeogenetici, lattato, piruvato, alanina e glicerolo.
Questo spiega l’aumento della produzione di lattato rilevato in corso di terapia
con biguanidi.
L’effetto ipoglicemizzante della metformina è più evidente sulla glicemia a
digiuno, dal momento che il farmaco agisce soprattutto a livello epatico
riducendo la gluconeogenesi. Inoltre, la metformina attiva il sistema AMPK
(AMP mediated phosphokinase), importante modulatore cellulare del
metabolismo glucidico e lipidico. L’attività della AMPK aumenta in risposta alla
deplezione delle scorte cellulari di energia e inibisce la gluconeogenesi epatica
ma è operativa anche a livello muscolare dove aumenta l’utilizzazione di
glucosio.
La metformina attiva la protein chinasi AMP attivata, sia epatica che muscolare.
L’attivazione dell’AMPK epatica comporta una fosforilazione ed inibizione
dell’acetil coenzima A carbossilasi che catalizza la tappa limitante la lipogenesi,
con successiva promozione della loro ossidazione. L’AMPK epatica riduce
l’espressione dei SREBP1 un fattore trascrizionale implicato nella patogenesi
della resistenza all’insulina, della dislipidemia e del diabete. Si avrà la riduzione
degli enzimi lipogenici con riduzione della sintesi dei trigliceridi e della steatosi
epatica. L’attivazione dell’AMPK riduce la produzione di glucosio da parte del
muscolo scheletrico.
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Il recettore PPAR-g regola l'espressione dei geni coinvolti nel
metabolismo di glucosio, acidi grassi e colesterolo e svolge un ruolo
critico nel sistema vascolare. È stato suggerito che il pioglitazone
possa ridurre l'iperglicemia, migliorando la sensibilità all'insulina per
mezzo della sua azione sul recettore PPAR-g. Tuttavia, il
pioglitazone influenza anche il metabolismo dei lipidi e riduce
l'espressione
dei
geni
coinvolti
nello
sviluppo dell'aterosclerosi mediante il legame dei recettori PPARa. Attualmente è in atto un dibattito sul rapporto rischio beneficio a
lungo termine dei tiazolidinedioni, perché i loro effetti pleiotropici,
derivati dalle azioni dei geni attivati dall’agonismo dei
recettori PPAR-g, può comportare effetti collaterali che riducono o
addirittura contrastano gli effetti positivi, determinando un aumento
netto del rischio di complicanze macrovascolari.
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Gli inibitori delle alfa glucosidasi riducono l’assorbimento intestinale di amido,
destrina, e disaccaridi inibendo l’azione dell’alfa glucosidasi presente a livello
dell’ orletto a spazzola intestinale, l’inibizione di questo enzima rallenta
l’assorbimento di carboidrati.
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Gli inibitori delle glucosidasi riducono il tasso
dei
polisaccaridi
nel
piccolo
prossimale,
determinando
l'abbassamento
dei
glucosio postprandiale senza causare ipoglicemia.
di
digestione
intestino
livelli
di
Sono meno efficaci nel ridurre la glicemia rispetto alla metformina o alle
sulfoniluree.
Dal momento che i carboidrati sono assorbiti più distalmente, non si
verificano malassorbimento e perdita di peso. Tuttavia, un
maggiore trasporto di carboidrati al colon porta alla produzione di gas e un
aumento dei sintomi gastrointestinali. Negli studi clinici, 25-45% dei
partecipanti ha interrotto l’uso di tali farmaci come conseguenza di questo
effetto collaterale.
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L’exenatide è un agonista del recettore del glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) che
mostra numerose azioni antiperglicemiche del glucagon-like-peptide-1 (GLP-1).
L’exenatide aumenta la secrezione di insulina dalle cellule beta del pancreas con
una modalità glucosio dipendente. Man mano che la glicemia diminuisce, la
secrezione di insulina rallenta. L’exenatide sopprime la secrezione di glucagone,
concentrazioni più basse di glucagone determinano una riduzione dell’output
epatico di glucosio. Infine, rallenta lo svuotamento gastrico e di conseguenza
riduce la velocità con cui il glucosio introdotto con il pasto compare in circolo.
La liraglutide è un analogo del GLP-1 che si lega al recettore del GLP-1
attivandolo. A seguito di somministrazione per via sottocutanea, il profilo
d’azione prolungato si basa su tre meccanismi:
•l’autoassociazione, che induce un assorbimento lento;
•il legame con l’albumina;
•la maggiore stabilità enzimatica verso gli enzimi dipeptidil-peptidasi IV (DPPIV) ed endopeptidasi neutra (NEP), che ha come conseguenza una lunga emivita
plasmatica.
La liraglutide stimola la secrezione di insulina e riduce la secrezione elevata di
glucagone. Quindi, quando la glicemia è elevata, la secrezione di insulina viene
stimolata mentre viene inibita quella di glucagone. Durante l’ipoglicemia, la
liraglutide riduce la secrezione di insulina e non ostacola quella di glucagone. Il
meccanismo ipoglicemizzante comporta anche un lieve ritardo nello
svuotamento gastrico. La liraglutide riduce il peso corporeo e la massa grassa
mediante meccanismi che comportano la diminuzione dell’appetito e il ridotto
introito calorico.
Il sitagliptin è un inibitore potente e altamente selettivo dell'enzima DPP-4 e non
inibisce l'attività degli enzimi strettamente correlati DPP-8 o DPP-9 a
concentrazioni terapeutiche.
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La nausea è il più comune effetto indesiderato osservato con la terapia con
l’exenatide, l'incidenza aumenta all'aumentare della dose (incidenza del 44%).
Altri potenziali eventi avversi includono diarrea (13%), sensazione di nervosismo
(9%), vertigini (9%), cefalea (9%) e dispepsia (6%).
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