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G It Diabetol Metab 2014;34:147-150
Caso clinico
Diabete e celiachia: sintomatici
e potenziali; sempre tutto chiaro?
Introduzione
A. Franzese, E. Mozzillo, V. Fattorusso
Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali,
Università di Napoli Federico II, Napoli
Corrispondenza: prof.ssa Adriana Franzese,
Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali,
Università di Napoli Federico II, via Pansini 5,
80131 Napoli
e-mail: [email protected]
G It Diabetol Metab 2014;34:147-150
Pervenuto in Redazione il 03-06-2014
Accettato per la pubblicazione il 25-06-2014
La malattia celiaca (MC) può avere uno spettro di presentazione molto variabile, anche in relazione all’età di insorgenza.
Infatti, mentre nel lattante e nel bambino piccolo si manifesta
più spesso nella sua forma tipica, con diarrea, distensione addominale e difetto di crescita, nel bambino più grande e nell’adolescente prevalgono le manifestazioni atipiche, come
mostrato in tabella 1.
L’associazione tra MC e diabete mellito di tipo 1 (T1DM) è
ben conosciuta da almeno vent’anni con una prevalenza di
MC in pazienti con T1DM di 2-10%(1). Nel bambino diabetico, a causa soprattutto dell’alta sorveglianza che viene attuata, la MC viene diagnosticata per lo più mediante lo
screening(2) e si presenta più spesso in forma atipica o silente, o addirittura si può realizzare quella che si definisce
celiachia potenziale, dove la mucosa intestinale non è ancora danneggiata. Infatti, i sintomi gastrointestinali tipici sono
Tabella 1 Nomenclatura dei vari tipi di malattia celiaca in relazione ai sintomi e ai test diagnostici.
Sintomatologia
Test
Celiachia tipica Gravi sintomi intestinali Anti-tTgasi +, EmA+,
mucosa atrofica
Anemia, sideropenia,
bassa statura e
Anti-tTgasi +, EmA+,
Celiachia atipica
ritardo puberale,
mucosa atrofica
dolori addominali
Celiachia
Anti-tTgasi +, EmA+,
asintomatica
No sintomi
mucosa atrofica
o silente
Celiachia
Anti-tTgasi +, EmA+,
potenziale
No sintomi
mucosa non atrofica
o latente
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A. Franzese et al.
abbastanza rari; più comunemente, al momento della diagnosi, il paziente ha segni e sintomi atipici oppure è completamente asintomatico e solo “a posteriori” si riesce a
rintracciare qualche disturbo minore ragionevolmente ricollegabile alla MC(3). Generalmente la MC è concomitante o
segue l’esordio del diabete; meno frequentemente lo precede. Nelle varie casistiche pediatriche, i casi di bambini già
diagnosticati per celiachia classica nei primi anni di vita e poi
divenuti diabetici negli anni successivi sono pochi: da casistiche che ne presentano solo casi aneddotici a casistiche
come la nostra del 2002(4) che ne evidenziano una percentuale non alta ma comunque consistente (8/56 = 14%). Tutti
gli altri casi sono oligo-asintomatici e, volendo considerare
sintomi compatibili anche i dolori addominali ricorrenti, non
c’è differenza tra la presenza di sintomi nei diabetici celiaci
con biopsia positiva e nei diabetici celiaci potenziali (cioè con
biopsia negativa). Vi sarebbero solo circa il 15% di “sintomatici” in entrambe le categorie (dati non pubblicati). Inoltre,
la dieta priva di glutine provoca ulteriori limitazioni all’alimentazione del bambino diabetico e si discute che abbia anche
un indice glicemico sfavorevole.
La storia di Noemi
Noemi nasce a termine da una gravidanza caratterizzata da
iperglicemia materna e da parto spontaneo, con peso adeguato all’età gestazionale. Il padre è di famiglia sarda. All’anamnesi peri- e postnatale nulla da segnalare se non uno
scarso accrescimento staturo-ponderale sin dalla nascita associato a uno sviluppo psicomotorio nella norma. Familiarità
per T1DM (zie paterne).
All’età di 15 mesi la piccola giungeva alla nostra osservazione,
trasferita dal pronto soccorso di un ospedale periferico, per la
comparsa di astenia, poliuria, polidipsia, calo ponderale, iperglicemia e glicosuria. Durante il ricovero presso la nostra struttura veniva confermato il sospetto diagnostico di T1DM e
veniva instaurata terapia insulinica.
Contestualmente alla diagnosi di T1DM, veniva riscontrata positività della sierologia per celiachia (anti-tTgasi IgA
69,1 U/ml; EmA presenti) che veniva riconfermata circa un
mese dopo. Veniva, quindi, effettuato prelievo per HLA, risultato positivo per DR4 e DQ2, ed esofagogastroduodenoscopia con prelievo bioptico a livello duodenale che mostrava una
mucosa indenne. Veniva, quindi, posta diagnosi di celiachia
potenziale (pot-MC) e si decideva di continuare dieta libera e
di non eliminare il glutine.
Dopo 5 mesi dalla diagnosi di celiachia potenziale, all’età di
26 mesi, veniva ripetuta sierologia per celiachia che mostrava
un incremento del titolo anticorpale (anti-transglutaminasi tessutale tTG IgA > 200 U/ml; EmA presenti) in associazione a
un arresto della crescita ponderale riscontrato negli ultimi
due mesi. Si decideva, pertanto, di ripetere biopsia intestinale
che, questa volta, mostrava un quadro di “atrofia sub-totale
della mucosa”. Noemi iniziava, quindi, dieta priva di glutine
(DSG) con conseguente e persistente negatività dei marker
sierologici e risoluzione della sintomatologia.
La storia di Carmine
Carmine è il fratello minore di Noemi; nasce post-termine, a
43 settimane di gestazione, da taglio cesareo d’elezione e gravidanza caratterizzata da iperglicemia materna. Peso adeguato
all’età gestazionale. A un mese di vita viene posta diagnosi di
dermatite atopica, per cui viene introdotto latte idrolisato e
viene ritardata l’introduzione del glutine, che veniva quindi assunto dal piccolo per la prima volta all’età di 8-9 mesi.
All’età di 24 mesi, per la comparsa di polidipsia e poliuria, e
considerata la già nota familiarità per T1DM (sorellina e zie paterne), veniva rilevata glicemia con glucometro, che risultava
essere pari a 570 mg/dl (31,67 mmol/L). Il piccolo veniva pertanto inviato alla nostra struttura dove veniva confermato il
sospetto diagnostico di T1DM e iniziata terapia insulinica. La
sierologia per celiachia era negativa.
All’età di 38 mesi, quindi 14 mesi dopo l’esordio del T1DM,
per la comparsa di dolori addominali ricorrenti, veniva rivalutata la sierologia per celiachia che risultava positiva (anti-tTgasi
IgA > 200 U/ml con EmA presenti). Veniva quindi confermata
la presenza di aplotipo HLA compatibile con MC e il piccolo
iniziava DSG con conseguente e persistente negatività dei
marker sierologici e risoluzione della sintomatologia.
La storia dei due fratellini è riassunta nella flow-chart diagnostico-terapeutica.
Discussione
Abbiamo presentato 2 casi di MC insorti in età pediatrica e
diagnosticati dopo l’insorgenza di T1DM in due fratelli.
Il caso di Carmine descrive una situazione abbastanza tipica:
bambino con esordio di T1DM e, dopo un anno, diagnosi di
MC franca con sintomatologia tipica, HLA compatibile e sierologia positiva a titolo elevato (> 10 volte il valore normale). In
tale situazione, secondo le recenti linee guida ESPGHAN, non
è necessario effettuare la biopsia duodenale per poter porre
diagnosi di MC, ma il paziente può essere messo direttamente
a dieta senza glutine(5). Ancora più tipico sarebbe stato trovare la sierologia positiva all’epoca dell’esordio del diabete e
senza alcun sintomo.
Il caso di Noemi è, invece, peculiare. La piccola riceve diagnosi di T1DM e di pot-MC nella prima infanzia. La pot-MC è
una condizione clinica caratterizzata da: presenza in circolo
degli anticorpi tipici della MC, HLA compatibile con MC e assenza di alterazioni della mucosa intestinale alla biopsia (non
ipertrofia delle cripte, non subatrofia dei villi, non aumento dell’infiltrato linfocitario)(6).
Tale condizione risulta essere più frequente tra le popolazioni
cosiddette “a rischio”, come i soggetti con altre patologie autoimmuni, in particolare con T1DM. Secondo Franzese et al.
la prevalenza di tale condizione tra i pazienti diabetici in età
pediatrica è del 12,2% (maggiore nel sesso femminile), mentre la prevalenza di pot-MC nella popolazione di controllo è di
8,4%(2). Inoltre, il rischio di insorgenza di MC è maggiore
quando il T1DM esordisce prima dei 4 anni di età(7).Questo
dato è in linea con l’ipotesi che esistano fattori genetici e am-
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Flow-chart diagnostico-terapeutica
Storia di due fratelli con MC insorta in età pediatrica e diagnosticata dopo l’insorgenza di T1DM
Noemi
Anamnesi
Esame
obiettivo
Esami
di laboratorio
Terapia
Follow-up
Carmine
Fratello minore di Noemi
Introduzione del glutine all’età di 8-9 mesi
All’età di 24 mesi diagnosi di T1DM
Sierologia negativa per MC
Scarso accrescimento staturo-ponderale sin
dalla nascita
Familiarità per T1DM (zie paterne)
All’età di 15 mesi diagnosi di T1DM e positività
della sierologia per celiachia
Anamnesi
Condizioni cliniche generali buone
Peso al 5° ct
P/H 10-25° ct
Esame
obiettivo
anti-tTgasi IgA 69,1 U/ml; EmA presenti
HLA-DR4 e DQ2; mucosa duodenale indenne
A 38 mesi per la presenza di dolori addominali
ricorrenti, sierologia per celiachia positiva, diagnosi MC
No biopsia
Esami
di laboratorio
Insulina sc e dieta libera contenente glutine
Dopo 5 mesi arresto della crescita ponderale:
sierologia per celiachia: incremento del titolo
anticorpale
Biopsia intestinale: “atrofia sub-totale della mucosa”
Iniziava DSG con negativizzazione dei marker
sierologici e della sintomatologia
bientali comuni nell’eziopatogenesi di T1DM e MC nella popolazione pediatrica(1).
La piccola Noemi riceveva diagnosi di T1DM prima dei 4 anni
di età e contestualmente presentava sierologia per celiachia
positiva con mucosa duodenale indenne. In accordo con le
linee guida ESPGHAN, si decideva di non iniziare DSG e di
monitorare la piccola. Tale decisione era supportata dalla letteratura, anche se non esiste un consenso unanime tra gli
esperti su come gestire la pot-MC; non è, infatti, codificato
se sia necessario prescrivere la DSG oppure consigliare di
continuare ad assumere glutine monitorando periodicamente
i marker sierologici della MC. Alcuni autori suggeriscono che
la DSG potrebbe essere un beneficio(3); mentre altri, come
Volta et al. suggeriscono che i pazienti con pot-MC, soprattutto se asintomatici, possono alimentarsi con dieta contenente glutine, purché venga effettuato un attento follow-up
clinico e sierologico(8). Il disaccordo sulla scelta di trattare o
meno la condizione di pot-MC, deriva anche dal fatto che non
è ancora ben nota l’evoluzione di tale condizione morbosa, e
diversa è l’esperienza dei vari autori. Mentre alcuni affermano
che molti pazienti con pot-MC non sviluppano atrofia dei villi(9);
altri ipotizzano che la maggior parte dei pazienti sviluppa atrofia dei villi nei primi 2 o 3 anni dalla diagnosi di pot-MC(2,9,10).
Noemi, dopo soli 5 mesi, diveniva sintomatica per MC (dolori
addominali), si riscontrava incremento del titolo dei marcatori
Terapia
Follow-up
Condizioni cliniche generali buone
Peso al 5-10° ct
P/H 10-25° ct
Addome globoso
Anti-tTgasi IgA > 200 U/ml; EmA presenti
HLA-DR4 e DQ2
Insulina sc e DSG
Negativi i marker sierologici e risoluzione della
sintomatologia
Controlli clinici ogni 3 mesi e laboratoristici ogni
12 mesi
sierologici e alla biopsia si riscontrava atrofia dei villi. Si era,
quindi, passati da un quadro di pot-MC a un quadro di MC
tipica.
Un recente studio prospettico ha dimostrato che i bambini
con pot-MC hanno prognosi variabile: su 89 bambini con potMC lasciati a dieta libera contenente glutine e seguiti per almeno 3 anni, 2/3 restavano asintomatici presentando un
livello sierico di anti-tTgasi/EmA fluttuante o che addirittura si
normalizzava stabilmente. In 1/3 dei casi, invece, si sviluppava una malattia conclamata anche sul piano istologico(10).
In conclusione, la MC è una comorbilità che può affiancare e
complicare il management del diabete in età pediatrica. Oltre
che i sintomi e il pericolo di malnutrizione, il terapeuta deve tenere presente le varie possibilità di MC e le diverse età e prognosi. In particolare la pot-MC è una possibilità che rende più
complesso il follow-up del piccolo paziente.
Take home messages
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–
La diagnosi di pot-MC è improbabile quale diagnosi di
durata nella prima infanzia e soprattutto quando i valori
di anti-tTgasi sono molto elevati.
Di fronte a un bambino nella prima infanzia con valori
elevati di anti-tTgasi e mucosa duodenale indenne, bi-
150
–
–
A. Franzese et al.
sogna valutare se iniziare comunque una dieta senza
glutine.
Anche la pesante familiarità polimmune e l’origine sarda
della famiglia depongono per una forte predisposizione
alle immunopatie multiple e indirizzano a un’accurata
attenzione nel follow-up dei pazienti.
Nel caso del fratellino la diagnosi di MC è evidente e si
può fare a meno della biopsia intestinale.
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