Le basi delle malattie genetiche

Corso di Laurea in Chimica e Tecnologie
Farmaceutiche
Insegnamento di Patologia Generale e
Terminologia Medica
Dr. Marco Cei e Dr. Alberto Genovesi Ebert
UO Medicina 1 - Cardiologia e UTIC
Azienda USL 6 di Livorno
Le basi delle malattie genetiche
AGENDA
le pietre miliari della genetica
definizioni
geni e mutazioni
malattie cromosomiche
esercizi
esempi
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4
5
6
7
8
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le “finestre” tradizionali sulle
malattie genetiche
- malattie mendeliane (es. favismo)
- malattie cromosomiche (es. sindrome di
Down)
- familiarità (ipertensione, diabete, cardiopatie,
cancro, allergie, malattie mentali)
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alcune definizioni
- genetica: studio di uno o pochi geni e dei
suoi effetti fenotipici
- genomica: studio di tutti i geni presenti nel
genoma e delle loro interazioni
- epigenetica: studio dei cambiamenti
ereditabili nell’espressione genica, non
imputabili ad alterazioni nella sequenza del
DNA
- proteomica: studio di tutte le proteine
espresse in una cellula o in un tessuto
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alcune definizioni
- ereditario: deriva dai genitori, viene
trasmesso alla prole attraverso la linea
germinale
- familiare: cluster di presentazioni cliniche
non necessariamente ereditarie
- familiarità: sinonimo di predisposizione
- congenito: sinonimo di connatale
NB: alcune malattie congenite non sono
ereditarie, non tutte le malattie genetiche sono
congenite
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alcune applicazioni attuali della genetica
- infezioni da microrganismi difficili da
coltivare (micobatteri, virus, funghi, parassiti)
- infezioni virali prima della sieroconversione
- diagnosi e terapia del cancro
- malattia residua minima
- agenti terapeutici da DNA ricombinante
- agenti terapeutici modificati ad hoc
- farmacogenetica
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basi concettuali: il genoma umano
- consiste di 23-25.000 geni (la senape 26.000)
- gene = unità funzionale che codifica per un
mRNA comunemente, ma non sempre, tradotto
in una proteina
- i geni rappresentano il 10-15% del DNA umano
- in media due individui condividono oltre il 99.5%
delle sequenze di DNA
- lo 0.5% del DNA corrisponde a 15 milioni di
coppie di basi
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basi concettuali: il genoma umano
- nel DNA ci sono regioni ripetitive e non ripetitive
il cui significato è ancora oscuro
- un singolo gene può dar luogo a più spliced
mRNA (100.000+ proteine)
- Esoni ed introni
- le proteine vanno incontro a complesse
modificazioni post-traslazionali
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basi concettuali: mitosi e meiosi
- 22 autosomi + XY
- cellule diploidi e aploidi
- crossover
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classificazione delle malattie genetiche umane
- malattie cromosomiche
- malattie correlate a mutazioni di singoli geni ad
ampio effetto
- malattie multigeniche complesse
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tipi di riarrangiamento cromosomico
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19
mosaicismi: 45,X/46,XX - 45,X/47, XXX - 45,X/46,XY
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mosaicismo
- presenza di 2 o più linee cellulari genticamente
distinte nei tessuti di un individuo
- è il risultato di una mutazione può occorrere
durante lo sviluppo embrionale, fetale
extrauterino
- mosaicismo cromosomico: la sindrome di
Turner
- mosaicismo somatico: macchie caffé e latte
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22
unequal crossing-over
duplicazione di
PMP22: malattia di
Charcot-Marie-Tooth
tipo IA
PMP22: peripheral
myelin protein 22
gene
delezione di PMP22:
hereditary liability to
pressure palsy
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24
25
26
epigenetica ed epigenomica
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mutazioni - 1
qualunque variazione nella sequenza
nucleotidica primaria del DNA,
indipendentemente dalle sue conseguenze
funzionali
● conservative e non conservative
● letali - deleterie - inespresse - vantaggiose
● se occorrono nella linea germinativa sono
trasmissibili
● possono occorrere anche nell’embriogenesi
o nelle cellule somatiche
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frequenza di mutazione
maggiore probabilità nella linea germinativa
che in quella somatica
● la popolazione degli oociti è determinata
precocemente nello sviluppo > necessita di
circa 20 divisioni
● la spermatogenesi necessita di 30 divisioni a
partire dalla pubertà, e di 20 all’anno
successivamente
● fino a 1 su 10 spermatozoi può essere
portatore di mutazioni deleterie
● es: s. di Marfan, neurofibromatosi
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mutazioni - 2
possono coinvolgere:
● l’intero genoma (es. triploidia)
● interi cromosomi o larghe porzioni
● interi geni, parti di essi, geni contigui
● sequenze codificanti o non codificanti
● puntiformi
transizioni (purina-purina o pirimidina-pirimidina)
transversioni (purina-pirimidina o viceversa)
30
mutazioni - 3
●
●
●
●
provocano o predispongono ad una malattia
non sono presenti nella popolazione sana
hanno alta penetranza
sono innumerevoli
31
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polimorfismi
variazioni nelle sequenze genetiche che hanno
una prevalenza superiore all’1%
● possono non alterare il fenotipo a causa
della natura degenerata del codice genetico
(polimorfismo sinonimo)
● più spesso provocano alterazioni nella
stabilità dell’mRNA, della sua traduzione o
della sequenza aminoacidica (polimorfismo
non-sinonimo)
33
34
microarrays
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esempi di mutazioni puntiformi
36
37
conseguenze delle malattie monogeniche
● difetti enzimatici
● difetti dei sistemi recettoriali di membrana e
dei sistemi di trasporto
● alterazioni di struttura, funzione o quantità di
proteine non enzimatiche
● alterate reazioni ai farmaci
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schema esemplificativo di una via metabolica
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simbologia e modelli di trasmissione genetica
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malattie autosomiche dominanti
● almeno uno dei genitori, in genere, è malato
● le caratteristiche cliniche sono dettate dalla penetranza e
dalla espressività
● l’espressione clinica dipende anche dal livello
diagnostico impiegato per evidenziarla
● in molti casi l’età di esordio clinico è ritardata fino all’età
adulta
● più frequentemente comportano una perdita di funzione
● più raramente provocano un aumento di funzione
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malattie autosomiche recessive
●
●
●
●
genitori di solito non interessati
frequente penetranza completa
esordio spesso in età precoce
negli eterozigoti solitamente - ma non sempre - il 50% di
funzione assicurata dal cromosoma non mutato
garantisce la asintomaticità
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malattie legate al sesso
● sono trasmesse dal cromosoma X
● quasi tutte sono recessive
● il maschio affetto non trasmette la malattia ai figli, mentre
tutte le figlie sono portatrici
● la femmina eterozigote di solito non esprime il fenotipo
pieno a causa dell’inattivazione casuale del cromosoma
X
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malattie mitocondriali
● trasmissione “matrilineare”
● il DNA mitocondriale non ricombina
● una regione non codificante (D-loop) è altamente
polimorfica
● utile per studi di migrazione, evoluzione e forensi
● ampio spettro clinico soprattutto di miocardiopatie ed
encefalopatie
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esercizi
http://www.far.unito.it/
albero genealogico di ipercolesterolemia familiare
qual’è la modalità di trasmissione?
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il fenotipo mutato è dominante o recessivo?
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Se due persone, ognuna delle quali ha un genitore albino, si sposano,
che percentuale di figli della coppia saranno albini?
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Se due persone, ognuna delle quali ha un genitore albino, si sposano,
che percentuale di figli della coppia saranno albini?
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Nell’uomo il gruppo sanguigno nel sistema AB0 è determinato da tre
alleli: A, B e 0.
Quali sono dominanti e quali recessivi?
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in un reparto di maternità vengono confusi quattro
bambini. I loro gruppi e quelli dei genitori sono:
bambini
Andrea, 0
Filippo, A
Barbara, B
Davide, AB
genitori
1.
2.
3.
4.
AB x 0
Ax0
A x AB
0x0
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esempi
alleli PI
1.
2.
3.
4.
5.
6.
MM
MS
MZ
SS
SZ
ZZ
patogenesi del deficit di alfa-1-antitripsina
53
patogenesi dell’ipercolesterolemia familiare
54
patogenesi dell’anemia falciforme
55
Hypothetical Mechanisms of Clinical Subphenotypes of Sickle Cell Disease.
Gladwin MT, Vichinsky E. N Engl J Med 2008;359:2254-2265.
The Vicious Cycle of the Acute Chest Syndrome.
Gladwin MT, Vichinsky E. N Engl J Med 2008;359:2254-2265.
Mechanisms of action of hydroxyurea.
Rosse W F et al. Hematology 2000;2000:2-17
©2000 by American Society of Hematology
58
farmacogenetica del warfarin
59
Gong IY, Tirona RG, Schwarz UI, et al. Prospective evaluation of a pharmacogenetics-guided warfarin loading and
maintenance dose regimen for initiation of therapy. Blood 2011;118(11):3163-3171
60