Collegedag 4 juni 2014 Workshop Variaties, eenvoudig - CBG-MEB

Collegedag 4 juni 2014
Workshop Variaties, eenvoudig, toch?
Kora Doorduyn-van der Stoep (CBG)
Marco van Teijlingen (CBG)
Esther Schuil-Nijenhuis (Fresenius Kabi Nederland BV )
1
Update variatieverordening (712/2012/EU)
volledig van kracht sinds 4 augustus 2013
Belangrijkste wijzigingen:
 uitbreiding scope met puur nationaal
geregistreerde producten
 ‘horizontal grouping’ (puur nationaal
geregistreerde producten)
 complex grouping (aanpassing time
table)
 artikel 5 recommendation eerst via
nationale agentschappen
2
Variaties eenvoudiger of toch niet?
3
Afhandeling variaties CBG
Type IB/IA/(deel) type II variaties afgehandeld
binnen nieuwe afdeling Regulatoir Informatie
Centrum (RIC)
Aantal ontvangen variatie CBG 1e kwartaal 2014
RMS
IA single
IA grouped
IB single
IB grouped
II single
II grouped
CMS
132
100
280
75
29
3
619
nationaal
130
108
244
71
70
28
651
4
79
41
171
97
182
14
584
Belangrijke documenten/websites
CMDh procedural guidance/variations
(http://www.hma.eu/96.html)
CMDh Q&As (http://www.hma.eu/20.html)
CBG website: wordt aangepast. Q&As ook
aangepast
5
Verder discussie aan de hand van
CASUSSEN
6
Type IA z-variatie
Casus: correctie SmPC/bijsluiter:
Toevoegen van een verpakking die reeds is
goedgekeurd maar per abuis niet in SmPC en PL
was opgenomen:
Ingediend als:
type IA; categorie C.I.z
Juist of onjuist?
7
Antwoord
ONJUIST
Type IA z variaties bestaan niet, tenzij
geclassificeerd door CMDh via artikel 5
recommendation.
Correctie alleen bijsluiter kan via artikel 61.3
notificatie, correctie SmPC kan NIET via artikel
61.3 notificatie
Zie ook Q&A CMDh 3.16
8
CMDh Q&A 3.11
Question 3.11
Which type of variation should be submitted for the
implementation of changes in the SmPC, not already
covered by the Classification Guideline, for which no
new quality, pre-clinical, clinical or pharmacovigilance
data are provided by the applicant?
Answer:
An update of the SmPC to implement change(s) in the
Summary of Product Characteristics not already
covered by the Classification Guideline and for which
no new data are provided by the applicant should be
submitted as a C.I.z, type IB variation.
9
CMDh Q&A 3.16
Question 3.16
Under which classification category can editorial
changes be submitted?
Answer:
Editorial changes in the SmPC (and corresponding
PIL/labelling), updates in line with the QRD
template, adaptation to excipient guidelines, etc.
without any impact on the content of the dossier,
can be included within the scope of another
planned type IB or type II variation under chapter
C that affects the product information. No separate
variation submission is necessary and no reference
to a variation code is required.
10
Wijziging SmPC en bijsluiter
Casus:
a) Wijziging SmPC en bijsluiter ivm implementatie
paediatric worksharing outcome/PSUR (CSP)
outcome/PRAC signal outcome
Voorstel:
type IAin; categorie C.I.3.a
Juist of onjuist?
11
Antwoord
ONJUIST
C.I.3 Change(s) in the Summary of Product Characteristics, Labelling or Conditions to be Documentation
be supplied
Package Leaflet of human medicinal products intended to implement the fulfilled
outcome of a procedure concerning PSUR or PASS, or the outcome of the
assessment done by the competent authority under Articles 45 or 46 of
Regulation 1901/2006
1, 2
a)
Implementation of wording agreed by the competent authority 1
to
Procedure
type
IAIN
Conditions
1. The variation implements the wording requested by the competent authority and it does not require the submission of additional
information and/or further assessment.
12
CMDh Q&A 3.3
Question 3.3
Which procedure type is applicable for the implementation of product
information updates after a PSUR worksharing procedure?
Answer:
The implementation of product information updates after a PSUR-WS can
be submitted as a type IB variation under category C.I.3.z of the
classification guideline provided no new additional data are submitted by
the MAH. The revised PL wording (which is not usually agreed in the PSUR
worksharing procedure) is not considered to be ‘new additional data’
however, as there would be no agreed leaflet wording and no
harmonised national translations available, submission under C.I.3.a
as type IAIN notification would not be possible. However, if the
implementation of the product information update needs to be
substantiated by new additional data submitted by the MAH then a type II
variation under category C.I.3.b must be submitted.
In the case of implementation of product information updates after a
single PSUR assessment (with PRAC opinion) a variation IAIN under
category C.I.3.a may be submitted if harmonised national
translations are available.
13
CMDh artikel 5 recommendation
C.I.3.z
Change(s) in the Summary of product
Characteristics, Labelling or Package
Leaflet intended to implement the
outcome of a procedure concerning
PSUR or PASS, or the outcome of the
assessment done by the competent
29.07.2013
authority under Articles 45 or 46 of
Regulation 1901/2006:
Implementation of wording agreed by the
competent authority that require
additional minor assessment, e.g.
translations are not yet agreed upon.
14
IB
N/A
Wijziging SmPC en bijsluiter
Casus:
a) Wijziging SmPC en bijsluiter ivm implementatie
paediatric worksharing outcome
b)Wijziging bijsluiter verwijdering van een
productnaam in een CMS (ivm terugtrekking
handelsvergunning in CMS)
Voorstel:
grouped type IB:
type IB C.I.3.z (voor variatie a)
type IB C.I.z (variatie b)
Juist of onjuist?
15
Antwoord
ONJUIST
Wijziging bijsluiter niet gerelateerd aan SmPC
wijziging via artikel 61.3 procedure OF meenemen
met variatie voor SmPC
16
Update SmPC generiek in lijn met
referentieproduct
Casus:
Een referentieproduct (X) blijkt geupdate teksten te
hebben in rubriek 4.2, 4.4, 4,5, 4,8 en 5,1.
Firma wil nu tekst van eigen product Y aanpassen
aan tekst referentieproduct
Product Y is generiek van
product X
- Welke categorie C.I.3 of C.I.2?
- Single /grouped?
17
Categorie C.I.3 of C.I.2?
C.I.3 Change(s) in the Summary of Product Characteristics, Labelling or Package Procedure type
Leaflet of human medicinal products intended to implement the outcome of a
procedure concerning PSUR or PASS, or the outcome of the assessment done by the
competent authority under Articles 45 or 46 of Regulation 1901/2006
a)
Implementation of
competent authority
wording
agreed
by
the
IAIN
C.I.2 Change(s) in the Summary of Product Characteristics, Labelling or Package Leaflet of a Con Doc Procedure
generic/hybrid/biosimilar medicinal products following assessment of the same change for the reference ditio ume type
ns to ntati
product
be
fulfil
led
Implementation of change(s) for which no new additional data is required to be submitted by the MAH
Implementation of change(s) which require to be further substantiated by new additional data to be
submitted by the MAH (e.g. comparability)
18
on
to
be
supp
lied
1, 2
IB
II
ANTWOORD
C.I.2 mogelijk als
Alle wijzigingen voor product Y het resultaat zijn van één
wijziging voor product X (zie ook Q&A 4.14 volgende slide)
C.I.3 mogelijk als
Alle wijzigingen referentieproduct betrekking hebben op
PSUR/PASS/paediatric WS
ECHTER …..
Grouped variatie als wijzigingen resultaat zijn van diverse
beoordelingen van referentieproduct. Kan eventueel een
grouped variatie zijn van C.I.2 en C.I.3 categorie
19
CMDh Q&A 4.14
Question 4.14
How can a generic MA be adapted to the most current version of the
SmPC, if the results of several procedures, e.g. PRAC/ PhVWP
recommendations and PSUR worksharing, have to be considered?
Answer:
The applicant has to submit one variation application according to
C.I.3.a, b or z for each single change applied for. The single change
is defined by one data package triggering the variation. All these
single changes may be combined in one grouped application, see
also Examples for acceptable and not acceptable groupings for
MRP/DCP products, http://www.hma.eu/96.html.
It is not acceptable to wait for the originator to have implemented all
these changes and subsequently submit a single variation C.I.2.a in
order to adapt to the originator,nor is it possible to include all the
changes in a Company Core Data Sheet (CCDS) and to submit a
single variation of type II under category C.I.4.
20
Grouping vs Losse variaties
Casus
Module 3 update, verpakkingsmateriaal en
gebruiksaanwijzing. SmPC, PIL en Label wijzigen
hierdoor maar zijn in oud format.
Gegroepeerde variatie:
1. wijziging materiaal
2. update naar QRD.
QRD update bij voorkeur samen
met andere variaties
(Q&A CMDh nummer 2.11.a)
21
ANTWOORD
Nee, volgens CMDh Q&A 2.11.a
…..Adaptations to the updated QRD templates may generally
be applied for without a separate variation in the course of
another regulatory procedure, e.g. renewal or variation
application of type IB or type II of the “C” category of the
Classification Guideline affecting the product information.
(see Q/A variations 3.16), so that the necessary update of the
product information can be introduced without a separate
variation application and no reference to a variation code
is required…….
Aanpassen QRD kan dus NIET met een variatie uit de Bcategorie QRD update dan op een later moment bij een
andere “C” variatie meenemen.
22
Update SmPC in lijn met ander product
Casus:
Product X geregistreerd op grond van full dossier
(artikel 8(3) of 10a).
Firma van product Y (ook full dossier en geen
generiek van product X) wil indicatie
overnemen van product X en rest
van SmPC tekst aanpassen aan tekst
product X
Welke categorie variatie: C.I.2/C.I.4
of C.I.6/Single of grouped variatie?
23
ANTWOORD
Diverse C.I.4 variaties en/of C.I.6 (bij nieuwe indicatie)
Grouping alleen mogelijk met relevante “justification” voor
grouping
Zie ook CMDh document “Examples for acceptable and not
acceptable groupings for MRP/DCP products”
24
Worksharing versus Grouping
Casus
80 MA’s
DCP, MRP, Nationaal
adreswijziging MAH
type IAin
Keuze:
A. Worksharing (MRP en DCP en Nationaal)
B. DCP/MRP/Nationaal in één grouped variatie
C. Grouping, DCP/MRP en Nationaal gesplitst.
25
ANTWOORD
A (Worksharing):
Type IA wijziging kunnen niet via worksharing
B (DCP/MRP/nationaal in één variatie):
Volgt uit A: Voor nationale producten zal aparte
supergrouping ingediend moeten worden.
(voor type IB zou dit wel via worksharing kunnen)
C: (JUIST)
Grouping, nationaal apart van DCP/MRP
Overleg met RMS , supergrouping mogelijk met producten
van diverse RMS (Zie CMDh Q&A nummer 4.6)
NB: Letter of intent nodig!
Cave:
format eCTD/NEES door elkaar, div. RMS
26
CMDh Q&A 4.6
Question 4.6
Is it possible to group Type IA variations for a CP and a DCP
or a purely national product if the Rapporteur and RMS are
from the same Competent Authority?
Answer:
No, CP and MRP/DCP and purely national products may only
be combined in a worksharing procedure, not in any other
type of procedure. As a worksharing procedure is not
applicable for type IA notifications there is no possibility to
submit a combined application for type IA changes for purely
national, MRP/DCP and CP products.
27
Wijziging SmPC generiek aanpassen aan
referentieproduct
Casus:
SmPC referentieproduct is niet geharmoniseerd in
de EU
Aanpassen SmPC generiek product aan SmPC van
diverse SmPCs uit andere EU landen dan NL
Ingediend als type IB; categorie C.I.2.a
Juist of onjuist?
28
Wijziging SmPC generiek aanpassen aan
referentieproduct
Antwoord niet eenduidig
Afhankelijk van wijziging(en) type IB of type II
 van belang welk referentieproduct in application form
aanvraag
 minimaal argumentatie nodig waarom afgeweken wil
worden van NL tekst referentieproduct
 verwijderen safety informatie: “justification” nodig en
dus type II?
 “bewijs” meesturen dat tekst inderdaad recent is
aanvaard door desbetreffende EU lidstaat en wat is
gewijzigd
 nieuwe indicatie (niet geregistreerd voor NL
referentieproduct): type II clinical overview nodig
 Alleen nieuwe indicatie als deze recent is goedgekeurd
….. zie footnote C.I.6
29
Variatie C.I.6
Con
diti
ons
to
be
fulfi
lled
C.I.6 Change(s) to therapeutic indication(s)
Doc
ume
ntat
ion
to
be
sup
plie
d
Procedure type
Addition of a new therapeutic indication or modification of an approved one
II
Deletion of a therapeutic indication
IB
Note: Where the change takes place in the context of the implementation of the outcome of a referral procedure, or -for a
generic/hybrid/biosimilar product- when the same change has been done for the reference product, variations C.I.1 and C.I.2 apply,
respectively.
30
Wijziging SmPC generiek aanpassen aan
referentieproduct
Casus:
Aanpassen SmPC generiek product aan SmPC van
referentieproduct in Zwitserland
Ingediend als type IB; categorie C.I.2.a
Juist of onjuist
31
Wijziging SmPC generiek aanpassen aan
referentieproduct
ONJUIST
Zwitserland geen EU land dus variatie valt niet
onder C.I.2 (referentieproduct moet uit EU land
zijn)
Dus diverse type II variaties C.I.4 eventueel
grouping mogelijk.
Bij wijziging indicatie: type II C.I.6
32
VRAAG – 1/2
Casus:
Toevoegen van een nieuwe specificatie en methode
voor Impurities en Dissolution:
Type IA; B.II.d.1.c Addition of a new
specification parameter to the specification
with its corresponding test method.
Conditie 7 van de guideline geeft aan dat dit
variatie type niet gebruikt kan worden als het
Impurities en Dissolution betreft.
33
B.II.d.1.c – conditie 7
B.II.d.1 Change in the specification
Conditions to be Documentation to Procedure type
parameters and/or limits of the finished
fulfilled
be supplied
product
c) Addition of a new specification
1, 2, 5, 6, 7
1, 2, 3, 4, 5, 7
IA
parameter to the specification with its
corresponding test method
Conditions
1. The change is not a consequence of any commitment from previous assessments to review specification
limits (e.g. made during the procedure for the marketing authorisation application or a type II variation
procedure), unless the supporting documentation has been already assessed and approved within another
procedure.
2. The change does not result from unexpected events arising during manufacture e.g. new unqualified
impurity; change in total impurity limits.
5. Any new test method does not concern a novel non-standard technique or a standard technique used in a
novel way.
6. The test method is not a biological/immunological/immunochemical method or a method using a
biological reagent for a biological active substance.
7. The change does not concern any impurities (including genotoxic) or dissolution.
34
VRAAG – 2/2
Casus - vervolg:
Keuze valt nu op:
Type IB; B.II.d.2d Change in testprocedure,
including addition.
Juist of onjuist?
35
ANTWOORD
ONJUIST
Bij dit variatietype (B.II.d.2d) wordt alleen
gerefereerd aan testmethodes en niet aan
specificaties.
DUS wordt type IB (foreseen) variatie B.II.d.1.c,
conditie 7 wordt niet voldaan, maar moet wel als
deze variatie met deze categorie ingediend worden.
36
Type IA variatie
Niet voldoen aan condities en dan?
Situatie
Out of specification (OOS) result for the test “single
unknown impurity” was obtained.
>limit of NMT 0.1 %.
After investigating this single unknown impurity
refers to a known impurity (impurity D)
API lot fulfils the specification for the impurity D in
the API is NMT 0.2 %.
Release specs, should be adapted
to API spec.
37
VRAAG – voorstel voor indienen als
type IA: JUIST on ONJUIST
B.II.d.1 Change in the specification
Conditions to be Documentation to Procedure type
parameters and/or limits of the finished
fulfilled
be supplied
product
c) Addition of a new specification
1, 2, 5, 6, 7
1, 2, 3, 4, 5, 7
IA
parameter to the specification with its
corresponding test method
Conditions
1. The change is not a consequence of any commitment from previous assessments to review specification
limits (e.g. made during the procedure for the marketing authorisation application or a type II variation
procedure), unless the supporting documentation has been already assessed and approved within another
procedure.
2. The change does not result from unexpected events arising during manufacture e.g. new unqualified
impurity; change in total impurity limits.
5. Any new test method does not concern a novel non-standard technique or a standard technique used in a
novel way.
6. The test method is not a biological/immunological/immunochemical method or a method using a
biological reagent for a biological active substance.
7. The change does not concern any impurities (including genotoxic) or dissolution.
38
ANTWOORD
ONJUIST
Wordt type IB variatie, aangezien niet voldaan
wordt aan conditie 7 en er geen type II variatie
wordt genoemd in deze categorie waar deze
wijziging onder valt
(en mogelijk niet aan 2)
39
VRAAG: nieuwe container
Casus: Variatie Toevoegen nieuwe container:
Change in type of container or addition of a new
Container : type IB; B.II.e1.b1
“Solid, semi-solid and non-sterile liquid pharmaceutical forms
Documentatie nr 5: The results of stability studies that have
been carried out under ICH/VICH conditions, on the relevant
stability parameters, on at least two pilot or industrial scale
batches, covering a minimum period of 3 months, and an
assurance is given that these studies will be finalised, and that
data will be provided immediately to the competent authorities
if outside specifications or potentially outside specifications at
the end of the approved shelf life
(with proposed action)”.
40
VRAAG: nieuwe container
vervolg….
Bij toevoegen van een nieuwe container is er nog geen
“approved shelf life”. Maximale houdbaarheid die volgens de
richtlijnen geclaimd kan worden is: beschikbare ICH data + 6
maanden.
Vraag: Welke houdbaarheid houd je aan in de verklaring over
de studies die gedaan moeten worden?
41
ANTWOORD
Pas na goedkeuring van de variatie kan de duur
van de studie vastgesteld worden.
Verklaring dan ook algemeen houden en vermelden
dat de studieduur vastgesteld wordt aan de hand
van de goedgekeurde houdbaarheid.
42
Worksharing/horizontal grouping
Casus:
Zelfde variatie voor aantal MRP producten
verschillende RMSsen en puur nationale producten
alleen in NL
Vraag kan dit via worksharing?
Ja of nee?
43
Worksharing/horizontal grouping
Antwoord:
Nee, want voor nationale producten alleen
wijziging in NL en dus geen sprake van
worksharing.
Ja, als variatie voor nationale producten ook voor
andere landen geldt
Worksharing nationale producten mogelijk bij bijv.
harmonisatie productieprocessen
44
Worksharing/horizontal grouping
Casus:
Zelfde variatie voor diverse puur nationale
producten voor alleen NL
Vraag kan dit via worksharing?
Ja of nee?
45
Worksharing/horizontal grouping
Antwoord:
Nee, dit kan via een grouped variatie; zogenaamd
“horizontal grouping”.
Geen procedurenummer nodig!
46
Afsluitende opmerkingen (1/2)
 Type IA altijd gedefinieerd in Variatie Guideline of
artikel 5 recommendation
 Editorial changes/correcties SmPC kan NIET via artikel
61.3 notification
 Type IA – z variaties bestaan niet tenzij geclassificeerd
via artikel 5 recommendation
 Type IA variatie: altijd implementatiedatum vermelden
 Elke variatie: kopie guideline toevoegen
 Type IA variatie: niet voldaan aan conditie (s): type IB
foreseen zelfde categorie … unless the change is
specifically classified as a major variation of Type II.”
 Type IB z categorie: onderbouwen waarom geen type II
47
Afsluitende opmerkingen (2/2)
 Grouping over meer dan één marketing authorisation alleen
mogelijk voor type IA en voor alle variaties voor alleen
puur nationaal geregistreerde producten (horizontal
grouping)
 Supergouping en Worksharing producten met alleen NL als
RMS: letter of intent en verzoek WS procedurenummer via
CMDh lid en werkgroep variaties ([email protected]
en [email protected])
 NL volgt voor nationale variaties CMDh documenten/CMDh
Q&As
48

Download Report