ASCO- Genitourinary Cancer Conference San

ASCO- Genitourinary Cancer Conference
San Francisco, 31 januari- 2 february
In de afgelopen jaren had de ASCO –GU meeting vooral een nascholingskarakter. Vorige week
werden echter ook veel posters met belangrijke onderzoeksgegevens en nieuwe uitkomsten van
fase 3 studies gepresenteerd.
Allereerst was daar de Orteronel (TAK 700)-005 studiepresentatie door Dr. Rob Dreicer. De
uitkomsten van deze studie, waarbij DUOS was betrokken, werden reeds vermeld i n een eerder
nieuwsbericht. Het primaire eindpunt werd in deze studie niet gehaald. Er was wel een
uitgesproken en significante verbetering in radiologische progressie vrije overleving (rPFS), maar
omdat overall survival (OS) het primaire eindpunt was, is de studie formeel negatief.
Wel is belangrijk te zien hoe de uitkomsten, afhankelijk van het continent, verschillen: EU vs US, vs
Rest of the World (veelal derde wereldlanden). Ondanks het dan kleinere aantal patiënten zou de
studie in ‘Rest of the World’ wel positief zijn geweest voor overleving; HR 0.71 (0.53-0.95).
Dr Michael Morris was de discussant en maakte een heldere analyse. Hij liet zien dat in ‘Rest of the
World’ veel minder beschikking was over abiraterone en enzalutamide, middelen die in de loop van
deze studie commercieel of in een ‘named patient program’ beschikbaar kwamen en die natuurlijk al
hun waarde in deze setting (post-docetaxel) hadden bewezen. Beide middelen bleken zowel in EU
als in US veelvuldig toegepast bij patiënten die aan de TAK 700 studie hadden deelgenomen. Het
laat weinig twijfel dat deze cross-over naar actieve medicatie met vrijwel hetzelfde aangrijpingspunt
een desastreuze invloed heeft gehad op de overleving , immers de patiënten in de placebogroep
kregen in EU en US veelal alsnog het actieve broertje.
‘Het wordt anno 2014 dan ook steeds moeilijker om in de situatie van mCRPC waarin inmiddels
steeds meer actieve middelen beschikbaar zijn gekomen, die voor en na elkaar gegeven allemaal
werkzaam zijn, nog een statistisch significant overlevingsvoordeel aan te tonen,’ aldus Michael
Morris.
Achteraf gezien was het beter geweest als de firma in de loop van de studie deelname in landen had
gesloten op het moment dat daar abiraterone en enzalutamide als potentiële cross-over medicatie
binnen bereik kwam en dokters daar gebruik van gingen maken. De studie had dan uiteindelijk
verhoudingsgewijs meer patiënten gerekruteerd vanuit Rest of the World en had wat langer
geduurd, maar was dan wellicht ook op OS positief geweest.
TAK 700-004
Het grote wachten is nu op de uitkomst van de TAK 700-004 studie (prechemotherapie) die op de
ASCO in juni gebracht zal gaan worden. In deze studie is rPFS samen met OS co-primary endpoint en
moet de waarde van het middel duidelijker uit kunnen komen.
De andere belangrijke studieuitkomst was natuurlijk de studie PREVAIL , waarin enzalutamide
(voorheen MDV3100) werd vergeleken met placebo voorafgaande aan docetaxel chemotherapie. Er
deden in totaal 1717 patiënten aan de studie mee die door Tom Beer werd gepresenteerd.
Deze studie had evenals de abiraterone prechemostudie (en de TAK 700-004 studie) twee coprimary endpoints, maar in PREVAIL waren nu beide eindpunten statistisch significant in het
voordeel van enzalutamide. De verbetering in rPFS was ronduit indrukwekkend met een HR van 0,19
en een p-waarde < o,ooo1, maar er was dus ook overlevingswinst in het voordeel van enzalutamide
predocetaxel chemotherapie, ondanks alle vervolgtherapieën, HR 0,71 (0.60-0,94), p< 0.0001, met
een mediane overlevingswinst van ruim 2 maanden.
Dat laatste (mediane overlevingsverschil) verschil is echter niet zo groot als door velen gehoopt en
minder dan de bijna 5 maanden indien enzalutamide wordt gebruikt in de situatie na
chemotherapie. De vraag doet zich dus voor of dit kleinere verschil prechemo komt door de ruis van
alle vervolgtherapieën (heel goed denkbaar), of door de geringere werkzaamheid van docetaxel en
waarschijnlijk ook cabazitaxel indien deze middelen pas worden ingezet post-abiraterone of postenzalutamide.
Het wachten is op nadere gegevens over factoren als Gleason score en duur van de eerdere
castratietherapie als predictieve factor in het maken van een keuze of je beter eerst de
chemotherapie kunt geven, of omgekeerd , er bij bepaalde patiënten juist meer te verwachten is van
een aanvullende hormoonbehandeling. DUOS heeft in een eerdere nieuwsbrief een en ander
uiteengezet met betrekking tot abiraterone al dan niet predocetaxel.
Biomarkers
Ditmaal waren er op de ASCO-GU ook meerdere posters gewijd aan specifiekere biomarkers die een
groter effect van chemotherapie dan wel een groter effect van abiraterone /enzalutamide kunnen
voorspellen. Al dit onderzoek is in een prille fase en moet eerst nog gevalideerd worden, maar het
komt langzaamaan dichterbij dat we aan de hand van meerdere kenmerken van een tumor bij een
individuele patiënt een meer gerichte behandelkeuze (en volgorde) kunnen maken.
Hoe dan ook, PREVAIL was dus ook op het eindpunt OS evident positief en zal naar alle
waarschijnlijkheid in de loop van 2014 FDA goedkeuring krijgen en begin 2015 ook van de EMA de
indicatie prechemotherapie krijgen voor gebruik bij patiënten met weinig of geen symptomatische
ziekte en daarmee in 2015 ook in Nederland prechemotherapie beschikbaar komen.
OP ASCO-GU waren ditmaal in navolging van eerdere vergelijkbare studies, 10 posters gewijd aan de
werkzaamheid van abiraterone na enzalutamide en vice versa. Kort samengevat is het inmiddels
duidelijk dat deze middelen na elkaar nagenoeg geen werkzaamheid hebben. Enzalutamide na
abiraterone doet nog wel iets, maar het zijn beperkte data van PSA respons en geen concrete
aanwijzingen dat de middelen na elkaar nog enig overlevingsvoordeel geven. Indien er nog ruimte is
voor behandeling met een taxaan (docetaxel en/of cabazitaxel) verdient dat de voorkeur boven
crossover naar een androgeenreceptor gericht middel.
Tenslotte bevestigde een poster vanuit het Johns Hopkins Baltimore, de eerdere data van het Royal
Marsden (Mezinsky et al , Ann Oncology 2012) ; docetaxel indien pas gegeven na abiraterone heeft
sterk aan effectiviteit ingeboet. In een multivariate analyse werd bevestigd dat voorbehandeling
met abiraterone een sterke en onafhankelijk van andere factoren predictieve waarde had op de
benefit van docetaxel , gemeten aan zowel PSA- progressievrije overleving (PFS) als radiologische
PFS ten opzichte van een patiëntengroep die docetaxel als eerste behandeling kregen na
castratieresistentie. Dit was ook conform de preklinische data waarover het ErasmusMC recent
publiceerde in de Eur J Cancer;
Van Soest et al EJC 2013 Dec;49(18):3821-30. doi: 10.1016/j.ejca.2013.09.026. Epub 2013 Oct 24
Het nieuwe klinische onderzoek van het Johns Hopkins is tegelijkertijd met de ASCO GU poster ook
online verschenen in Eur Urology;
Schweizer et al; Eur Urol. 2014 Jan 24. pii: S0302-2838(14)00069-4. doi:
10.1016/j.eururo.2014.01.018. [Epub ahead of print]PMID: 24491307
Namens DUOS,
Ronald de Wit

Download Report