16 januari 2014
EMA/739865/2013
Beoordelingsrapport voor gecombineerde hormonale
anticonceptiemiddelen
Procedure conform Artikel 31 van Richtlijn 2001/83/EG
INN: chlormadinon, desogestrel, dienogest, drospirenon, etonogestrel,
gestodeen, nomegestrol, norelgestromine of norgestimaat
Procedurenummer: EMEA/H/A-31/1356
Zoely EMEA/H/A-31/1356/C/1213/0010
Ioa EMEA/H/A-31/1356/C/2068/0007
Evra EMEA/H/A-31/1356/C/410/0031
Beoordelingsrapport zoals aangenomen door de PRAC waaruit alle informatie van vertrouwelijke
aard is verwijderd.
7 Westferry Circus ∙ Canary Wharf ∙ London E14 4HB ∙ United Kingdom
Telefoon +44 (020) 7418 8400 Fax +44 (020) 7418 8416
E-mail [email protected] Website www.ema.europa.eu
Inhoud
1. Achtergrondinformatie over de procedure ...............................................3
2. Wetenschappelijke discussie ...................................................................3
2.1. Klinische aspecten ............................................................................................... 3
2.1.1. Klinische veiligheid ............................................................................................ 3
2.1.1.1. Trombo-embolie ............................................................................................ 4
2.1.2. Klinische werkzaamheid ................................................................................... 20
2.2. Risicobeperkende activiteiten, waaronder communicatie .......................................... 20
2.3. Productinformatie ............................................................................................... 22
3. Algehele bespreking en baten-risicobeoordeling ...................................23
4. Actieplan en communicatie ....................................................................26
5. Gronden voor de aanbeveling ................................................................26
Beoordelingsrapport voor gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen die geneesmiddelen bevatten.
EMA/739865/2013
1.
Achtergrondinformatie over de procedure
Op 5 februari 2013 heeft Frankrijk, naar aanleiding van de beoordeling van gegevens voortkomend
uit geneesmiddelenbewakingsgegevens, de European Medicines Agency, in overeenstemming met
Artikel 31 van Richtlijn 2001/83/EG, geïnformeerd over haar overweging dat als gevolg van het
verhoogde risico op trombo-embolie (TE) de baten-risico-balans van gecombineerde hormonale
anticonceptiemiddelen (Combined Hormonal Contraceptives, CHC's) ongunstig was geworden bij de
indicatie waarvoor momenteel een handelsvergunning bestaat, en dat het daarom in het belang
was van de Unie om de zaak te verwijzen naar de PRAC. De PRAC werd verzocht om een
aanbeveling te doen inzake het beperken van de indicatie van geneesmiddelen die chlormadinon
(CMA), desogestrel (DSG), dienogest (DNG), drospirenon (DRSP), etonogestrel (ENG), gestodeen
(GSD), norelgestromine (NGMN), norgestimaat (NGM) of nomegestrol (NOMAC) bevatten en/of het
nemen van andere regulatoire maatregelen.
2.
Wetenschappelijke discussie
Anticonceptiepillen werden voor het eerst geïntroduceerd aan het begin van de jaren 50 van de
vorige eeuw. De eerste gecombineerde anticonceptiepil bevatte het progestageen norethinodrel en
hoge doses oestrogenen (mestranol). Ethinylestradiol (EE)-bevattende CHC’s werden in de jaren 60
op de markt gebracht. Deze bevatten ook een hoge dosis oestrogeen (tot 150 µg).
Uit onderzoeken bleek snel dat het gebruik van deze middelen in verband werd gebracht met een
verhoogd risico op veneuze trombo-embolie en dat dit afhankelijk was van de dosis van de
oestrogeencomponent. Uit daaropvolgende onderzoeken bleek dat het risico sterk werd verlaagd
door het verminderen van de dosis oestrogeen en dit leidde tot het in de handel brengen van
nieuwe middelen, die <50 µg oestrogeen bevatten. Met de lagere doses oestrogeen kwam echter
het besef dat de kenmerken van het progestageen ook invloed kunnen hebben op het risico op
trombo-embolie. De vroege progestagenen waren alle afgeleid van testosteron en bezorgdheid
over hun mogelijke risico op trombo-embolie leidde tot de ontwikkeling van een nieuwe groep
progestagenen. De verschillende typen CHC’s zijn doordat zij gefaseerd in de handel zijn gebracht
gecategoriseerd in ‘generaties’. Deze methode van categoriseren is niet gestandaardiseerd en is
afwisselend gebaseerd op progestageen en op het moment van in de handel brengen. In de
praktijk heeft dit geleid tot onderzoek naar trombo-embolie waarbij bijvoorbeeld producten zijn
gecategoriseerd als ‘derde-generatie’-pil, als ‘vierde-generatie’-pil en als ‘tweede-generatie’-pil,
wat de interpretatie van de resultaten voor de individuele progestagenen tot een lastige opgave
maakt.
Negen progestagenen vallen binnen het bereik van deze referral (chlormadinon (CMA), desogestrel
(DSG), dienogest (DNG), drospirenon (DRSP), etonogestrel (ENG), gestodeen (GSD),
norelgestromine (NGMN), norgestimaat (NGM) of nomegestrol (NOMAC)). Deze worden
gecombineerd met verschillende doses ethinylestradiol (EE) of met estradiol (E2). Tot de
gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen behoren orale tabletten die bekendstaan als
gecombineerde orale anticonceptiemiddelen (COC’s), transdermale pleister en vaginale ring.
2.1. Klinische aspecten
2.1.1. Klinische veiligheid
De bijwerkingen die vaak optreden bij alle CHC’s zijn goed gedocumenteerd en omvatten gevoelige
borsten, misselijkheid, hoofdpijn, gewichtstoename en acne. Deze worden genoemd in de relevante
productinformatie van de verschillende producten.
Het optreden van deze lichte bijwerkingen verschilt per middel. Zij zijn van invloed op de kwaliteit
van leven van de vrouw en zijn belangrijke voorspellers van therapietrouw. De beschikbaarheid
van een reeks anticonceptieopties is daarom van belang, omdat bepaalde middelen door sommige
vrouwen niet worden verdragen. Verdraagbaarheidsproblemen komen het vaakst voor in het eerste
jaar van gebruik en bewijs suggereert dat de CHC’s niet altijd onmiddellijk worden vervangen door
een even effectief anticonceptiemiddel, wat leidt tot onbedoelde zwangerschap (Rosenberg, 1995).
Als klasse worden de gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen ook in verband gebracht
met een aantal zeldzamer voorkomende, maar ernstige bijwerkingen, zoals stoornis met
betrekking tot de lever en gal, verergering van erfelijk angio-oedeem (plotselinge vochtophoping in
Beoordelingsrapport voor gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen die geneesmiddelen bevatten.
EMA/739865/2013
Pagina 2
de huid en slijmvliezen, ademhalingsmoeilijkheden en/of jeuk en huiduitslag, vaak als allergische
reactie), ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis), borstkanker, verhoging van de bloeddruk en
trombo-embolie. Deze worden genoemd in de productinformatie.
Hoewel al deze effecten een belangrijke rol spelen in het evenwicht van baten en risico’s van
CHC’s, is het grootste risico tijdens gebruik voor een jonge gezonde vrouw het risico op tromboembolie. Deze herbeoordeling en dit beoordelingsrapport zijn gericht op de beoordeling van het
risico op trombo-embolie. Doordat zeer veel gegevens beschikbaar zijn, worden hier alleen
relevante gegevens gepresenteerd. Alle beschikbare gegevens zijn echter beoordeeld.
2.1.1.1. Trombo-embolie
In de context van deze herbeoordeling van het risico op trombo-embolie dat in verband wordt
gebracht met CHC’s, werd de vergunninghouders verzocht om alle gegevens in te dienen die
relevant waren voor veneuze en arteriële trombo-embolie (VTE en ATE). De meeste
vergunninghouders dienden uitgebreide samenvattingen in van hun klinische onderzoeken, maar
na toetsing werd geconcludeerd dat, gelet op de lage frequentie van VTE, de klinische onderzoeken
te weinig kracht hadden om dit effect te kunnen beoordelen.
Gegevens van ná het in de handel brengen zijn ook verstrekt in de context van deze
herbeoordeling. Hiervoor geldt echter dat een verscheidenheid aan factoren van invloed is op het
aantal meldingen, waaronder het jaar van in de handel brengen van het product,
mediabelangstelling en juridische procedures. Het is daarom moeilijk om deze gegevens te
gebruiken voor het vergelijken van het risico op bijwerkingen tussen producten.
Gelet op de beperkingen van de klinische onderzoeken is dit rapport gericht op de farmacoepidemiologische onderzoeken van CHC’s met als doel het schatten van het relevante risico.
A. Het effect van progestageen op risico op VTE
De farmaco-epidemiologische
gepresenteerd.
gegevens
van
de
verschillende
CHC’s
worden
hieronder
Dienogest (DNG)
Dienogest is afgeleid van 19-nortestosteron (een C-19 progestageen) en heeft een anti-androgene
werking (naar schatting ongeveer een derde van die van cyproteronacetaat). Het heeft ook een
sterk in vivo progestageen effect en geen significante androgene, glucocorticoïde of
mineraalocorticoïde activiteit. Er zijn twee groepen dienogest-bevattende producten, een
combinatie van dienogest met ethinylestradiol en een combinatie van dienogest met estradiol.
i. Dienogest/ethinylestradiol
Twee case-controlonderzoeken beoordeelden het risico op VTE met DNG/EE. Beide werden
uitgevoerd door het Duitse ZEG-centrum (Heinemann et al., 2001; Dinger et al., 2010). Bovendien
werd een post-hocanalyse van een European Active Surveillance studie (EURAS) uitgevoerd op
verzoek van de regelgevende instanties.
Heinemann case-controlonderzoek (2001)
Het doel van het Heinemann case-controlonderzoek (2001) was het vergelijken van het risico op
VTE bij gebruiksters van DNG/EE met het risico bij gebruiksters op lage-dosis tweedegeneratieCOC’s die ander progestageen bevatten dan desogestrel (DSG) of gestodeen (GSD), in de leeftijd
van 15-49 jaar, tussen 1994 en 1999. Dit was een community-based case-controlonderzoek
waarvoor alle vermoede gevallen van VTE uit praktijk-/ziekenhuisdossiers van 21 praktijken,
diagnostische centra en ziekenhuizen in Duitsland werden gerekruteerd. De diagnoses werden
geverifieerd op basis van klinische bevindingen, labtests, beeldvormende procedures en
daaropvolgende specifieke behandeling volgens een vooraf gedefinieerd algoritme. VTE werd
gedefinieerd als ‘idiopathisch’ wanneer noch een geschiedenis van VTE noch een causale factor
voor VTE (gedefinieerd als zwangerschap, bevalling, chirurgie, trauma en/of immobilisatie) werd
gevonden in de zes weken voorafgaand aan het voorval. Elk praktijkgeval werd gematcht met
community-based
controles
naar
geboortejaar
en
woonplaats.
Controles
voor
de
ziekenhuisgevallen kwamen uit hetzelfde ziekenhuis, gematcht op leeftijd en datum van
ziekenhuisopname.
Beoordelingsrapport voor gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen die geneesmiddelen bevatten.
EMA/739865/2013
Pagina 3
Bij gebruiksters van DNG-COC of tweedegeneratie-COC’s, werden 226 gevallen en 1109 controles
geïdentificeerd. Bij niet-gebruiksters werden 313 gevallen en 2688 controles geïdentificeerd.
Tabel 1: Risicoschattingen voor VTE geassocieerd met DNG/EE of gebruik van tweede
generatie-COC’s
Vergelijking
Puntschatting
ORadjusted
95%
betrouwbaarheidsinterval
DNG/EE vs. geen gebruik
2,2
1,2-4,0
2e generatie COC’s vs. geen gebruik
2,6
2,0-3,4
DNG/EE vs. 2e generatie COC’s
0,9
0,5-1,7
DNG/EE vs. geen gebruik
1,3
0,8-2,3
2e generatie COC’s vs. geen gebruik
2,0
1,7-2,5
DNG/EE vs. 2e generatie COC’s
0,7
0,4-1,3
Idiopathische gevallen
Alle gevallen (idiopathisch en nietidiopathisch)
DNG = dienogest, EE = ethinylestradiol, COC = combinatie oraal anticonceptiemiddel, OR = odds ratio, 2e
generatie COC’s < 50 µg EE, alle progestinen behalve desogestrel, gestodeen en DNG.
* Aangepast voor leeftijd (5 jaar), pariteit, ooit OC hebben gebruikt, body mass index (4 categorieën)
Uit de onderzoeksresultaten bleek geen indicatie van een hoger risico op VTE met DNG/EE
vergeleken met tweedegeneratie-COC’s.
De German case control study (Dinger et al., 2010) was een retrospectief case-controlonderzoek
dat in Duitsland werd uitgevoerd en waartoe vooral opdracht was gegeven om te onderzoeken of
het risico op VTE met DNG/EE hoger was dan met COC’s die ≤30 µg EE bevatten, met name die
welke LNG bevatten. Daarvoor in aanmerking komende gevallen waren vrouwen in de leeftijd van
15–49 jaar met een klinische diagnose van VTE (bevestigd door beeldvormingsprocedures of
klinisch onderzoek plus een positief resultaat van een minder specifieke diagnostische test en/of
specifieke anticoagulantiebehandeling) tussen januari 2002 en februari 2008. Elk geval werd
gematcht met vier community-based controles naar geboortejaar en woonplaats.
Via een vragenlijst voor vrouwen werden gegevens verzameld over leeftijd, eerder en huidig
gebruik van hormonale anticonceptie, lichaamsgewicht en lengte, rookgewoonten, persoonlijke en
familievoorgeschiedenis van VTE, spataderen, recente immobilisatie, zwangerschap, chirurgie en
ongevallen en genetische risicofactoren alsmede chronische ziekten, gelijktijdige medicatie,
sociaaleconomische en leefstijl-indicators.
In totaal werden 680 bevestigde VTE-gevallen en 2720 gematchte controles geïncludeerd in het
onderzoek. In totaal 35 gevallen en 106 controles hadden een COC-gebruikt die DNG/EE bevatte
en 60 gevallen en 197 controles hadden een LNG/COC-gebruikt.
Huidig gebruik van een COC was geassocieerd met ongeveer een tweevoudige toename van het
risico op VTE vergeleken met geen gebruik, wat toenam na aanpassing voor negen potentiële
confounders (aangepaste OR 2,4; 1,8-3,2). Gebruik van DNG/EE werd in verband gebracht met
een soortgelijk risico op VTE vergeleken met gebruik van andere laaggedoseerde COC’s, waaronder
laaggedoseerde COC’s die LNG bevatten. Aanpassing voor mogelijke confounders leidde tot lichte
of geen veranderingen in de risicoschattingen. Geen verschil in relatief risico werd waargenomen
als alleen werd gekeken naar idiopathische VTE (aangepaste OR 1,1; 0,5–2,1).
Beoordelingsrapport voor gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen die geneesmiddelen bevatten.
EMA/739865/2013
Pagina 4
Tabel 2: Risicoschattingen voor VTE met DNG/EE versus andere laaggedoseerde COC’s en
laaggedoseerde LNG/EE
Vergelijking
Puntschatting
1)DNG/EE vs. andere LDa
COC’s
ORcrude
ORadj 9*
ORadj 4**
95%
betrouwbaarheidsinterval
0,87
0,88
0,89
0,57-1,32
0,55-1,39
0,57-1,38
2)DNG/EE vs. andere LDa
LNG
ORcrude
ORadj 9*
ORadj 4**
1,08
1,02
1,12
0,67-1,75
0,60-1,75
0,67-1,87
DNG = dienogest, EE = ethinylestradiol, COC = combinatie oraal anticonceptiemiddel, LNG = levonorgestrel,
OR = odds ratio
a
lage dosis (< 30 mcg EE)
* aangepast voor 9 covariaten: persoonlijke voorgeschiedenis van VTE, familievoorgeschiedenis van VTE, body
mass index, duur van COC-gebruik, pariteit, opleidingsniveau, chronische ziekte, gelijktijdige medicatie en
roken
** aangepast voor 4 covariaten: persoonlijke voorgeschiedenis van VTE, familievoorgeschiedenis van VTE,
chronische ziekte en pariteit
Tijdens het onderzoek werd geen bewijs gevonden voor een verhoogd risico op VTE onder
gebruiksters van DNG/EE vergeleken met andere gebruiksters van laaggedoseerde COC of
laaggedoseerde LNG/EE-COC.
Dit onderzoek vertegenwoordigde een geactualiseerde versie van het Heinemann casecontrolonderzoek, betreffende de periode 2002 – 2008. Het omvatte meer dan tweemaal het aantal
gevallen blootgesteld aan DNG/EE. Gegeven de statistische power van het onderzoek,
concludeerden de auteurs dat de analyses bevestigden dat een tweevoudig verhoogd risico op VTE
bij gebruiksters van DNG/EE vergeleken met andere laaggedoseerde COC’s of met laaggedoseerde
LNG/EE kon worden uitgesloten. Niettemin kon, met een hoogste 95% betrouwbaarheidsinterval
van 1,8, dit onderzoek geen soortgelijke verhoging van het risico uitsluiten vergeleken met het
risico bij gebruik van anticonceptiemiddelen die desogestrel, gestodeen of drospirenon bevatten.
Post-hoc analyse of the European Active Surveillance (EURAS) OC-onderzoek (Dinger et al., 2007)
Het EURAS-onderzoek was bestemd noch gepowerd voor het beoordelen van het specifieke risico
van COC’s die DNG bevatten, maar de onderzoeker werd gevraagd een post-hoc analyse uit te
voeren.
In totaal 12.206 vrouwjaren van blootstelling aan DNG-bevattende COC’s met 30 μg EE werden
opgenomen in de eindanalyse van het onderzoek. Deze gegevens werden vergeleken met 16.649
vrouwjaren van blootstelling aan LNG-bevattende COC met 30 μg EE. In totaal 16 vrouwen
blootgesteld aan DNG hadden VTE’s (inclusief 2 gevallen van PE), terwijl in totaal 17 vrouwen
blootgesteld aan LNG VTE’s hadden (inclusief 4 gevallen van PE).
Op basis van deze post-hocanalyse was de incidentie-ratio voor VTE bij DNG-COC-gebruiksters
vergeleken met LNG-COC-gebruiksters 1,28 (95% BI 0,62 – 2,72), de incidentie-ratio voor PE’s
was 0,68 (95% BI 0,06 – 4,78) en de totale schatting van het risico op trombo-embolie voor DVT
en PE was 1,12 (95% BI 0,656-2,22). Dit suggereert dat DNG-COC-gebruiksters geen hoger risico
op trombo-embolie hebben vergeleken met LNG-COC-gebruiksters.
Met betrekking tot het risico op ATE, werden in totaal 25 ATE’s waargenomen: 11 acute
myocardinfarcten (MI’s), 13 beroertes en één volledige trombose van de leverslagader. Transient
ischemic attacks (TIA’s) werden niet onder de beroertes gerangschikt. Twee vrouwen blootgesteld
aan DNG hadden ATE’s vergeleken met vijf vrouwen blootgesteld aan LNG, wat een incidentie-ratio
gaf van 0,55 (95% BI 0,05 – 3,35) voor de vergelijking.
Het EURAS-onderzoek wordt als methodologisch gezond beschouwd. Omdat het hier echter ging
om een post-hoc analyse is terughoudendheid geuit met betrekking tot de analyses.
Beoordelingsrapport voor gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen die geneesmiddelen bevatten.
EMA/739865/2013
Pagina 5
Aanzienlijke klinische veiligheidsinformatie is verzameld uit verscheidene door het bedrijf
gesponsorde post-marketingonderzoeken die werden uitgevoerd tussen 1995 en 2007. Twee
daarvan droegen gegevens bij van ongeveer 27.000 vrouwen met 12.000 vrouwjaren van
blootstelling en verschaften geen bewijs van specifieke of onverwachte nieuwe risico’s
(Zimmermann et al., 1999 en 2000). Drie gevallen van trombo-embolie werden gemeld in het
eerste onderzoek en in het tweede onderzoek staakten twee vrouwen van wie werd vermoed dat zij
een oppervlakkige tromboflebitis hadden het gebruik van het product vanwege beenpijn. In andere
post-marketingonderzoeken was een klein aantal patiënten geïncludeerd en werden geen gevallen
van veneuze en arteriële trombo-embolie gemeld. Deze onderzoeken waren echter bestemd om de
werkzaamheid en verdraagbaarheid in de post-marketingomgeving te beoordelen en niet om het
risico op trombo-embolie te beoordelen.
ii. Dienogest/estradiol
Er zijn nog geen eindresultaten beschikbaar van farmaco-epidemiologische onderzoeken van de
effecten van estradiol-/estradiolvaleraat-bevattende COC’s.
De INAS-SCORE is een veiligheidsonderzoek na het verlenen van de handelsvergunning waarom
werd verzocht door de EMA. Het onderzoek begon met 25.000 vrouwen in de EU (Duitsland,
Frankrijk, Italië, Oostenrijk, Polen, het VK en Zweden; begonnen in september 2009) en 25.000
vrouwen in de VS (begonnen in oktober 2010) en loopt momenteel. Dit prospectieve,
gecontroleerde, niet-interventionele, actieve surveillance, nieuwe-gebruikster cohortonderzoek
werd ontworpen ter beoordeling van de risico’s van kortdurend en langdurend gebruik van DNG/E2
en COC’s in een populatie die representatief is voor de daadwerkelijke gebruiksters van de
afzonderlijke preparaten. De primaire uitkomsten die van belang zijn, zijn cardiovasculaire
voorvallen, met name de incidentie van VTE, ATE en acuut myocardinfarct (AMI). Het eindrapport
wordt vóór het vierde kwartaal van 2014 verwacht. De deelnemers zijn nieuwe gebruiksters
(inclusief vrouwen die voor de allereerste keer COC gebruiken [starters], vrouwen die hun COC
veranderen zonder pauze of met een pauze van minder dan 4 weken [overstapsters], of vrouwen
die opnieuw met het gebruik van COC beginnen na een pauze van minimaal 4 weken [herstarters])
die follow-upinformatie bijdragen gedurende vijf jaar na de start van de deelname aan het
onderzoek.
Alle zelfgemelde ‘klinisch belangrijke uitkomsten’ worden gevalideerd door beroepsbeoefenaars in
de gezondheidszorg. Alle analyses worden gecorrigeerd voor confounding, door het gebruik van
multivariate technieken zoals cox-regressiemodellen.
Per 31 oktober 2012 zijn 49.385 onderzoeksdeelnemers geïncludeerd, waarvan 10.169 DNG/E2gebruiksters waren (20,6% van de totale onderzoekspopulatie) en 39.216 waren gebruiksters van
‘een andere COC’ (79,4%) inclusief 5700 gebruiksters van LNG-bevattende COC (11,5% van de
totale onderzoekspopulatie). Binnen het ‘andere cohort’ was norethisteron verantwoordelijk voor
20% van de blootstelling, drospirenon voor 20%, norgestimaat voor 8%, desogestrel voor 6%,
gestodeen voor 5%, chlormadinon voor 4%, dienogest voor 3% en cyproteronacetaat voor 2%.
Etonogestrel (ENG)
De Transatlantic Active Surveillance in Cardiovascular Safety (TASC) was een door de
vergunninghouder gesponsord groot, multinationaal, gecontroleerd, prospectief, observationeel
actief surveillance-onderzoek met als doel het karakteriseren en vergelijken van de effecten op de
korte en lange termijn van ENG/EE met niet-ENG/EE orale anticonceptiemiddelen. De
geïncludeerde vrouwen waren nieuwe gebruiksters. De deelnemers werden ingeschreven tussen
september 2007 en september 2009. De belangrijkste uitkomsten die van belang waren, waren
VTE en ATE.
De nieuwe gebruiksters waren vrouwen die voor het eerst CHC’s gebruikten, overstapsters
(vrouwen die van product wisselden zonder innamepauze of met een pauze van <4 weken) en
hergebruiksters (vrouwen die opnieuw begonnen met hun CHC na een innamepauze van 4 of meer
weken). De vrouwen werden verder gecategoriseerd in de ENG/EE-groep of de ‘verschillende
andere COC’s die in de handel zijn’-groep, bestaande uit COC’s-bevattende drospirenon,
norethisteron, levonorgestrel (LNG), norgestimaat, desogestrel, gestodeen, dienogest,
chlormadinon en cyproteronacetaat.
In totaal 33.295 vrouwen namen deel, uit de VS (17.381 vrouwen) en uit vijf EU-landen (15.914
vrouwen). Daarvan gebruikten 16.864 vrouwen ENG/EE en 16.431 een COC. De splitsing tussen de
Beoordelingsrapport voor gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen die geneesmiddelen bevatten.
EMA/739865/2013
Pagina 6
twee groepen was relatief gelijk tussen de VS en EU. Met de deelnemers werd 6 en 12 maanden na
hun inschrijving contact opgenomen en elke 12 maanden daarna gedurende tussen 24 en 48
maanden. De cumulatieve blootstelling aan ENG/EE was 22.927 vrouwjaren en aan COC’s 28.252
vrouwjaren. Het aantal bevestigde ernstige geneesmiddelbijwerkingen (ADR’s) varieerde van 250270/10.000 en er werd geen verschil waargenomen tussen de groepen.
Zevenenvijftig gevallen VTE’s werden waargenomen. De stratificatie naar gebruiksterstype (nieuwe
gebruiksters van CHC’s, overstapsters en hergebruiksters) maakte het aantal gevallen klein, maar
er bleek een trend in de richting van een hogere incidentie van VTE bij vrouwen die behoorden tot
de overstapsters, d.w.z. geen pauze hadden tussen producten of een pauze van minder dan 4
weken.
Door de FDA gesponsord onderzoek: gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen en het risico
op cardiovasculaire ziekte als eindpunt
Dit retrospectieve cohortonderzoek vergeleek het risico op trombo-embolie en andere
cardiovasculaire voorvallen bij nieuwe gebruiksters van ENG/EE met het risico bij gebruiksters van
COC’s en beoordeelde ook het risico met de transdermale pleister (norelgestromine/EE) en
drospirenon-bevattende COC’s. In totaal vormden 835.826 vrouwen in de leeftijdsgroep van 10-55
jaar het eerste cohort van vrouwen die minimaal één recept hadden gekregen voor DRSP/EE,
norelgestromine/EE-pleister, ENG/EE of een van de 4 oudere CHC’s (levonorgestrel 15-20 µg of 1030 µg EE, norethisteron/EE of norgestimaat/EE) met soortgelijk lage oestrogeenspiegels tussen
januari 2001 en december 2007, voorafgegaan door ten minste zes maanden continue deelname.
De primaire doelstelling was de beoordeling van risico op trombotische en trombo-embolische
voorvallen, mortaliteit door alle oorzaken en cardiovasculaire mortaliteit. Bij de analyse werd hetzij
het ‘alle gebruiksters’-cohort gebruikt (huidige en nieuwe gebruiksters tijdens de
onderzoeksperiode) hetzij het ‘nieuwe gebruiksters’-cohort (alleen nieuwe gebruiksters van de
COC’s die van belang waren tijdens de onderzoeksperiode). Voor de ‘alle gebruiksters’-analyse
merkte de vergunninghouder op dat omdat ENG/EE werd goedgekeurd na de start van het
onderzoek alle vrouwen die het gebruikten ‘nieuwe’ gebruiksters zouden zijn en daarom een hoog
risico zouden hebben op VTE vergeleken met vrouwen die de oudere producten hadden gebruikt
lang na de periode van het hoogste risico op VTE.
Een vergelijking van ‘alle gebruiksters’ in de ENG/EE-groep met de gebruiksters in de LNG/EEgroep toonde leeftijd- en centrum-aangepaste incidentiepercentages voor VTE van respectievelijk
11,9 en 6,6/10.000 en een aangepaste hazard ratio (HR) van 1,3 (0,8-2,0). Wanneer de analyse
werd beperkt tot nieuwe gebruiksters bleven de overeenkomstige incidentiepercentages voor VTE
relatief onveranderd voor ENG/EE bij 11,4/10.000 en stegen tot 9,2/10.000 voor LNG/EE om een
aangepaste HR te geven van 1,0 (0,5-2,0).
In een retrospectief, op een nationaal register gebaseerd cohortonderzoek van vrouwen in
Denemarken in de leeftijdsgroep van 15-49 jaar tussen 2001-2010 was de incidentie van VTE
onder alle gebruiksters van ENG/EE naar schatting 7,8/10.000 vrouwjaren en 6,2/10.000 onder
alle gebruiksters van LNG-bevattende COC’s. Het aangepaste relatieve risico op VTE voor de
vergelijking van ENG/EE met LNG/EE was 1,9 (1,3 – 2,7) (Lidegaard et al., 2012).
In alle door de vergunninghouder gesponsorde en niet door de vergunninghouder gesponsorde
veiligheidsonderzoeken van de ENG/EE vaginale ring varieerde de incidentie van VTE onder
gebruiksters van de ENG/EE vaginale ring van 0–12,7/10.000 vrouwjaren.
In retrospectieve databaseonderzoeken varieerden de VTE-incidentiepercentages voor ENG/EE van
7,8/10.000 vrouwjaren tot 11,9/10.000 vrouwjaren. In prospectieve onderzoeken was de
aangepaste hazard ratio van VTE bij ENG/EE-gebruiksters vergeleken met andere COCgebruiksters 0,8 (95% BI 0,5-1,5) en de aangepaste hazard ratio onder gebruiksters van de
ENG/EE vaginale ring vs. LNG-gebruiksters varieerde van 1,07 (95% BI: 0,32-3,62) tot 1,9 (95%
BI: 1,3-2,7).
Bovendien is een cohortonderzoek over het risico op VTE en ATE met ENG/EE gepubliceerd (Sidney
et al., 2013). Een initieel cohort van 835.826 vrouwen in de leeftijdsgroep van 10-55 jaar aan wie
minimaal één maal 1 van de 4 comparator COC’s was voorgeschreven tussen januari 2001 en
december 2007, voorafgegaan door minimaal zes maanden continu voorkomen in de database
werd geïdentificeerd. De vier comparator-COC’s bevatten LNG, hetzij 10-20 µg EE hetzij 15-30 µg
EE, norethisteron of norgestimaat. Het relatieve risico op ATE, VTE en mortaliteit in de ENG/EEgroep vertoonde geen significant verschil vergeleken met de COC’s-groep.
Beoordelingsrapport voor gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen die geneesmiddelen bevatten.
EMA/739865/2013
Pagina 7
Over het geheel genomen werd opgemerkt dat deze gegevens geen nieuwe informatie verschaffen
met betrekking tot risicoschattingen.
Drospirenon (DRSP)
Epidemiologische onderzoeken die het risico op VTE geassocieerd met gebruik van DRSP/EE 3
mg/0,03 mg vergeleken met het risico van gebruik van CHC’s-bevattende LNG meldden
verschillende resultaten, variërend van geen verschil in risico tot drie maal zo veel risicostijging. De
EURAS/LASS (LASS: follow-upuitbreiding van het EURAS-onderzoek, Dinger et al., 2011)
gecombineerde databaseonderzoeken constateerden de incidentie van VTE bij vrouwen met of
zonder andere risicofactoren voor VTE die DRSP/EE 3 mg/0,03 mg gebruikten in hetzelfde bereik
als dat voor gebruiksters van LNG-bevattende CHC’s en andere CHC’s. Het Ingenix-onderzoek
bevestigde ook een soortgelijke incidentie van VTE onder alle cohorten. De beschikbare resultaten
uit de laatste interim-analyse geven aan dat het risico op VTE en ATE gelijk is aan dat van andere
anticonceptiemiddelen of LNG-bevattende CHC’s.
Uit de meer recente farmaco-epidemiologische onderzoeken die zijn beoordeeld, worden de ruwe
incidentiepercentages voor drospirenon en de levonorgestrel- en norgestimaat-comparators
gepresenteerd (per 100.000 vrouwjaren) in de volgende tabel:
Tabel 3: VTE ruwe incidentiepercentages
Onderzoek
DRSP
LNG
Jick and Hernandez, 2011
30,8
12,5
Lidegaard et al., 2011
68,3
55,6
EURAS
90,8
79,6
Parkin et al., 2011
23,0
9,1
Lidegaard et al., 2009
78,3
57,9
Sidney et al., 2012
17,5
-
Seeger et al., 2007
127,8
-
Gronich et al., 2011
86,2
-
Totaal*
52,9
27,7
DRSP: drospirenon, LNG: levonorgestrel
* Totaal berekend als som van het aantal voorvallen/som van het aantal vrouwjaren
Sommige onderzoeken hebben een verhoogd risico op VTE gemeld met drospirenon, vergeleken
met levonorgestrel (Parkin et al., 2011; Jick en Hernandez, 2011; FDA 2011, Gronich et al., 2011)
maar andere hebben dat niet (Dinger et al., 2007; Seeger et al., 2007).
Alle geïdentificeerde onderzoeken worden hieronder gepresenteerd.
Tabel 4: Samenvatting van onderzoeken naar het VTE-risico met drospirenon vs. LNG/EE
Auteur
(datum)
Ontwerp
Blootstelling
Incidentie
Exposure LNG Incidentie
RR vs.
niet-
niet-
(vrouwjaren)
LNG
LNG
gebruikers
gebruikers
(100.000
[95%
(vrouwjaren) (100.000
vrouwjaren) BI]
vrouwjaren)
Onderzoeken door de vergunninghouder
Beoordelingsrapport voor gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen die geneesmiddelen bevatten.
EMA/739865/2013
Pagina 8
Seeger et Cohort
n.v.t.
n.v.t.
n.v.t.
n.v.t.
al., 2007
1,0
[0,5-1,9]
(Ingenix)
Dinger et Cohort
25.767
47
31.415
80
al., 2007
1,0
[0,6-1,8]
(EURAS)
LASS
Cohort
102.746
45
57.539
92
2012
1,1
[0,8-1,7]
Onafhankelijke onderzoekers
Lidegaard Cohort
7.194.242
30
367.408
55
et al.,
2009
Van
1,6
[1,3-2,1]
Case-
n.v.t.
n.v.t.
n.v.t.
n.v.t.
1,7
Hylckama control
et al.,
[0,7-3,9]
2009
Dinger et Caseal., 2010
control
Jick et
Cohort en
al.,
2011
nested
n.v.t.
n.v.t.
n.v.t.
n.v.t.
1,0
[0,6-1,8]
n.v.t.
n.v.t.
521.824
13
2,8
[2,1-3,8]
caseParkin et
control
Cohort en
al., 2011
nested
n.v.t.
n.v.t.
482.229
9
2,9
[1,1-7,4]
casecontrol
Lidegaard Cohort
4.960.730
20
104.251
55
et al.,
2,1
[1,6-2,8]
2011
Gronich
Cohort
n.v.t.
n.v.t.
n.v.t.
n.v.t.
et al.,
1,7
[1,0-2,7]
2011
Sidney et Cohort
n.v.t.
n.v.t.
n.v.t.
n.v.t.
al., 2013
1,6
[1,1-2,2]
Gemiddeld -
36
-
51
-
Bovendien hebben sinds 2001 twee meta-analyses een gepoold relatief risico geschat voor
drospirenon versus levonorgestrel en zeer consistente gepoolde schattingen geconstateerd.
Beoordelingsrapport voor gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen die geneesmiddelen bevatten.
EMA/739865/2013
Pagina 9
Tabel 5: Meta-analyses voor de vergelijking van drospirenon met levonorgestrel
Auteur (datum)
RR
[95% BI]
Martinez et al., 2012
1,7 [1,1-2,6]
4 cohortonderzoeken
Plu-Bureau (2013)
1,7 [1,4-2,2]
5 cohortonderzoeken + 3 casecontrolonderzoeken
Eén vergunninghouder stelde dat de onderzoeken uitgevoerd ter ondersteuning van de
handelsvergunningaanvraag het meest robuust zijn (EURAS en Ingenix) en daarin werd geen
verhoging gevonden van het risico met drospirenon vergeleken met levonorgestrel. Zij overwegen
dat alle onderzoeken die achtereenvolgens zijn gepubliceerd beperkingen hebben die hun
bevindingen onbetrouwbaar maken.
Een aanzienlijk aantal onderzoeken plus twee goede meta-analyses hebben nu echter het risico op
trombose beoordeeld met drospirenon-bevattende CHC’s. In deze onderzoeken wordt
gebruikgemaakt van een aantal verschillende gegevensbronnen in verschillende landen. Met
uitzondering van de door de vergunninghouder gesponsorde onderzoeken (plus het onderzoek door
Dinger), tonen alle onderzoeken consistent een verhoogd risico op VTE bij drospirenongebruiksters
vergeleken met levonorgestrelgebruiksters. Dit verhoogde risico was in de meeste gevallen
statistisch significant. De risicoschattingen variëren meestal tussen ongeveer 1,5 en 2 maal versus
levonorgestrel. Terwijl voor observationele onderzoeken altijd beperkingen kunnen worden
vastgesteld, is het onwaarschijnlijk dat bias en resterende confounding verantwoordelijk zijn voor
de gehele risicostijging die is waargenomen. Het Sidney-onderzoek wordt met name beschouwd als
een onderzoek dat sterk bewijs biedt, omdat deze analyse beperkt was tot nieuwe gebruiksters
(van wie er bijna 140.000 deelnamen aan dit cohortonderzoek).
Over het geheel genomen ondersteunen consistente bevindingen een extra risico op VTE met DRSP
in relatie tot LNG.
Norgestimaat (NGM)
Er werd een literatuuronderzoek uitgevoerd ter vergelijking van het risico op trombose van NGM
met dat van andere CHC’s alsmede LNG/EE -bevattende CHC’s. Bovendien zijn onderzoeken die
NGM hebben gegroepeerd met andere OC’s ook bestudeerd.
In een overzicht van hoog niveau van verscheidene observationele onderzoeken over VTE die
gingen over het differentiële risico tussen nieuwe gebruiksters en bestaande gebruiksters werden
de volgende onderzoeken opgenomen:
Multinationaal case-controlonderzoek door de World Health Organization (WHO), 1995;
Transnationaal (VK en Duitsland) case-controlonderzoek, 1993-1996 (Spitzer et al., 1996);
Transnationaal (VK en Duitsland) case-controlonderzoek, 1993-1996 (Lewis et al., 1996); Deense
case-control, 1994-1995 (Lidegaard, 1998); Transnationaal (VK en Duitsland) casecontrolonderzoek, 1993-1996 (Suissa et al., 1996); VK GPRD cohort- en case-controlonderzoek
1992-1997 (Farmer et al., 1999); VK MediPlus cohort- en case-controlonderzoek 1992-1997 (Todd
et al., 1999); 5-jaar Deense case-control, 1994-1998 (Lidegaard et al., 2002); VS Pharmetrics
nested case-controlonderzoek, 2000-2005 (Jick et al., 2006); 10 jaar Deens cohort-onderzoek,
1995-2005 (Lidegaard et al., 2009); 10 jaar Deens cohort-onderzoek 2001-2010 (Lidegaard et al.,
2012). Alleen de meest relevante informatie wordt hierna besproken.
De resultaten voor alle directe vergelijkingen voor NGM-bevattende CHC’s vergeleken met LGN bevattende CHC’sworden hieronder samengevat.
Beoordelingsrapport voor gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen die geneesmiddelen bevatten.
EMA/739865/2013
Pagina 10
Tabel 6: Schattingen van het risico op veneuze trombose bij huidige gebruiksters van
COC’s die NGM bevatten vergeleken met gebruiksters van OC’s die LNG bevatten
Epidemiologisch onderzoek
OC comparator
Aangepaste odds ratio (95% BI)
Lidegaard et al., 2002
LNG
0,4 (0,2-0,8)
Lidegaard et al., 2009
LNG
1,19 (0,96-1,47)
Lidegaard et al., 2012
LNG 30-40 μg
1,09 (0,86-1,38)
Jick et al., 2006
LNG + 30 μg EE
1,1 (0,8-5)
Lewis et al., 1996
LNG
1,85 (0,95-3,58)
Todd et al., 1999
LNG
0,7 (0,2-2,4)
Farmet et al., 2000
LNG 150 μg + EE 30
μg
RR: 1,1 (0,62-2,0)
Controle geboortejaar: 1,1 (0,6-2,3)
Controle 5 jaar: 0,8 (0,3-2,1)
De resultaten waren variabel in alle onderzoeken, waarbij de point estimates van odds ratio’s
varieerdenvan 0,4 tot 1,85 en de meeste onderzoeken niet significant waren.
Alleen het onderzoek van Jick en collega’s (2006) was specifiek bestemd voor het vergelijken van
het risico van NGM/EE met LNG/EE. Hieraan nam, in tegenstelling tot aan de meeste andere
onderzoeken, een groot aantal blootgestelde gevallen deel. Het onderzoek van Lidegaard en
collega’s (2011) omvatte ook een groot aantal gevallen blootgesteld aan NGM en werd als sterk
beschouwd door de PharmacoVigilance Working Party (PhVWP) na nauwgezette analyse van de
methodologie. In geen van de onderzoeken werd een aanzienlijke stijging van het risico op VTE
versus LNG/EE gevonden.
In één meta-analyse suggereerde de gepoolde schatting van het relatieve risico voor norgestimaat
versus levonorgestrel ook geen stijging van het risico ten opzichte van LNG/EE. Er waren echter
slechts 4 case-controlonderzoeken opgenomen en de gepoolde schatting was vooral een weergave
van de gegevens uit het onderzoek van Jick.
Tabel 7: Meta-analyses voor de vergelijking van norgestimaat met levonorgestrel
Auteur (datum)
RR
[95% BI]
Martinez et al., (2012) Case-
1,1 [0,8-1,5]
controlonderzoeken
Brand leader vergunninghouder (Janssen-Cilag) geeft aan dat uit vrijwel alle onderzoeken bleek
dat er geen verschil was tussen de trombotische risico’s van CHC’s-bevattende NGM vergeleken
met LNG. In de meeste officiële onderzoeken naar het risico waren er onvoldoende gebruiksters
van NGM om een goede inschatting van het risico te maken, waardoor de positie onzeker werd. In
veel van de vroegere onderzoeken werd vanwege de metabole soortgelijkheid een comparator van
NGM + LGN gebruikt.
Men is het erover eens dat een significante beperking die voor een aantal van de oudere
onderzoeken geldt, is dat NGM/EE CHC’s verschillend zijn gecategoriseerd als tweedegeneratieCHC’s en gecombineerd met LNG en/of norethisteron om de blootstelling te verhogen of
gecategoriseerd als derdegeneratie-CHC’s en gecombineerd met DSG- en GSD-bevattende CHC’s.
Dit maakt het moeilijk, zo niet onmogelijk, om de risicoschatting te bepalen voor alleen NGM/EE.
Beoordelingsrapport voor gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen die geneesmiddelen bevatten.
EMA/739865/2013
Pagina 11
In totaal 11 onderzoeken die informatie geven over het risico op VTE met NGM/EE zijn beoordeeld,
waarvan er één (Jick et al., 2006) was bestemd voor het beoordelen van het risico op VTE met
NGM/EE.
In 8 onderzoeken werd het risico op trombose met NGM/EE direct vergeleken met LNG/EE. In
slechts één hiervan, een heranalyse van de transnationale gegevens (Lewis et al., 1996) werd een
stijging van het risico vastgesteld met NGM/EE; in de overige 7 onderzoeken werd geen significant
verschil in risico tussen de twee gevonden.
De totale gegevens suggereren dat het risico op VTE met NGM-bevattende CHC’s niet verschilt van
dat met LNG-bevattende CHC’s.
Nomegestrol (NOMAC) – Zoely, Ioa
Het risico op VTE met nomegestrol-estradiol-bevattende CHC’s (NOMAC/E2) is niet bekend. Gelet
op het recente in de handel brengen van NOMAC/E2 zijn farmaco-epidemiologische onderzoeken
nog niet beschikbaar.
In de klinische NOMAC/E2-onderzoeken zijn geen trombo-embolische voorvallen gemeld onder
3490 vrouwen blootgesteld gedurende in totaal 2695 vrouwjaren, wat een incidentie-inschatting
geeft van 0,0 per 10.000 vrouwjaren (95% BI 0,0–13,7). Er zijn geen trombo-embolische
voorvallen gemeld in andere lopende door de vergunninghouder gesponsorde onderzoeken
(N=5743).
Klinische onderzoeken waren niet specifiek bestemd voor bestudering van het optreden van
trombo-embolische voorvallen en daarom kan uit deze onderzoeken geen conclusie worden
getrokken.
Indien gecombineerd met estradiol, lijkt nomegestrol invloed te hebben op de stolling, op dezelfde
manier als de combinatie levonorgestrel/ethinylestradiol. Duidelijk moet echter nog worden of
nieuwere CHC’s met estradiol een soortgelijk risico hebben op VTE.
Een groot, prospectief observationeel post-marketingonderzoek, CELINA, wordt uitgevoerd als
veiligheidsonderzoek na goedkeuring. De primaire doelstelling van het onderzoek is het beoordelen
van cardiovasculaire en andere gezondheidsrisico’s die zijn geassocieerd met kortdurend en
langdurend gebruik van NOMAC/E2 vergeleken met LNG-bevattende orale anticonceptiemiddelen
tijdens standaard klinische praktijk. Het protocol van dit onderzoek wordt momenteel besproken
met PRAC en CHMP.
Norelgestromine (NGMN)
Er werd literatuuronderzoek uitgevoerd, waaronder de volgende onderzoeken: Boston Collaborative
Drug Surveillance Program (BCDSP)-onderzoek, I3 (Ingenix)-onderzoek, Lidegaard 2012,
PharMetrics-onderzoek, MarketScan, FDA-onderzoek.
Voor VTE waren de resultaten variabel tussen de onderzoeken, met point estimates van de
oddsratio’s variërend van 1,2 tot 2,2. Methodologische verschillen tussen de onderzoeken zouden
verantwoordelijk kunnen zijn voor een deel van de variabiliteit, hoewel de verwachte richting van
de invloed van deze ontwerpfactoren niet duidelijk is. Variabiliteit wordt verwacht in de meeste
situaties waarin in epidemiologisch onderzoek dezelfde vraag werd gesteld. Het Ingenix- en het
BCDSP-onderzoek toonden geen consistente verschillen in de geschatte oddsratio’s (of
incidentiepercentage-ratio’s) tussen de leeftijdsgroepen. Specifiek geldt dat er geen duidelijk
patroon was van een hoger relatief risico onder vrouwen in de leeftijdsgroep van 40-44 vergeleken
met de andere leeftijdsgroepen.
Martinez en collega’s (2012) voerden een meta-analyse uit op basis van een systematische
beoordeling van onderzoeken gepubliceerd tussen januari 1995 en april 2010, gericht op de
bepaling van het effect van gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen op het risico op
veneuze trombose. Drie case-controlonderzoeken (Jick et al., 2006, 2007, Cole, 2008) verschaften
gegevens over het risico op VTE bij gebruiksters van CHC’s met NGM of het derivaat daarvan,
NGMN, naar toedieningsweg. Dit hield vergelijking in van de transdermale pleister met orale
toediening. De odds ratio was 1,18 (95% BI: 0,73-1,89). De analyse toonde geen significante
stijging van het risico voor de NGMN/EE-pleister (EVRA) zoals vergeleken met orale toediening van
een combinatie van EE en het eraan gerelateerde progestageen NGM.
Beoordelingsrapport voor gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen die geneesmiddelen bevatten.
EMA/739865/2013
Pagina 12
Gestodeen (GSD)
Farmaco-epidemiologische onderzoeken zijn uitgevoerd ter beoordeling van het risico op VTE met
gestodeen-bevattende CHC’s vergeleken met andere CHC’s, inclusief levonorgestrel-bevattende
COC’s. In de meeste onderzoeken zijn gegevens gebruikt uit één van vier databases: WHO,
Transnational, de UK General Practice Research Database (GPRD) of de Danish National Patient
Registry. De meeste onderzoeken werden uitgevoerd vóór 2001 en werden eerder beoordeeld. De
beste schatting van de omvang van het relatieve risico lag in het bereik van 1,5 tot 2,0.
In het onderzoek door Lidegaard et al. (2011) dat betrekking had op de periode 2001-2009,
werden aangepaste rate-ratio’s gevonden van 2,1 (1,6-2,8) en 2,2 (1,7-3,0) voor respectievelijk
gestodeen en desogestrel vs. levonorgestrel. Vergeleken met niet-gebruiksters werd een
aangepaste rate-ratio van 4,2 verkregen voor zowel gestodeen als desogestrel. De belangrijkste
kritiek op dit onderzoek was dat het niet kon aanpassen voor Body Mass index (BMI) en
familievoorgeschiedenis. Zoals aangegeven door de auteurs zijn dit weliswaar belangrijke
risicofactoren voor VTE maar is niet gebleken dat ze niet werken als aanzienlijke confounding
factoren in epidemiologische onderzoeken. De bevindingen van het onderzoek van Lidegaard et al.
2011 bevestigden eerdere schattingen van een verhoging van het risico met gestodeen of
desogestrel CHC’s vergeleken met LNG-bevattende CHC’s, bijvoorbeeld het onderzoek van
Hylckama Vlieg en collega’s (2009, MEGA) en eerdere onderzoeken door de Lidegaard-groep.
Dinger en collega’s (2007, EURAS-onderzoek) vonden een verhoogde point estimate voor het risico
op
VTE
met
gestodeen
of
desogestrel
vergeleken
met
levonorgestrel.
De
betrouwbaarheidsintervallen voor deze resultaten omvatten echter 1. Dit onderzoek was primair
bestemd als een vergelijking van drospirenon vs. levonorgestrel of andere OC’s – met een posthocvergelijking voor gestodeen/desogestrel. Dit onderzoek heeft beperkte power, met in totaal 118
VTE’s geregistreerd en slechts 4 en 18 bij respectievelijk gestodeen- en desogestrelgebruiksters.
Verwezen werd naar het onderzoek door Heinemann en collega’s (2010) als bewijs voor een gebrek
aan verhoging van het risico op VTE met gestodeen vergeleken met andere COC’s. Dit door de
vergunninghouder gesponsorde onderzoek vertoonde echter aanzienlijke onvolmaaktheden,
waardoor het niet gold als ondersteunend bewijs voor het ontbreken van een verhoogd risico op
VTE met gestodeen. De bezwaren waren met name de inadequate definitie van de
comparatorgroep, het ontbreken van een overweging van de gebruiksduur en het kleine aantal
gevallen geregistreerd bij gebruiksters van levonorgestrel.
Over het geheel genomen dient de recente informatie ervoor om de conclusies te versterken die op
dat moment zijn bereikt. De totale conclusie is dat er een 1,5-2 maal zo hoge verhoging is van het
risico op VTE met gestodeen vergeleken met levonorgestrel.
Chlormadinon (CMA)
Elf klinische onderzoeken, acht niet-interventionele onderzoeken en zeven andere publicaties
werden geïdentificeerd.
In de 11 klinische onderzoeken met monofasische CMA/EE werden 5 VTE- en 0 ATE-voorvallen
geregistreerd. In de acht niet-interventionele onderzoeken met in totaal 65.952 proefpersonen en
416.534 cycli overeenkomend met meer dan 32.000 vrouwjaren blootstelling, identificeerde de
vergunninghouder 7 VTE- en 1 ATE-voorval met CMA/EE. Geen van deze voorvallen werd fataal
tijdens de observationele periode van de onderzoeken. Uit de zeven publicaties die CMA/EE
omvatten, werden in totaal 8 VTE- en 1 ATE-voorval gemeld.
De vergunninghouder kon geen publicaties identificeren over onderzoeken die rechtstreeks een
vergelijking maakten van het risico op VTE bij gebruiksters van CMA/EE met LNG/EE. Daardoor
vergeleek de vergunninghouder de gepubliceerde incidenties van VTE bij LNG/EE-gebruiksters in
farmaco-epidemiologische onderzoeken aan de hand van een gepoolde incidentie voor CMA/EE,
afgeleid uit fase II en III klinische onderzoeken en post-marketingonderzoeken.
Een dergelijke vergelijking wordt niet geacht te voldoen aan de huidige eisen gesteld aan de
beoordeling van het relatieve risico op trombo-embolische voorvallen. De gegevens die zijn
gebruikt voor het afleiden van de incidentieschattingen voor de twee verschillende progestagenen
zijn zeer heterogeen, omdat ze zijn verzameld met gebruikmaking van compleet verschillende
onderzoeksontwerpen met verschillende doelstellingen, verschillende analyseplannen, over
verschillende perioden, in verschillende populaties, met en zonder het erbij betrekken van
confounding factoren. Bij slechts een van de klinische onderzoeken van de vergunninghouder was
Beoordelingsrapport voor gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen die geneesmiddelen bevatten.
EMA/739865/2013
Pagina 13
sprake van een placebogroep en dus is er geen interne validatie binnen hun onderzoeken. Dat
maakt het moeilijk om een oordeel te vormen over de betrouwbaarheid van absolute
incidentieschattingen voor CMA/EE. Het grote bereik dat is waargenomen, suggereert dat zelfs
binnen de onderzoeken van de vergunninghouder sprake is van aanzienlijke variabiliteit.
Een aantal schattingen voor LNG/EE in de gepubliceerde onderzoeken geselecteerd door de
vergunninghouder zijn gebaseerd op formuleringen met een verschillende oestrogeen-gehalte (tot
50 µg) en deze kunnen dus niet worden gezien als een equivalente comparator. Bovendien
suggereert het brede bereik van de betrouwbaarheidsintervallen voor veel van deze schattingen
dat het aantal gevallen waarop ze zijn gebaseerd klein is.
Gelet op de aanzienlijke beperkingen van de gegevens en de afwezigheid van directe vergelijking
tussen LNG en CMA-bevattende COC’s wat betreft het risico op VTE- of ATE-voorvallen, kunnen
geen conclusies worden getrokken over het risico op VTE met CMA/EE. Over het geheel genomen
staan de aangehaalde onderzoeken geen beoordeling toe van het risico op VTE geassocieerd met
CMA.
Desogestrel (DSG)
Er zijn gegevens verstrekt over een door de vergunninghouder gesponsord onderzoek, namelijk het
onderzoek The Transatlantic Active Surveillance in Cardiovascular Safety of ENG/EE (NuvaRing,
TASC), alsmede een onderzoek van de beschikbare literatuur, inclusief het WHO casecontrolonderzoek (WHO, Lancet 1995, Poulter, 1995), het transnationale case-controlonderzoek
(Spitzer et al., 1996, 2002, Suissa et al., 1997, 2000, Lewis et al., 1999), Nederlandse en Duitse
case-controlonderzoeken (van Hylckama Vlieg et al., 2009 Lidegaard et al., 2002; Heinemann et
al., 2002), het PharMetrics-onderzoek (Jick en Hernandez, 2011), Deense registries (Lidegaard et
al, 2009, 2011)), het EURAS onderzoek (Dinger et al, 2007) en een aantal meta-analyses
(Hennessy et al., 2001; Martinez et al., 2012; Manzoli et al., 2012). Bovendien verwijst de
vergunninghouder naar een antwoord van de FDA op een Citizen Petition concerning third
generation COC’s van 11 januari 2013.
In het grote, prospectieve cohortonderzoek TASC was de incidentie van VTE onder gebruiksters van
COC’s-bevattende DSG of GSD ongeveer 10,6/10.000 vrouwjaren, de incidentie van PE was
4,2/10.000 vrouwjaren, de incidentie van ATE was 4,2/10.000 vrouwjaren (beroerte en
myocardinfarct
afzonderlijk:
2,1/10.000
vrouwjaren).
In
gepubliceerde
retrospectieve
cohortonderzoeken varieerde de incidentie van VTE onder gebruiksters van DSG-bevattende COC’s
van 5-6,5/10.000 vrouwjaren, de incidentie van beroerte van 1-3/10.000 vrouwjaren en de
incidentie van myocardinfarct van 0,6-1,4/10.000 vrouwjaren.
Het risico op VTE bij gebruiksters van DSG-bevattende COC’s vergeleken met gebruiksters van
levonorgestrel-bevattende COC’s varieert van geen verhoging van het risico op VTE tot een 1,5 tot
2 maal zo hoog risico. De variabiliteit in schattingen kan deels worden verklaard door
methodologische
verschillen
tussen
de
onderzoeken.
Beperkingen
in
retrospectieve
databaseonderzoeken kunnen risicoschattingen verstoren door het inbrengen van bias. In het
algemeen leveren de onderzoeken met adequate controle op duur van gebruik en andere
belangrijke mogelijke confounders en gebruikte bevestigde gevallen, de betrouwbaarste
schattingen van het risico op VTE.
Het onderzoek door Lidegaard en collega’s (2011) is een belangrijk bevestigend onderzoek, omdat
het gaat om een hoge blootstelling en een relatief hoog aantal voorvallen (4307). Dit onderzoek
betrof de periode 2001-2009, met gebruikmaking van de gegevens van 1995-2001, met onder
meer als doel de classificatie van nieuwe gebruiksters/nieuwe beginnende gebruiksters/nooitgebruiksters. In dit onderzoek werden aangepaste rate-ratio’s gevonden van 2,1 (1,6-2,8) en 2,2
(1,7-3,0) voor respectievelijk gestodeen en desogestrel vs. levonorgestrel. Vergeleken met nietgebruiksters werd een aangepaste rate-ratio van 4,2 verkregen voor zowel gestodeen als
desogestrel. De belangrijkste kritiek op dit onderzoek was dat het niet kon aanpassen voor BMI en
familievoorgeschiedenis. Echter, zoals aangegeven door de auteurs, is, hoewel dit belangrijke
risicofactoren zijn voor VTE, niet gevonden dat het aanzienlijke confounding factoren zijn in
epidemiologisch onderzoek.
De grotere, goed uitgevoerde onderzoeken (Lidegaard et al., 2011) en de case-controlonderzoeken
met deelname van grotere aantallen gevallen die zijn behandeld met relevante COC’s, alsmede de
meta-analyses, hebben consistent een verhoogd risico met DSG aangetoond vergeleken met
levonorgestrel. Over het geheel genomen overwoog de PRAC dat de gegeven informatie de
conclusies versterkt dat het risico op VTE met DSG is verhoogd vergeleken met levonorgestrel.
Beoordelingsrapport voor gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen die geneesmiddelen bevatten.
EMA/739865/2013
Pagina 14
Levonorgestrel, norethisteron en niet-CHC gebruiksters
De incidentiepercentages van VTE bij niet-zwangere niet-CHC gebruiksters zijn vastgesteld en de
range is iets herzien in 1-3 VTE per 10.000 vrouwjaren, met een gemiddelde van ongeveer 2 VTE
per 10.000 vrouwjaren.
Uit een aantal onderzoeken waarin een 2,3- tot 3,6-voudige verhoging van het risico werd
gevonden voor de vergelijking van levonorgestrel-CHC’s met niet-gebruik, werd een gemiddelde 3voudige verhoging van het risico gebruikt voor het schatten van de incidence-rate bij gebruiksters
van levonorgestrel-CHC’s.
De geschatte incidentie voor gebruik van levonorgestrel-bevattende CHC’s is daarom 5-7 per
10.000 vrouwjaren, met een gemiddelde van 6.
De incidentie van VTE met gebruik van de niet-levonorgestrel-CHC’s werd geschat door
extrapolatie van de gemiddelde incidence rate voor levonorgestrel-bevattende CHC’s en de
gemiddelde relatieve risicoschattingen waargenomen voor elk van de niet-LNG-progestagenen.
Vergelijking van het risico op VTE tussen norethisteron en levonorgestrel is uitgevoerd in 2
onderzoeken: GPRD (Farmer et al., 2000) en Deense registry-onderzoeken (Lidegaard et al., 2009,
Lidegaard et al., 2011). De bevindingen uit beide onderzoeken waren consistent:
- In het GPRD-onderzoek (nested case-control) onder 261 gevallen en 986 controles gematcht naar
praktijk en geboortejaar tussen 1992 en 1997, was het risico op VTE met norethisteron soortgelijk
aan dat met levonorgestrel (aangepaste OR= 0,3 (0,1-1,0)) (Farmer et al., 2000);
- In het Deense registry-onderzoek, onder 1.296.120 vrouwen (8.010.290 vrouwjaren), was het
risico op VTE met norethisteron ook soortgelijk aan dat met levonorgestrel (aangepaste OR= 0,76
(0,36-1,60) (Lidegaard et al., 2011).
De herziene range van incidentiepercentages voor elk van de bestudeerde progestageenbevattende CHC alsmede voor niet-gebruiksters en levonorgestrel-bevattende CHC’s, worden
weergegeven in de onderstaande tabel.
Tabel 8: Risico op VTE met gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen
Progestogeen in
Relatief risico vs. LNG
Geschatte incidentie (per
gecombineerd hormonaal
10.000 vrouwjaren)
anticonceptiemiddel
Niet-gebruikers
--
2
LNG
Ref
5-7
NGM/[norethisteron]
1,0
5-7
GSD/DSG/DRSP
1,5-2,0
9-12
ENG/NGMN
1,0-2,0
6-12
CMA/ DNG(EE)/DNG(E2)/
onbekend
onbekend
NOMAC(E2)
Aanvullende informatie
Eudravigilance
De EMA voerde een onderzoek uit van de gemelde klinische risicofactoren en contra-indicaties voor
veneuze en arteriële trombotische voorvallen in case reports afkomstig uit EEA-landen en gemeld
Beoordelingsrapport voor gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen die geneesmiddelen bevatten.
EMA/739865/2013
Pagina 15
aan de Post-Authorisation module van EudraVigilance in associatie met gecombineerde hormonale
anticonceptiemiddelen (exclusief eerste generatie).
De data zijn gestratificeerd naar leeftijd en BMI voor elk van de stoffen; het is echter zeer
onwaarschijnlijk dat hieruit iets anders naar voren komt dan een weergave van de verdeling in
voorschrijven volgens die parameter. De gegevens voor norethisteron lijken te suggereren dat
64% van de gevallen van VTE of ATE optrad bij vrouwen ouder dan 50 jaar, wat impliceert dat het
risico op deze voorvallen bij oudere vrouwen het hoogst is. Hoewel dit niet is uitgesloten, is het
waarschijnlijker om aan te geven dat oudere vrouwen bij voorkeur dit tweedegeneratiegeneesmiddel krijgen voorgeschreven. Zonder leeftijdsafhankelijke blootstellingsgegevens is het
moeilijk om conclusies te trekken. Evenzo geldt dat het indien gestratificeerd naar BMI lijkt dat het
risico op trombose het grootst is bij vrouwen met een BMI <30 kg/m2. Dit kan echter ook een
weergave zijn van het minder voorschrijven aan vrouwen met een BMI >30 kg/m2.
De gemelde risicofactoren suggereren dat veel vrouwen die roken toch CHC’s gebruiken, maar hun
mate van roken is niet bekend. Een van de daarna vaakst gemelde risicofactoren is de
aanwezigheid van een erfelijke of een verworven predispositie (coagulopathiestoornis), maar het is
waarschijnlijk dat dit pas kan worden bepaald tijdens het diagnostisch proces en dus geen invloed
kan hebben gehad op de voorschrijfbeslissing.
Maar met de mogelijke uitzondering van het aantonen dat anticonceptiemiddelen die
levonorgestrel, norethisteron en dienogest bevatten vaker (wat een geruststelling is) worden
voorgeschreven aan oudere vrouwen, is het moeilijk om conclusies te trekken. Voor drospirenon
was de proportie meldingen van VTE waarin BMI was gemeld 5% voor vrouwen met een BMI >35
kg/m2 en 3% voor vrouwen met een BMI >40 kg/m2. Ter vergelijking: dit was respectievelijk 12%
en 3% voor de overeenkomstige BMI’s met levonorgestrel. Hoewel sprake is van sterke
beperkingen, kan dit aangeven dat drospirenon niet onnodig wordt voorgeschreven voor vrouwen
met obesitas.
Analyse van IMS gegevens betreffende gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen
Een retrospectieve database-analyse van de voorschrijfpatronen van de meest recente generaties
van CHC’s versus levonorgestrel-bevattende CHC’s in drie grote EU-landen (Duitsland, Frankrijk en
het VK) werd uitgevoerd voor de periode 1 januari 2002 tot 31 december 2011.
In het onderzoek waren vrouwen geïncludeerd van 15-49 jaar oud, aan wie minimaal één maal
gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen die levonorgestrel- en niet-levonorgestrel-CHC’s
bevatten waren voorgeschreven, zoals geregistreerd tijdens de onderzoeksperiode in de IMS
Disease Analyser-gegevens van Duitsland, Frankrijk en het VK.
De selectie van de voorschriften voor gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen was
gebaseerd op de volgende progestagenen:


tweede generatie – levonorgestrel, norethisteron, norgestrel
derde of vierde generatie – desogestrel, gestodeen, norgestimaat,
drospirenon, dienogest, chlormadinon, nomegestrol, norelgestromine
etonogestrel,
De leeftijd van de gebruikster ten tijde van voorschrijving wordt berekend op basis van het
geboortejaar.
Ondanks de beperking van de gegevensbronnen, toonden de resultaten van dit onderzoek
verschillende voorschrijfpatronen binnen de Europese landen. Gedurende 2002-2011 lag het
voorschrijven van derde- of vierde- versus tweedegeneratie-anticonceptiemiddelen (zoals
hierboven gedefinieerd) tussen de 30% en 40% van de vrouwen in Frankrijk en het VK, terwijl het
tussen de 50% en 70% was van de vrouwen in Duitsland. De ratio van derde- of vierde- versus
tweedegeneratie-anticonceptiemiddelen verschilt meer met de leeftijd in Duitsland en het VK dan in
Frankrijk.
In alle landen werd de afgelopen tien jaar een verhoogd voorschrijfpercentage van de meest
recente anticonceptiemiddelen waargenomen. Dit kan deels worden verklaard door een hoger
percentage nieuwe gebruiksters van de meest recente progestinen in het VK (en in mindere mate
in Duitsland), samen met een hoog aantal patiënten in Duitsland dat overstapt van levonorgestrelbevattende CHS op de andere progestinen.
Beoordelingsrapport voor gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen die geneesmiddelen bevatten.
EMA/739865/2013
Pagina 16
De conclusie is dat dit onderzoek een lager gebruik van derde- en vierde- vergeleken met
tweedegeneratie gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen toont in Frankrijk en het VK
gedurende een periode van 10 jaar en in alle leeftijdsgroepen.
Gegevens uit IMS MIDAS
Aanvullende informatie uit IMS MIDAS is gebruikt voor het bepalen van een vermindering van het
gebruik van anticonceptiemiddelen voor vijf EU-lidstaten voor het jaar 2012. Deze gegevens
resulteren uit een analyse op de markt van anticonceptiemiddelen en betreffende een aantal
Europese landen met het hoogste gebruik (Frankrijk, Duitsland, VK, Spanje en Italië).
De resultaten van deze analyse geven duidelijk verschillen aan in de gebruikspatronen van het type
CHC’s tussen de vijf landen. Het blijkt dat het gebruik van levonorgestrel-bevattende CHC’s rond
de 50% ligt en de andere helft is opgesplitst tussen de rest van de progestinen in Frankrijk. In het
VK is het percentage van de meest recente progestinen-bevattende CHC’s die worden gebruikt
ongeveer 50%, 40% van de levonorgestrel-bevattende CHC’s en 10% van the rest. In Duitsland
geven de gebruikspatronen een percentage aan van 28,5% van levonorgestrel-bevattende CHC’s
vergeleken met 64,3% van de rest van de progestinen. Het duidelijkste verschil blijkt voor Spanje
en Italië waar meer van de meest recente progestinen worden gebruikt, overeenkomend met 77%
voor Spanje en 90,4% voor Italië.
Het effect van de dosis (<50 µg) ethinylestradiol op het risico op VTE
Er is enig bewijs uit gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken dat doses oestrogeen onder de
30 µg zijn geassocieerd met hogere percentages bloedingspatroonverstoringen en hogere
percentages voortijdige beëindiging in totaal en als gevolg van bijwerkingen zoals onregelmatige
bloeding alsmede een verhoogd risico op bloedingsstoornissen (Gallo, Cochrane Library 2011). Ter
vergelijking: in een klein aantal onderzoeken (en geen gerandomiseerde trials) is het tromboembolisch effect van oestrogeen vergeleken bij doses <50 µg.
In een recent onderzoek concludeerden Lidegaard en collega’s (2009) dat het risico op VTE
afneemt met de afnemende dosis oestrogeen. De betrouwbaarheidsintervallen overlappen elkaar
echter voor de verschillende dosisbereiken in alle gevallen. In een aantal gevallen is geen
vermindering waargenomen.
In het andere onderzoek van Lidegaard en collega’s (2011) is het verschil in risico op VTE als
gevolg van een verlaging van de dosis van 30-40 µg tot 20 µg EE in CHC’s-bevattende DSG en
GSD bijna statistisch significant voor een aantal vergelijkingen, maar er is geen verschil in de
vergelijkingen met drospirenon, ondanks de grote aantallen gevallen.
In het Nederlandse MEGA-cohortonderzoek door Van Hylckama werd bij een directe vergelijking van
het risico op VTE met levonorgestrel-bevattende pillen met 20 µg of 30 µg EE geen verschil
gevonden (RR 1,1 [0,4-3,1]). Wanneer preparaten die desogestrel of gestodeen plus 20 µg EE
bevatten werden vergeleken met preparaten die LNG plus 30 µg EE bevatten, werd een statistisch
significante vermindering van het risico op VTE waargenomen; de interpretatie van de resultaten
wordt echter gecompliceerd door het feit dat zowel de dosis oestrogeen als het type progestageen
verschillend zijn.
Na beoordeling van alle ingediende gegevens overwoog de PRAC dat er enig bewijs zou kunnen
bestaan voor een verdere verlaging van het risico op VTE met een vermindering van de dosis
ethinylestradiol van 30-40 µg tot 20 µg, maar de gegevens zijn nog onvoldoende robuust om
definitieve conclusies te kunnen trekken en aanbevelingen te doen.
B. Het effect van progestageen op het risico op ATE
Het risico op ATE wordt hier gepresenteerd als totaalgegevens en onderzoeken.
Het risico op ATE bij jonge vrouwen is lager dan het risico op VTE en dus zijn de meeste
onderzoeken waarin dit risico wordt beoordeeld uitgevoerd met gestodeen, desogestrel en
norgestimaat, die de hoogste cumulatieve blootstelling hebben.
Toen desogestrel en gestodeen voor het eerst in de handel werden gebracht, was er enige
verwachting dat hun geassocieerde risico op ATE lager zou zijn dan met levonorgestrel, vanwege
hun anti-androge eigenschappen. Opgemerkt moet worden dat in hun reacties geen enkel bedrijf
een verschil in het risico op ATE in verband met progestageen heeft geclaimd.
Beoordelingsrapport voor gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen die geneesmiddelen bevatten.
EMA/739865/2013
Pagina 17
Het onderzoek door Lidegaard en collega’s (2012) is het meest significante onderzoek ter
beoordeling van het risico op ATE (zowel ischemische beroerte als myocardinfarct). Het is het
grootste epidemiologische onderzoek van ATE – inclusief een cohort van ongeveer 1,6 miljoen
vrouwen, over 14 miljoen vrouwjaren van blootstelling en een hoog aantal voorvallen (ischemische
beroerte, n=3311; MI, n=1725). Hoewel het risico op ATE met de verschillende progestagenen niet
direct werd vergeleken, werden soortgelijke, statistisch significante, verhogingen van het risico op
ischemische beroerte waargenomen voor gebruiksters van de zes progestagenen versus nietgebruiksters (RR’s variërend van 1,5 tot 2,2). Het risico op MI was soortgelijk aan het risico op
ischemische beroerte, waarbij de statistisch significante relatieve risico’s varieerden van 1,7 tot 2,3
vergeleken met niet-gebruik. De enige bevinding die niet significant was op het 95%-niveau was
die voor risico op MI met norgestimaat (RR 1,3 [0,9-1,9]).
Over het geheel genomen overwoog de PRAC dat er voldoende bewijs is om aan te tonen dat CHC’s
het risico op ATE (zowel ischemische beroerte als MI) verhogen vergeleken met niet-gebruik, maar
er is onvoldoende bewijs om verschil aan te tonen tussen de verschillende generaties CHC’s.
Het effect van een dosis (<50 µg) EE op het risico op ATE
Een van de eerste onderzoeken waarin werd overwogen of het risico op ATE wordt beïnvloed door
de dosis EE was een 5 jaar durende case-controlanalyse door Lidegaard en collega’s (2002) naar
het effect van CHC’s op een cerebrale trombo-embolische aanval (CTA). Vergeleken met nietgebruiksters was het risico op CTA zeer soortgelijk voor zowel de dosis van 30-40 µg EE
(aangepaste OR 1,6 [1,3-2,0]) als de dosis van 20 µg EE (aangepaste OR 1,7 [1,0-3,1]) voor alle
CHC’s met een gecorrigeerde OR voor de directe vergelijking van 1,1 (0,5-2,2). Evenzo resulteerde
een verlaging van de dosis EE van 30-40 µg tot 20 µg in preparaten die desogestrel of gestodeen
bevatten slechts in een licht verhoogd risico op CTA met beide.
Uit de onderzoeken naar MI werd in het onderzoek van Lidegaard en collega’s (2012) een trend
gevonden voor het verminderen van het risico met een verminderende dosis oestrogeen. Bij deze
indirecte vergelijkingen overlapten echter alle 95%-betrouwbaarheidsintervallen elkaar.
De PRAC overwoog dat terwijl er bewijs is dat suggereert dat het risico op ATE met betrekking tot
de dosis oestrogeen in CHC’s is verlaagd bij doses lager dan 50 µg, het bewijs voor een verdere
verlaging van het risico bij doses van minder dan 30-40 µg gering is en niet afdoende voor een
arteriële trombo-embolische uitkomst.
Bijeenkomst ad-hocgroep van deskundigen
Als onderdeel van deze review betreffende CHC’s, vroeg de PRAC advies van een ad-hocgroep van
deskundigen inzake de verdraagbaarheid en veiligheid van deze geneesmiddelen, en over hoe de
risico’s op VTE en ATE het beste kunnen worden beheerd, met name in termen van communicatie
aan beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg en patiënten.
Naast andere conclusies erkenden de deskundigen dat het risicoprofiel van de verschillende
producten niet voldoende bekend is op het niveau van beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg
en daardoor bij patiënten, en dat een betere kennis van de risico’s op VTE en ATE een vroege
diagnose zou toestaan van die bijwerkingen. Men had het gevoel dat verbeterde communicatie
over de risico’s en de dialoog met de voorschrijver zouden moeten worden gestimuleerd om de
behoeften van de patiënten, hun levensstijl alsmede hun risicofactoren volledig te kunnen
begrijpen, en nauwgezette monitoring en opvolging van de vrouwen die enig inherent risico lopen
werd door de experts sterk aanbevolen.
Conclusies over de veiligheid
De PRAC beoordeelde alle beschikbare gegevens uit klinische onderzoeken, farmacoepidemiologische onderzoeken, gepubliceerde literatuur, ervaring na het in de handel brengen
alsmede de standpunten van de ad-hocgroep van deskundigen betreffende de veiligheid van de
CHC’s in relatie tot trombo-embolie.
Bekende risicofactoren voor VTE zijn voorgeschiedenis van VTE, zwangerschap, trauma, chirurgie,
immobilisatie (bijv. na chirurgie of na lange vliegreizen), obesitas en roken (d.w.z. alle situaties van
een pro-trombotische toestand). Er zijn ook bepaalde erfelijke trombofiele defecten die het risico
verhogen. Controle van de persoonlijke en de familievoorgeschiedenis van VTE vóór het voorschrijven
van CHC’ wordt daarom aanbevolen in de productinformatie van de producten.
Beoordelingsrapport voor gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen die geneesmiddelen bevatten.
EMA/739865/2013
Pagina 18
De recente beoordeling bevestigde de eerdere interpretatie van de hoogte van het risico op VTE
met CHC’s die een lage dosis ethinylestradiol bevatten (ethinylestradiol <50 µg) als klein, maar
met geringe verschillen die afhingen van het progestageen. Tijdens deze beoordeling kwamen geen
nieuwe veiligheidsproblemen naar voren.
Er is degelijk bewijs voor verschillen tussen CHC’s wat betreft hun risico op veneuze tromboembolie (VTE), afhankelijk van het type progestageen dat ze bevatten. Er is geen bewijs voor
verschillen tussen CHC’s in hun risico op arteriële trombo-embolie (ATE).
In veel onderzoeken is het risico op VTE (diep-veneuze trombose, longembolie) onder gebruiksters
van verschillende CHC’s beoordeeld. Op basis van alle gegevens is geconcludeerd dat het risico op
VTE verschilt tussen producten. Het laagste risico geldt voor producten die de progestagenen
levonorgestrel, norethisteron en norgestimaat bevatten. Voor een aantal producten (bijv.
chlormadinon) zijn er momenteel onvoldoende gegevens beschikbaar om te kunnen weten hoe het
risico is vergeleken met de producten met het laagste risico. De beste schattingen van het risico op
VTE met een aantal ethinylestradiol/progestageen-combinaties vergeleken met het risico
geassocieerd met levonorgestrel-bevattende geneesmiddelen worden hieronder gepresenteerd.
Vergeleken met de zwangerschap en de periode na de bevalling is het risico op VTE geassocieerd
met het gebruik van CHC’s lager.
Gebleken is dat het risico op VTE het hoogst is tijdens het eerste jaar waarin een vrouw begint met
hormonale anticonceptiemiddelen of wanneer zij opnieuw begint na een periode van niet-gebruik
van ten minste één maand (Dinger et al., 2007, Sidney et al., 2013). Er is ook enig bewijs dat
suggereert dat het risico is verhoogd wanneer een vrouw opnieuw begint na een periode van nietgebruik van ten minste één maand. Na een in eerste instantie hoger risico tijdens het eerste jaar
van gebruik daalt het risico tot een constant lager niveau. Het risico op VTE is ook hoger bij de
aanwezigheid van intrinsieke risicofactoren (zoals hogere leeftijd, obesitas etc.). De risicofactoren
voor VTE veranderen in de loop van de tijd en het risico van een bepaalde persoon zou periodiek
moeten worden herbeoordeeld.
Het is bekend dat het risico op ATE (myocardinfarct, cerebrovasculair accident) ook is verhoogd bij
gebruik van CHC’s, maar er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om aan te tonen of dit risico
tussen verschillende producten verschilt.
Over het geheel genomen bevestigde deze beoordeling de eerdere interpretatie van de hoogte van
het risico op VTE en ATE met CHC’s die een lage dosis ethinylestradiol bevatten (ethinylestradiol
<50 µg) als gering. Voor VTE is er degelijk bewijs voor lichte verschillen in de hoogte van het risico
op basis van het progestageen. Voor ATE zijn de gegevens onvoldoende om te kunnen bepalen of
het risico verschilt tussen CHC’s.
2.1.2. Klinische werkzaamheid
De belangrijkste werkzaamheid van gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen is de
preventie
van
ongewenste
zwangerschap.
Van
alle
gecombineerde
hormonale
anticonceptiemiddelen die in deze beoordeling aan de orde komen, is aangetoond dat zij uiterst
effectief zijn in de preventie van conceptie. CHC’s voorkomen naar verwachting 997 van elke 1000
zwangerschappen. In het dagelijks gebruik daalt dit getal tot 920. Er is geen bewijs voor een
verschil in contraceptieve werkzaamheid tussen CHC’s.
2.2. Risicobeperkende activiteiten, waaronder communicatie
De PRAC heeft de volgende activiteiten aanbevolen om de risico’s zo veel mogelijk te beperken:
communicatie- en trainingsactiviteiten alsmede risicobeperkende maatregelen als zodanig.
Wijzigingen in de productinformatie
Als risicobeperkende routinemaatregel heeft de PRAC overwogen dat het noodzakelijk was om de
informatie in de productinformatie te versterken met betrekking tot het risico op veneuze en
arteriële trombo-embolie en om het verschil in de hoogte van het risico tussen de producten aan te
geven. De PRAC heeft daarom een herziening aanbevolen van de indicatierubriek, de uitleg van de
contra-indicaties en de waarschuwingen voor het risico op veneuze en arteriële trombo-embolie en
de symptomen daarvan. Deze wijzigingen worden hieronder nader beschreven.
Beoordelingsrapport voor gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen die geneesmiddelen bevatten.
EMA/739865/2013
Pagina 19
Met betrekking tot de indicatierubriek werd door de PRAC overwogen dat daarin een aanbeveling
opgenomen zou moeten zijn voor de voorschrijver om bij het voorschrijven van een gecombineerd
hormonaal anticonceptiemiddel de actuele risicofactoren voor elke individuele vrouw nauwgezet te
overwegen, met name de risico’s op VTE en de verschillen in risico op VTE tussen producten.
De bewoordingen betreffende veneuze en arteriële trombo-embolie in de waarschuwingenrubriek
werden herzien. Deze geven nu duidelijkere informatie over de hoogte van het risico en over de
verschillen daarin tussen de verschillende CHC’s, en beschrijven de belangrijkste risicofactoren
voor ATE en VTE en bekende verschijnselen en symptomen.
Na het raadplegen van beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg werd overeengekomen dat de
Samenvatting van de productkenmerken (SmPC) voor elke CHC een grafische voorstelling zou
moeten omvatten van het niveau van risico op VTE dat is geassocieerd met dat product,
levonorgestrel-bevattende producten en bij niet-gebruiksters.
De PRAC ging ook akkoord met wijzigingen in de bijsluiter (PIL), als weergave van de wijzigingen
geïntroduceerd in de SmPC en om te zorgen dat vrouwen zich volledig bewust zijn van de hoogte
van het risico dat is geassocieerd met hun CHC of potentiële risicofactoren die zij zouden kunnen
hebben of in de loop van de tijd zouden kunnen ontwikkelen en de symptomen van een veneuze of
een arteriële trombo-embolie. De PRAC adviseert dat het waardevol zou kunnen zijn om de
leesbaarheid van de bijsluiter te testen om de duidelijkheid van de informatie voor de doelpopulatie
te controleren.
Verdere bespreking van de relevante rubrieken van de productinformatie volgt hieronder in de
overeenkomstige paragraaf van dit rapport.
Informatie en bewustzijn van de beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg en de
patiënten
Omdat gevallen van VTE en ATE gemeld blijven worden bij vrouwen met contra-indicaties en
risicofactoren voor risico op trombo-embolie, heeft de PRAC aanbevolen voorlichtingsmaatregelen
te nemen die noodzakelijk zijn om beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg en vrouwen te
herinneren aan deze overwegingen.
i.

Communicatiemateriaal
Direct Healthcare Professional Communication (DHPC)
Een concept-DHPC is besproken en kernelementen zijn overeengekomen om beroepsbeoefenaars
in de gezondheidszorg te informeren over de resultaten van deze beoordeling en het laatste bewijs
inzake het risico op trombo-embolie in associatie met de hormonale anticonceptiemiddelen die
ethinylestradiol of estradiol bevatten, gecombineerd met chlormadinon, desogestrel, dienogest,
drospirenon, etonogestrel, gestodeen, norelgestromine, norgestimaat of nomegestrol.

Vragen en antwoorden voor vrouwen
De PRAC heeft overeenstemming bereikt over kernelementen voor een Q&A-document dat vrouwen
voorziet van antwoorden op vragen die zij kunnen hebben over het resultaat van deze procedure
en informatie geeft over het risico op trombo-embolie geassocieerd met CHC’s, over het verschil
tussen de hoogte van het risico tussen producten, en bekende risicofactoren, verschijnselen en
symptomen van veneuze en arteriële trombo-embolie.
ii.
Voorlichtingsmateriaal
De PRAC heeft ook aanbevolen dat voorlichtingsmateriaal moet worden ontwikkeld om de
beroepsbeoefenaars en de vrouwen te informeren over het risico op trombo-embolie dat is
geassocieerd met gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen en hen te helpen herinneren
aan de belangrijkste risicofactoren die overwogen moeten worden bij het bespreken van de meest
geschikte anticonceptiemethode. De PRAC heeft ook informatiemateriaal aanbevolen voor vrouwen
om hen bewust te maken van het risico en waakzaam te blijven voor verschijnselen en
symptomen.
Voorlichtingsmateriaal gekwalificeerd als aanvullende risicobeperkende maatregel moet indien van
toepassing worden weergegeven in het risicobeheerplan van het product (Risk Minimisation Plan).
Beoordelingsrapport voor gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen die geneesmiddelen bevatten.
EMA/739865/2013
Pagina 20

Checklist voor voorschrijvers
De PRAC heeft aanbevolen een checklist op te stellen voor voorschrijvers die zij kunnen gebruiken
om het gesprek tussen de voorschrijver en de vrouw die een CHC krijgt voorgeschreven te
vergemakkelijken. Deze checklist is bestemd voor gebruik door huisartsen, verpleegkundigen,
vroedvrouwen, gynaecologen en medewerkers van family-planningklinieken, om een gesprek aan
te gaan met vrouwen over de geschiktheid van een behandeling met een CHC. Deze checklist moet
worden gebruikt in combinatie met de Samenvatting van de productkenmerken.

Informatiekaart voor vrouwen
De PRAC heeft het gebruik aanbevolen van een kleine informatiekaart als aanvullende
risicobeperkende activiteit, om beknopte informatie te verschaffen over de belangrijke
verschijnselen en symptomen van VTE en ATE en aan te geven wanneer medische hulp moet
worden ingeroepen.
Training van daarvoor in aanmerking komende medewerkers van de vergunninghouder
De vergunninghouders moeten verzekeren dat hun relevante medewerkers adequaat worden
getraind en een goed inzicht hebben in het risiconiveau dat is geassocieerd met CHC’s. De
medewerkers van de vergunninghouder met wie door derden contact kan worden opgenomen na de
uitkomst van deze referral moeten de juiste training krijgen om belanghebbenden op adequate wijze
te kunnen informeren zodra de procedure is voltooid. De PRAC benadrukte ook het belang van
adequate training voor de betreffende medewerkers in alle aspecten van hun werkgebied, in
overeenstemming met de officiële richtlijnen van de bevoegde instanties.
De effectiviteit van risico beperkende activiteiten inclusief communicatie
De PRAC beveelt aan dat de vergunninghouders samenwerken en gezamenlijke op vragenlijsten
gebaseerde onderzoeken uitvoeren om het succes te meten van het verstrekken en begrijpen van
alle belangrijke communicatie en voorlichtingsmaterialen. Idealiter worden onderzoeken op
baseline-niveau uitgevoerd, voorafgaand aan voorlichtingsinterventies en zodra de interventies zijn
ingebed in de klinische praktijk. Ook wordt aanbevolen dat periodiek follow-uponderzoeken worden
uitgevoerd om het aanhouden van het effect te onderzoeken.
GENEESMIDDELENBEWAKINGSACTIVITEITEN
Indiening van gegevens
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen van dienogest zal een gepoolde
analyse uitvoeren en indienen van al hun veiligheidsonderzoeken na het in de handel brengen
inzake het risico van DNG/EE versus LNG/EE. Daartoe moet een berekening behoren van de power
van de analyse. De analyse moet bij de lidstaten worden ingediend binnen drie maanden na de
beslissing van de commissie
Post-authorisation safety study (PASS)
Een opgelegde post-authorisation safety study ter vergelijking van het risico op VTE met CMA/EEbevattende CHC’s versus LNG/EE-bevattende CHC’s werd aanbevolen door de PRAC. Het protocol
van dit onderzoek moet ter accordering worden ingediend binnen zes maanden na de beslissing
van de commissie. Het eindrapport van het onderzoek moet eind 2018 zijn ingediend.
De geneesmiddelen die chlormadinon bevatten zullen worden opgenomen in de aanvullende
monitoringlijst, conform hetgeen in de wet is bepaald.
2.3. Productinformatie
Samenvatting van de productkenmerken
Rubriek 4.1 Therapeutische indicaties
[Huidige indicatie]
De volgende alinea moet worden toegevoegd aan deze rubriek onder de indicaties waarvoor
momenteel een vergunning is verleend:
Beoordelingsrapport voor gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen die geneesmiddelen bevatten.
EMA/739865/2013
Pagina 21
Bij de beslissing om [productnaam] voor te schrijven, moet rekening worden gehouden met de
actuele risicofactoren van de individuele vrouw, met name met die voor veneuze trombo-embolie,
en moet gewogen worden hoe het risico op VTE met [productnaam] zich verhoudt tot het risico op
VTE met andere CHC’s (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Rubriek 4.3 Contra-indicaties
De PRAC heeft de situaties bevestigd waarin gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen
moeten worden gecontra-indiceerd en heeft overeenstemming bereikt over verklarende
bewoordingen. Deze betreffen patiënten bij wie veneuze of arteriële trombo-embolie aanwezig is of
bij wie het risico daarop bestaat, zoals een voorgeschiedenis van diep-veneuze trombose,
longembolie, arteriële trombose of een prodromale aandoening, bekende erfelijke of verkregen
predispositie voor VTE of ATE, ingrijpende chirurgie met langdurige immobilisatie, voorgeschiedenis
van migraine met focale neurologische symptomen, hoog risico op veneuze of arteriële trombose
als gevolg van meerdere risicofactoren.
Rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De PRAC deed ook aanbevelingen voor waarschuwingen die moesten worden opgenomen in deze
rubriek, waarin werd beschreven hoe het risico op VTE met het product is in vergelijking met
andere CHC’s (wanneer dergelijke informatie beschikbaar is), alsmede een vergelijking van het
risiconiveau bij vrouwen die een gegeven CHC gebruiken, bij zwangere vrouwen en in de
postpartumfase. Ook werd door de PRAC aanbevolen om deze verschillen in het risiconiveau
grafisch weer te geven in deze rubriek.
Deze rubriek werd ook gewijzigd ter versterking van de boodschap dat de beslissing om een ander
product te gebruiken dan een product met het laagste risico op VTE pas mag worden genomen na
bespreking met de vrouw om wie het gaat, om te verzekeren dat zij begrijpt wat het risico is, hoe
haar huidige risicofactoren invloed hebben op dit risico en dat haar risico op VTE het hoogst is in
het allereerste jaar van gebruik of als zij opnieuw begint met een CHC na een pauze in het gebruik
van 4 weken of langer.
De PRAC beveelt ook een consistente presentatie van de risicofactoren en symptomen van VTE en
ATE aan voor alle in deze beoordeling opgenomen CHC’s.
Ten slotte omvat deze rubriek nu een alinea over medisch onderzoek/advies waarin instructies
worden gegeven voor beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg ten tijde van het medisch
onderzoek van de patiënt en vóórdat een CHC kan worden voorgeschreven. Deze alinea geeft ook
een leidraad over hoe vrouwen het best kunnen worden geadviseerd en hoe zij moeten worden
geïnformeerd over de risico’s op VTE en ATE geassocieerd met CHC’s.
Rubriek 4.8
Bijwerkingen
Deze rubriek werd gewijzigd om de volgende ernstige bijwerkingen toe te voegen: veneuze
trombo-embolische aandoeningen, arteriële trombo-embolische aandoeningen.
Bijsluiter
De bijsluiter werd in lijn gebracht met de voorstellen voor de SmPC.
De productinformatie van Chlormadinon-bevattende CHC’s moet ook de toevoeging van het
product aan de lijst voor aanvullende monitoring weergeven.
3. Algehele bespreking en baten-risicobeoordeling
Voor geneesmiddelen die chlormadinon, desogestrel, dienogest, drospirenon, etonogestrel,
gestodeen, norelgestromine, norgestimaat of nomegestrol bevatten, geldt dat ze in de Europese
Unie zijn toegelaten als gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen (CHC’s). Ze worden
gecombineerd met verschillende doses ethinylestradiol (EE) of met estradiol (E2).
In februari 2013 startte het Franse registratieagentschap (ANSM) een herbeoordelingsprocedure
conform Artikel 31 van Richtlijn 2001/83/EG op basis van het feit dat het baten-risico-evenwicht
van deze gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen ongunstig was geworden bij de
indicatie waarvoor momenteel een handelsvergunning is verleend als anticonceptiemiddel, als
gevolg van het verhoogde risico op trombo-embolie (TE) en dat het daarom in het belang was van
Beoordelingsrapport voor gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen die geneesmiddelen bevatten.
EMA/739865/2013
Pagina 22
de Unie om de zaak door te verwijzen naar de PRAC. De PRAC werd verzocht om een aanbeveling
af te geven inzake de vraag of de indicatie van geneesmiddelen die chlormadinon, desogestrel,
dienogest, drospirenon, etonogestrel, gestodeen, norelgestromine, norgestimaat of nomegestrol
bevatten in combinatie met een oestrogeen (ethinylestradiol of estradiol) moet worden beperkt
en/of dat andere regulatoire maatregelen moeten worden genomen.
De PRAC heeft alle beschikbare gegevens uit klinisch onderzoek, gepubliceerde literatuur en
ervaring na het in de handel brengen bestudeerd, inclusief de antwoorden gegeven door de
vergunninghouders (MAH’s), schriftelijk of via mondelinge uitleg, alsmede de standpunten van een
ad hoc vergadering van deskundigen over de werkzaamheid en veiligheid van de CHC’s, met name
met betrekking tot het risico op trombo-embolie.
Trombo-embolitische voorvallen zijn bijwerkingen die meestal optreden in een ader in het been
(diep-veneuze trombose, DVT). Als de diagnose niet wordt gesteld en er geen behandeling wordt
gestart of wanneer er geen duidelijke symptomen van trombose kunnen worden vastgesteld, kan
het stolsel zich omhoog verplaatsen naar de long (pulmonale embolie, PE) of de hersenen
(cerebrale embolie, CE). Verkeerde diagnose is mogelijk, omdat TE gepaard gaat met diffuse
symptomen en zelden voorkomt in een populatie van gezonde jonge vrouwen. Over het geheel
genomen geldt dat veneuze trombo-embolie (VTE) in 1-2% van de gevallen fataal kan zijn.
Bekende risicofactoren voor VTE zijn voorgeschiedenis van VTE, zwangerschap, trauma, chirurgie,
immobilisatie (bijv. na chirurgie of na een lang vliegreis), obesitas en roken (d.w.z. alle situaties
van een protrombotische toestand). Ook zijn er bepaalde erfelijke trombofiele afwijkingen die het
risico verhogen. Het nagaan van de persoonlijke geschiedenis en de familiegeschiedenis met
betrekking tot VTE voordat gecombineerde CHC-geneesmiddelen worden voorgeschreven wordt
dan ook in de productinformatie bij de producten aanbevolen.
In een groot aantal onderzoeken is het risico op VTE en de complicaties daarvan (diep-veneuze
trombose, pulmonale embolie) bij gebruikers van verschillende CHC’s onderzocht. Een recent
overzicht bevestigde het eerdere inzicht dat de hoogte van het risico op VTE bij gebruik van CHC’s
die een lage dosis ethinylestradiol (ethinylestradiol <50 μg) bevatten klein is, maar er zijn
verschillen in het risico op VTE waargenomen tussen de meeste producten, afhankelijk van het
type progestogeen dat ze bevatten. Op basis van de totale beschikbare gegevens heeft de PRAC
geconcludeerd dat het risico op VTE per product verschilt. De producten met het laagste risico
bevatten het progestogeen levonorgestrel, norethisteron of norgestimaat. Voor enkele producten
(d.w.z. chlormadinon, dienogest, nomegestrol) zijn momenteel onvoldoende gegevens beschikbaar
om het risico te bepalen ten opzichte van de producten met een lager risico.
De nauwkeurigste schattingen van het risico op VTE met een aantal ethinylestradiol/progestogeencombinaties vergeleken met het risico dat wordt geassocieerd met levonorgestrelbevattende pillen
staan in de tabel hieronder. Voor een aantal producten (chlormadinon/dienogest/nomegestrol) is
het relatieve risico momenteel niet bekend. Voor chlormadinon zal dit worden onderzocht via een
veiligheidsstudie na verlening van de handelsvergunning, zoals hieronder nader beschreven. Er
lopen nog onderzoeken naar dienogest en nomegestrol. De resultaten zullen als zij beschikbaar zijn
worden ingediend.
Tabel 9: Geschatte incidentie van het risico op VTE bij gebruik van gecombineerde
hormonale anticonceptiemiddelen
Progestogeen in CHC
(gecombineerd met
ethinylestradiol, tenzij
aangegeven)
Niet-zwangere niet-gebruiker
Levonorgestrel
Norgestimaat/Norethisteron
Gestodeen
/Desogestrel/Drospirenon
Etonogestrel/Norelgestromine
Chlormadinon/Dienogest /
Nomegestrolacetaat (E2)
Relatief risico vs.
Levonorgestrel
Geschatte incidentie (per
10.000 vrouwen per
gebruiksjaar)
Ref
1,0
1,5-2,0
2
5-7
5-7
9-12
1,0-2,0
onbekend
6-12
onbekend
E2 – Estradiol;
Beoordelingsrapport voor gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen die geneesmiddelen bevatten.
EMA/739865/2013
Pagina 23
Aangetoond is dat het risico op VTE het hoogst is in het eerste jaar dat een vrouw begint met
hormonale anticonceptiemiddelen of wanneer zij opnieuw begint na een periode van niet-gebruik
van tenminste één maand (Dinger et al,. 2007, Sidney et al., 2013). Na een in eerste instantie
hoger risico tijdens het eerste jaar van gebruik neemt het risico af tot een constant lager niveau.
Het risico op VTE is ook hoger bij intrinsieke risicofactoren. Omdat risicofactoren voor VTE in de
loop van de tijd veranderen, heeft de PRAC opgemerkt dat het risico per persoon periodiek opnieuw
moet worden beoordeeld.
Het is bekend dat het risico op ATE (myocardinfarct, cerebrovasculair accident) ook verhoogd is bij
gebruik van CHC’s, maar er was geen aanwijzing voor verschillen tussen CHC’s wat betreft hun
relatieve risico op arteriële trombo-embolie (ATE). Dit was ook de zienswijze van de ad hoc
vergadering van deskundigen.
Daarom heeft de PRAC, op basis van beschikbaar bewijs, bevestigd dat de voordelen die het
gebruik van een CHC bij de meeste vrouwen heeft, ruim opwegen tegen het risico op ernstige
bijwerkingen. Er was geen bewijs voor verschillen tussen deze geneesmiddelen met betrekking tot
de gunstige effecten. De PRAC heeft echter een aantal risico beperkende maatregelen aanbevolen,
waaronder duidelijker productinformatie om de actuele kennis van risico’s (incidentiepercentage)
en de symptomen van VTE en ATE weer te geven en uit te leggen in welke situaties deze producten
zijn gecontra-indiceerd. Deze geneesmiddelen moeten met name worden gecontra-indiceerd bij
patiënten met meerdere risicofactoren (overgewicht, roken, hypertensie, oudere leeftijd etc.), bij
patiënten na een zware operatie waarbij sprake is van langdurige immobilisatie en bij patiënten
met een voorgeschiedenis van erfelijke predispositie voor trombo-embolie. Bovendien was er een
aanbeveling voor proactieve informatie om de uitkomst van deze beoordeling bekend te maken en
te wijzen op het risico op trombo-embolische voorvallen via een Direct Healthcare Professional
Communication (DHPC).
Ook legde de PRAC een Post-authorisation Safety op, om het relatieve risico op trombo-embolische
voorvallen als gevolg van chlormadinon vergeleken met de levonorgestrel-bevattende
geneesmiddelen beter te karakteriseren.
Baten-risico balans
Na bestudering van al het bovenstaande, concludeerde de PRAC dat de baten-risicobalans van
geneesmiddelen zoals omschreven in Bijlage I/Bijlage A* voor de indicatie van anticonceptie
gunstig blijft, onder voorbehoud van de opname van de beperkingen, waarschuwingen en andere
wijzigingen in de vastgestelde productinformatie. Ook dienen de handelsvergunninghouders van
chloormadinon een Post-authorisation Safety Study (PASS) uit te voeren.
Het risico op veneuze trombo-embolie (VTE) met gecombineerde hormonale anticonceptiva (CHCs)
verschilt per product, afhankelijk van welk type progestageen het product bevat. Na een evaluatie
van alle beschikbare gegevens, concludeerde de PRAC als volgt:
•
Het geschatte risico (incidentie) is het laagst bij de CHCs met de progestagenen
levonorgestrel, norgestimaat en norethisteron: de schatting is dat er ieder jaar tussen de 5
en 7 gevallen zullen zijn van VTE per 10.000 vrouwen die deze geneesmiddelen gebruiken.
•
Het geschatte risico (incidentie) is groter bij de progestagenen etonogestrel en
norelgestromin, met tussen de 6 en 12 gevallen per jaar per 10.000 vrouwen.
Het geschatte risico (incidentie) is ook groter bij de progestagenen gestodeen, desogestrel,
drospirenon, met tussen de 9 en 12 gevallen per jaar per 10.000 vrouwen.
•
•
Voor CHCs met chloormadinon, dienogest en nomegestrol, zijn de beschikbare gegevens
onvoldoende om het risico te bepalen ten opzichte van de andere CHCs.
* In deze herbeoordeling zijn zowel nationaal als centraal geregistreerde producten opgenomen.
Ter vergelijking: bij vrouwen die geen gebruik maken van CHCs (non-gebruikers) en die niet
zwanger zijn, zullen er ongeveer 2 gevallen van VTE per jaar per 10.000 vrouwen zijn.
Bij de herbeoordeling is ook gekeken naar het risico van arteriële trombo-embolie (ATE,
bloedstolsels in de slagaders, dat mogelijk kan leiden tot een beroerte of een hartaanval). Dit risico
is zeer laag en er is geen bewijs voor een verschil in risico tussen producten afhankelijk van het
type progestageen.
Beoordelingsrapport voor gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen die geneesmiddelen bevatten.
EMA/739865/2013
Pagina 24
Educatief materiaal wordt voorbereid om vrouwen te helpen om weloverwogen besluiten te nemen
over hun keuze van anticonceptie. Dit materiaal zal verspreid worden op het moment van het
Commissie besluit na overleg met de bevoegde nationale autoriteiten. In de tussentijd wordt aan
vrouwen die vragen of opmerkingen hebben, aangeraden deze met hun arts te bespreken bij hun
volgende reguliere afspraak.
4. Actieplan en communicatie

Direct Healthcare Professional Communication (DHPC)
De PRAC heeft overwogen dat een DHPC nodig was om te communiceren over de resultaten van
deze beoordeling en om het meest recente bewijs te verschaffen over het risico op trombo-embolie
in associatie met CHC’s. De kernelementen overeengekomen door de PRAC worden vastgesteld
samen met het communicatieplan. De vergunninghouders moeten de vertalingen en lokale
specificaties van de DHPC overeenkomen met de nationale bevoegde instanties. De DHPC moet na
de opinie van de CHMP worden verstuurd binnen de overeengekomen tijdlijnen naar huisartsen,
family-planningklinieken, verpleegkundigen, gynaecologen, alle apothekers (ziekenhuis en
zelfstandig),
vroedvrouwen,
eerstehulpartsen,
longartsen,
cardiologen,
hematologen,
antistollingsklinieken, algemene artsen, in beroerte gespecialiseerde artsen, specialisten in de
acute geneeskunde. Deze doelgroepen moeten op nationaal niveau worden aangepast zodat
rekening wordt gehouden met de regionale verschillen binnen de organisatie van de
gezondheidszorg.

Vragen en antwoorden voor vrouwen
De PRAC heeft ook overwogen dat een document met vragen en antwoorden moet worden
ontwikkeld om vrouwen antwoorden te geven op vragen die zij wellicht hebben over de uitkomst
van deze procedure en hen te informeren over het risico op trombo-embolie dat is geassocieerd
met CHC’s, en aan te geven wat de verschijnselen en symptomen van een veneuze tromboembolie zijn en wanneer het risico hoger is.
5. Gronden voor de aanbeveling
Overwegende dat

De PRAC de procedure heeft overwogen onder Artikel 31 van Richtlijn 2001/83/EG voor de
gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen bevattende geneesmiddelen.

De PRAC heeft een oordeel gegeven over alle beschikbare gegevens uit klinische
onderzoeken, farmaco-epidemiologische onderzoeken, gepubliceerde literatuur, ervaring na
het in de handel brengen, inclusief de antwoorden schriftelijk ingediend door de
vergunninghouders (MAH’s) en bij mondelinge uitleg, over de werkzaamheid en veiligheid
van de gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen, met name met betrekking tot het
risico op trombo-embolie. De PRAC heeft het bekende risico op trombo-embolie van
gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen bevestigd en heeft aanbevolen om de
symptomen van trombo-embolische voorvallen en de risicofactoren voor tromboembolische voorvallen duidelijk aan te geven in de productinformatie.

De PRAC heeft overwogen dat gelet op de momenteel beschikbare veiligheidsgegevens, de
baten-risico balans van gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen gunstig is, onder
voorbehoud van beperkingen, waarschuwingen en andere wijzigingen in de
productinformatie. Met name moeten deze geneesmiddelen zijn gecontra-indiceerd bij
patiënten met meerdere risicofactoren (overgewicht, roken, hypertensie, hogere leeftijd
etc.), bij patiënten na ingrijpende chirurgie met langdurige immobilisatie en bij patiënten
met een voorgeschiedenis of erfelijke predispositie voor veneuze trombose. Verdere
wijzigingen in de productinformatie zullen bijdragen aan het verstrekken van betere
informatie aan beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg en aan vrouwen over het risico
op trombo-embolie.

De PRAC is van mening dat de baten van gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen
bij de indicatie anticonceptie blijven opwegen tegen de risico’s.
Beoordelingsrapport voor gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen die geneesmiddelen bevatten.
EMA/739865/2013
Pagina 25

De PRAC heeft overwogen dat nadere gegevens zijn vereist voor de chlormadinon
bevattende gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen en heeft de uitvoering
opgelegd van een Post-authorisation Safety Study (PASS) ter beoordeling van het relatieve
risico op trombo-embolische voorvallen als gevolg van deze producten vergeleken met die
welke levonorgestrel bevatten.
De PRAC heeft als gevolg daarvan geconcludeerd dat de baten-risico balans van de
geneesmiddelen aangegeven in Bijlage I/Bijlage A bij de indicatie anticonceptie gunstig blijft, onder
voorbehoud van de overeengekomen voorwaarden, beperkingen, waarschuwingen, overige
wijzigingen in de productinformatie en aanvullende risicobeperkende maatregelen.
Beoordelingsrapport voor gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen die geneesmiddelen bevatten.
EMA/739865/2013
Pagina 26
Bijlage 1
Afwijkende posities met betrekking tot de aanbevelingen van de PRAC
Beoordelingsrapport voor gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen die geneesmiddelen bevatten.
EMA/739865/2013
Pagina 27
Artikel 31 van Richtlijn 2001/83/EG resulterend uit
geneesmiddelenbewakingsgegevens
Procedurenr.: EMEA/H/A-31/1356
Gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen (CHC’s)
Afwijkende verklaring
De ondergetekende leden van de PRAC stemden niet in met de mening van de PRAC inhoudende
de
aanbeveling
dat
de
vergunninghouder
van
gecombineerde
hormonale
anticonceptiemiddelenbevattende chlormadinon, desogestrel, dienogest, drospirenon, etonogestrel,
gestodeen, nomegestrol, norelgestromine of norgestimaat moeten worden gewijzigd zoals
aangegeven door de PRAC.
Deze leden stemmen volledig in met de wetenschappelijke beoordeling uitgevoerd door de PRAC en
op basis van de rapporten van de rapporteur en de co-rapporteur:

Zij delen de bezorgdheid over de risico’s op veneuze trombo-embolische voorvallen (VTE) en
arteriële trombo-embolische voorvallen (ATE) die zijn geassocieerd met die producten.

Zij stemmen in met het goed aangetoonde verhoogde risico op VTE zoals waargenomen met
alle CHC’s en de verschillen in risico tussen deze anticonceptiemiddelen die voornamelijk
worden gestuurd door het type progestagenen.

Zij stemmen in met de range van risico zoals aangegeven door de PRAC en vergeleken met
levonorgestrel-bevattende CHC.

Zij ondersteunen de zorgen tijdens het allereerste jaar van gebruik, als het risico het hoogst is en
bij opnieuw beginnen na een CHC-vrij interval van ten minste 4 weken en voor vrouwen met
risicofactoren.

Zij stemmen ermee in dat er momenteel geen betrouwbaar bewijs voorhanden is dat nieuwere
CHC’s een gunstiger effect hebben of een verschil in verdraagbaarheid.
De redenen voor deze afwijkende mening zijn gebaseerd op de uit te voeren regelgevende
handelingen die zijn gericht op de bewoordingen van rubriek 4.1 Therapeutische indicaties van de
SmPC en luidden als volgt:

De goed gedocumenteerde verschillen in incidentiepercentages van VTE onder gebruiksters van
verschillende typen CHC’s.

Van het laagste risico op VTE is sprake met producten die levonorgestrel, noresthisteron of
norgestimaat bevatten. Ondanks eerdere beoordelingen van de baten en risico’s van CHC’s die
het afgelopen jaar zijn uitgevoerd door Europese lidstaten alsmede de positieverklaring van de
CHMP in 2001 samen met een waarschuwing voor risico op VTE die reeds is opgenomen in
rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik en in rubriek 4.8
Bijwerkingen van deze producten, houden VTE-voorvallen waarover zorgen bestaan (aantal en
Ernst) in de EU nog steeds aan.
Rekening houdende met al deze aspecten hebben deze leden overwogen dat de noodzaak bestaat
voor een duidelijke aanbeveling in rubriek 4.1 Therapeutische indicaties voor een gerichte populatie
“gebruiksters die voor het allereerst gebruiken en vrouwen met een verhoogd baselinerisico op
VTE”.
Voor deze vrouwen waren deze leden vóór het implementeren in de rubriek “Indicaties” van
chlormadinon, desogestrel, dienogest, drospirenon, gestodeen, nomegestrol, (die met een hoger of
een nog niet voldoende beoordeeld risico op VTE) van een aanbeveling om een CHC voor te
schrijven met een gedocumenteerd laag risico op VTE (levonorgestrel- of noresthisteron- of
norgestimaat-bevattend product), met als doel het verminderen van het aantal voorvallen van VTE
bij CHC-gebruiksters, met name bij gebruiksters die voor het allereerst gebruiken en bij vrouwen
met een verhoogde baselinerisico op VTE.
Beoordelingsrapport voor gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen die geneesmiddelen bevatten.
EMA/739865/2013
Pagina 28
Marie Louise de Bruin
10 oktober 2013
Handtekening
Jean-Michel Dogné (BE)
10 oktober 2013
Handtekening
Jacqueline Genoux-Hames (LU)
10 oktober 2013
Handtekening
Herve Le Louet
10 oktober 2013
Handtekening
Martin Huber (DE)
10 oktober 2013
Handtekening
Brigitte Keller-Stanislawski
10 oktober 2013
Handtekening
Isabelle Robine (FR)
10 oktober 2013
Handtekening
Amy Tanti (MT)
10 oktober 2013
Handtekening
Sabine Straus (NL)
10 oktober 2013
Handtekening
Beoordelingsrapport voor gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen die geneesmiddelen bevatten.
EMA/739865/2013
Pagina 29

Pagina 1 van 3 0,8 VTE ADMINISTRATIEF

Plan uw project - Bestuurszaken

Aangifte heffing FAVV 2014

Zesde staatshervorming: focus op vastgoed en

RAAD SECUNDAIR ONDERWIJS

meest gestelde vragen zijn hier

Brief aan leden

PWS indeling VWO 2014-2015

RAAD LEVENSLANG EN LEVENSBREED LEREN

NL (PDF, 72.62 Kb)