Hebon congres verslag 2014

Hebon Congres dag 2014
Hoog risico genen
Drs. S. Moghadasi (LUMC) bespreekt een manier om varianten in het BRCA1/2 gen te classificeren, waarvan niet
duidelijk is of ze het risico op kanker zodanig verhogen dat het klinisch relevant is (Variant of Uncertain Significance,
VUS). In 15% van de DNA testen voor erfelijke borst/eierstokkanker wordt een VUS in het BRCA1/2 gen gevonden. Deze
testuitslag is psychisch belastend voor patiënte en familie en maakt beslissingen over preventieve maatregelen
gecompliceerd. De klinische relevantie van een VUS kan geanalyseerd worden met behulp van o.a. in silico onderzoek
(vergelijking met databases), co-segregatie (overervingsonderzoek in de familie) , klinische informatie,
histopathologische tumor karakteristieken en array CGH. Met behulp van het voorgestelde model (het zogenaamde
Multifactorial Likelihood ratio Model kunnen de uitkomsten van deze onderzoeken worden gecombineerd en wordt de
kans berekend dat het om een pathogene variant gaat.
Dr. A. Hollestelle (Erasmus MC) toont de resultaten van onderzoek naar het mogelijke verband tussen HOXB13 gen
mutaties en een verhoogd risico op het ontwikkelen van borstkanker. Het is namelijk bekend dat een specifieke mutatie
in het HOXB13 gen het risico op het ontwikkelen van prostaatkanker verhoogt. Er heerst echter nog steeds
onduidelijkheid over de rol van deze mutatie bij het ontstaan van borstkanker. De uitkomst van dit onderzoek toont aan
dat deze mutatie in het HOXB13 gen niet het risico op het ontwikkelen van borstkanker verhoogt, maar dat een andere
mutatie in ditzelfde gen dat wel doet.
Drs. F. Hilbers (LUMC) laat de resultaten zien van een studie naar de rol van recessieve genen in familiaire
borstkanker. In meer dan de helft van de families waarin opvallend veel borstkanker voorkomt, wordt geen mutatie
gevonden in de bekende borstkankergenen. In deze families hebben zij gezocht naar genen met recessief overervende
mutaties. Dit zijn genen waarbij niet één, maar beide kopieën van een gen beschadigd moeten zijn om een verhoogde
kans op borstkanker te veroorzaken. In deze studie vonden zij geen genen die op deze manier het borstkankerrisico
verhogen. Wel vond men dat tenminste een deel van het verhoogde risico in deze families hoogstwaarschijnlijk
verklaard wordt door een combinatie van meerdere genetische varianten die elk het risico op borstkanker licht tot
middelmatig verhogen.
Drs. J.R. Vos (UMCG) bespreekt het effect van de verschillende gebruikte (statistische) methoden om te berekenen
wat de kans op borstkanker is voor BRCA1/2 draagsters. In (inter)nationale onderzoeken lopen de schattingen van
kansen sterk uiteen: van 30% tot 85%. De resultaten van ons onderzoek laten zien dat de verschillen in deze getallen
grotendeels worden veroorzaakt door de toegepaste statistische methodiek, en in mindere mate door verschillen in de
onderzochte families/patiëntengroepen. Door inzicht in het effect van de methodieken op de risicoschatting (hoger of
lager) kunnen we de getallen uit verschillende studies beter vergelijken en interpreteren. Dit is ook belangrijk voor
gebruik van risico getallen in de counseling.
Nieuwe diagnostische methoden binnen de onco-genetica
Drs. A.S. Sie (Radboudumc) beschrijft een nieuw onderzoek voor patiënten bij wie eierstokkanker wordt
gediagnosticeerd. 30% van hen heeft een BRCA-mutatie in de eierstokkanker zelf: deze tumoren reageren beter op
speciale therapie met PARP remmers. Bij ongeveer de helft van hen (dus 15% van het totaal) zit deze BRCA-mutatie in
alle lichaamscellen, zoals het bloed. Zij hebben een erfelijke aanleg voor borst- en eierstokkanker. In het
onderzoek wordt nu bij elke nieuwe patiënt een test op BRCA-mutaties in de eierstokkanker uitgevoerd. Zo kunnen we
niet alleen meer mensen opsporen met een erfelijke aanleg, maar ook meer mensen die in aanmerking komen voor
speciale therapie.
Drs. A.P. Knopperts (UMCG) bespreekt een nieuwe DNA diagnostiek methode, waarmee 72 genen, die samenhangen
met erfelijke kanker, gelijktijdig worden getest. De vraagstelling is of deze methode leidt tot meer genetische diagnoses
bij patiënten die eerder getest zijn op mutaties in slechts enkele genen. In 89 borst- en eierstokkanker patiënten werd
slechts bij één patiënt een mutatie gevonden die de ziekte kan verklaren. Verder werd bij 13 patiënten een mutatie
1
gevonden in een gen dat slechts in lichte mate met het ontstaan van borst- en/of eierstokkanker samenhangt.
Daarnaast werd bij 9 patiënten een mutatie gevonden die waarschijnlijk los staat van borst- en eierstokkanker.
Dr. M. Kets (Radboudumc) beschrijft de evaluatie van spoed onderzoek van de BRCA genen in het Radboudumc.
Spoed DNA onderzoek kan nodig zijn als een patiënte met borstkanker nog geen definitieve operatie heeft ondergaan
en als de patiënte of haar behandelaar consequenties wil verbinden aan de uitslag. Zo kan de test de keus tussen een
borstsparende of borstverwijderende operatie beïnvloeden of de keus voor het soort chemotherapie. In Nederland is de
afspraak gemaakt dat na de diagnose borstkanker binnen 5 weken een behandeling gestart moet worden
(=kwaliteitsindicator). Het uitvoeren van de genetische test mag dus niet teveel tijd in beslag nemen. Van 1 juli 2012 tot
en met 31 juni 2014 zijn er door de klinische genetica in het Radboudumc 120 spoedaanvragen behandeld. Bij de
BRCA1/2 mutatiedraagsters bij wie nog geen therapie was gestart toen zij verwezen waren, was de gemiddelde
tijdsduur tussen het eerste gesprek bij de klinische genetica en de DNA uitslag 16 dagen. Conclusie: In de klinisch
genetische praktijk is het goed haalbaar gebleken om in een korte tijd een intake en een DNA-uitslag te genereren.
Spoed onderzoek draagt bij tot het maken van een betere therapie keuze .
Prof. Dr. E.J. Meijers – Heijboer (VUmc/AMC) schetst de huidige en mogelijk toekomstige organisatie van de
oncogenetische zorg in Nederland. Naar verwachting zullen in de toekomst steeds meer kanker patiënten in aanmerking
komen voor genetisch onderzoek, terwijl het budget niet zal toenemen. Daarom is het belangrijk om na te denken over
de manier waarop de zorg en advisering efficiënter gemaakt kunnen worden zonder de kwaliteit te verlagen. De vraag
werd gesteld waaraan een oncogenetische intake en counseling minimaal moet voldoen. Kunnen bijvoorbeeld
verantwoordelijkheden verschoven worden naar andere specialisten of is de informatie van de stambomen wel nodig?
Preventie
Drs. M. Harmsen (Radboudumc) presenteert het onderzoeksprotocol van de TUBA-studie, waarin BRCA
mutatiedraagsters de keuze krijgen tussen standaard preventieve eierstok-/eileiderverwijdering binnen de adviesleeftijd
en een innovatieve preventieve optie. Deze bestaat uit eileiderverwijdering na voltooiing van de kinderwens en uitstel
van de eierstokverwijdering t.o.v. huidige adviesleeftijden. BRCA mutatiedraagsters die kiezen voor eileiderverwijdering,
maar de eierstokverwijdering niet willen uitstellen voorbij de adviesleeftijd, worden op vergelijkbare wijze vervolgd.
Naast menopauze gerelateerde kwaliteit van leven, wordt er o.a. gekeken naar het optreden van eierstok-/borstkanker.
De literatuur laat zien dat uitstel van eierstokverwijdering een niet of nauwelijks verhoogd risico op eierstokkanker
geeft, zelfs als de eileiderverwijdering het beoogde risico verlagende effect niet zou blijken te hebben.
Drs. I.E. Fakkert (UMCG) bespreekt de resultaten van haar onderzoek naar de effecten van een preventieve
eierstokverwijdering op de botten. Onder 212 vrouwen bleek vijf jaar na een preventieve eierstokverwijdering dat zij
geen lagere botdichtheid hadden en niet meer botbreuken hadden gehad dan hun leeftijdsgenoten. Wel bleek uit
bloedwaarden dat deze vrouwen een verhoogde bot stofwisseling hadden. Dit kan een aanwijzing zijn voor een
verhoogde kans op botbreuken in de toekomst. Hoewel deze eerste resultaten geruststellend zijn, is het belangrijk het
onderzoek uit te breiden naar het lange termijn risico op botontkalking en botbreuken na een preventieve
eierstokverwijdering.
Mw. van Driel (UMCG) bespreekt de rol van psychologische factoren in de keuze voor preventieve mastectomie bij
BRCA1/2 mutatie draagsters. In voorgaande onderzoeken is het duidelijk geworden dat factoren als risicoperceptie,
angst en zorgen (rondom borstkanker) van invloed zijn op de keuze voor preventieve mastectomie. De resultaten van dit
onderzoek laten zien dat ook de onderliggende emotionele staat van zijn en de mate waarin men controle ervaart over
de situatie geassocieerd zijn met de intentie om preventieve mastectomie te ondergaan. Tijdens de
erfelijkheidsadvisering is het belangrijk om naast het zorgvuldig overbrengen van risico-informatie, ook aandacht te
besteden aan de invloed van emoties op het verwerken van deze informatie.
Drs. J. Gietel-Habets (Maastricht UMC+) presenteert haar onderzoek naar bekendheid en aanvaardbaarheid van
reproductieve opties onder paren met erfelijke borst- en eierstokkanker in Nederland. 60-66% was op de hoogte van
preïmplantatie genetische diagnostiek (PGD) en prenatale diagnostiek. In tegenstelling tot de hoge aanvaardbaarheid
van PGD voor BRCA mutaties (80%) werd prenatale diagnostiek voor BRCA mutaties door een minderheid (26%)
2
aanvaardbaar gevonden. Ten slotte zou 39% persoonlijk overwegen PGD te gebruiken, terwijl 20% prenatale diagnostiek
zou overwegen. Betreffende de reproductieve optie van voorkeur, gaf 50% een natuurlijke zwangerschap aan, 38% PGD,
6% prenatale diagnostiek, 4% zou afzien van kinderwens en 1% zou voor een donor ei-/zaadcel of adoptie kiezen.
Behandeling
Dr. Ir. A.G. Kriege (Erasmus MC) bespreekt de resultaten over de gevoeligheid voor chemotherapie in
borstkankerpatiënten met uitgezaaide ziekte en de CHEK2 1100delC mutatie. Vrouwen met de 1100delC mutatie in het
CHEK2 gen hebben een twee tot drie keer verhoogd risico op het krijgen van borstkanker. Borstkankerpatiënten met
deze CHEK2 mutatie hebben een slechtere overleving dan borstkankerpatiënten zonder deze mutatie. Onderzocht werd
of de reactie op chemotherapie anders is onder 62 CHEK2 borstkankerpatiënten met uitgezaaide ziekte vergeleken met
62 patiënten zonder deze CHEK2 mutatie, maar met vergelijkbare leeftijd en jaar van behandeling. Er bleek geen
verschil: in beide groepen reageerden een vergelijkbaar aantal mensen op de chemotherapie. Ook de overleving na start
van chemotherapie was niet verschillend in beide patiënten groepen. Daarom wordt er op dit moment geen andere
chemotherapeutische behandeling geadviseerd voor borstkankerpatiënten met een mutatie in het CHEK2 gen.
Dr. C. Seynaeve (Erasmus MC) bespreekt de gegevens over eierstokkanker bij BRCA mutatiedraagsters in vergelijking
met bij niet-erfelijk belaste patiënten. Het blijkt dat de uitkomst van BRCA-geassocieerde eierstokkanker beter is dan die
van niet-erfelijke eierstokkanker, meest waarschijnlijk door een hogere gevoeligheid voor chemotherapie (en niet door
uitkomst chirurgie, of tumor-kenmerken). De gevoeligheid voor chemotherapie wordt geobserveerd bij een eerste
behandeling, maar ook bij een herhaalde behandeling (bij terugkeer van ziekte). Er zijn aanwijzingen dat de uitkomst
van eierstokkanker bij BRCA2 patiënten beter is dan voor BRCA1 patiënten, maar dit moet nog verder onderzocht
worden. Voor BRCA mutatiedraagsters die voor eierstokkanker zijn behandeld is het risico op een daaropvolgende
borstkanker lager dan als er geen voorgeschiedenis van eierstokkanker is. Dit geldt voor zowel de eerste als de tweede
borstkanker. De verkregen gegevens kunnen nu al gebruikt worden voor de informatieverstrekking in de kliniek, maar
vereisen wel verder onderzoek in grotere groepen patiënten die volgens huidige standaarden worden behandeld.
Hopelijk zal het Hebon cohort daaraan kunnen bijdragen.
Risico factoren
Drs. L.H. Schrijver (Antoni van Leeuwenhoek) presenteert het onderzoek naar het mogelijke verband tussen
pilgebruik en het risico op borstkanker bij BRCA1 en BRCA2 mutatiedraagsters. De analyses zijn net gestart op de
gegevens van de internationale IBCCS studie waar ook Hebon aan meedoet. In totaal werden 2200 BRCA1 en 1500
BRCA2 draagsters gemiddeld 4 jaar gevolgd. Het onderzoek is nog in volle gang en tijdens het Hebon congres zijn een
aantal nuttige suggesties gedaan. De resultaten worden de komende maanden verwacht.
Mw. M. Schellekens (Antoni van Leeuwenhoek) presenteert haar voorlopige bevindingen van onderzoek naar het
rookgedrag van vrouwen nadat zij getest zijn voor een BRCA1 of BRCA2 mutatie. Er blijkt een piek te zijn in het
percentage vrouwen dat stopt met roken in het jaar dat zij zich laten testen voor een mutatie. Onder de vrouwen die na
deze test stopt met roken, bevinden zich meer vrouwen die draagster zijn van een mutatie dan vrouwen die geen
mutatie draagster blijken te zijn. Het tijdstip van de BRCA1/2 test lijkt een cruciaal moment te kunnen zijn om te
stoppen met roken. In de discussie vraagt men zich af of advisering rond het rookgedrag nu wel of geen taak is van de
klinische genetica.
Drs. T.C. van Tilborg (UMC Utrecht) rapporteert over onderzoek naar een mogelijk verband tussen BRCA1/2 mutaties
en een eerdere natuurlijke menopauze (de overgang). Zij presenteert analyses op de Hebon data. In totaal werden 1208
BRCA1/2 mutatiedraagsters vergeleken met 2211 bewezen niet mutatiedraagsters. In de totale groep draagsters werd
geen verhoogd risico gevonden op een eerdere natuurlijke menopauze. Er waren echter veel mutatiedraagsters die een
preventieve eierstok-operatie hadden laten verrichten, wat de resultaten kan hebben beïnvloed. Onder de oudste
vrouwen, met een lager percentage preventieve operaties, leek het risico op een vroegere overgang namelijk wel
enigszins verhoogd. Daarom is een verband tussen BRCA1/2 mutaties en een eerdere menopauze wel gesuggereerd
maar nog niet zeker. Op dit moment is vervolgonderzoek gaande waarin bloedwaardes worden gemeten.
3
Screening
Dr. X.A. Phi (UMCG) heeft onderzocht wat de toegevoegde waarde is van mammografie naast MRI onderzoek, bij de
periodieke controles van jonge BRCA1/2 mutatie draagsters. Het onderzoek werd gedaan onder BRCA1/2 draagsters
jonger dan 40 jaar die gescreend werden met zowel MRI als mammografie op hetzelfde moment. Hierbij bleek dat bij de
BRCA1 draagsters 6.5% van de borstkankers, en bij de BRCA2 draagsters 33.3% van de borstkankers alleen opgespoord
werd door mammografie. Dit betekent dat als er alleen met MRI gescreend zou worden, een significant aantal
borstkankers wordt gemist. Dit is belangrijke informatie die meegenomen moet worden bij het bepalen van de optimale
screening strategie voor jonge BRCA1/2 mutatie draagsters.
Dr. M.A. Tilanus-Linthorst (Erasmus MC) geeft een overzicht van de stand van zaken van de FaMRIsc studie. MRI
ontdekt borstkanker vaker vroeg dan mammografie. Maar MRI slaat vaker vals alarm met bijkomende spanning en
kosten en is een stuk duurder. We weten niet:
1. Hoeveel later mammografie sommige kankers ontdekt in vergelijking tot MRI, 2. Wat de invloed van borstdichtheid is
op de MRI en mammografie resultaten
In de FaMRIsc studie worden vrouwen van 35-60 jaar met een borstkanker-risico van groter of gelijk aan 20%, geen
BRCA1/2 mutatie en geen voorgaand invasief carcinoom na toestemming verdeeld over de volgende twee groepen
(bepaald door het toeval):
A. Screening met jaarlijks mammografie en klinisch onderzoek (Nederlandse Richtlijn)
B. Screening met jaarlijks MRI en klinisch onderzoek en in jaar 1, 3 en 5 mammografie
Resultaten: De studie loopt tot 1-1-2017 in 12 Nederlandse centra, waaronder 5 Universiteitsziekenhuizen en het Antoni
van Leeuwenhoek. Op 1-10-2014 nemen ongeveer 1400 vrouwen deel. Tot nu toe werden 32 borstkankers ontdekt.
Hebon nationaal en internationaal
Verschillende projectleiders presenteren de huidige status en plannen voor de nationale en internationale projecten
waar Hebon een rol speelt of kan spelen.
Dr. M.A. Rookus (Antoni van Leeuwenhoek) licht de Hebon studie, IBCCS en TRANSCAN verder toe. Hebon studie:
23.459 personen hebben een vragenlijst ingevuld. In totaal doen 4773 BRCA1/2 mutatie dragers mee aan de Hebon
studie. Van 2654 personen is DNA aangeleverd aan de internationale studie CIMBA. In alle centra wordt nu aan gewerkt
om doorlopend personen die net getest zijn uit te nodigen voor de Hebon studie. Maastricht UMC+ heeft dit als eerste
geïmplementeerd. Een Pink Ribbon financiering maakt het mogelijk om stamboom informatie te verzamelen van Hebon
deelnemers en om DNA analyses uit te voeren middels de OncoArray.
Van 1047 Hebon deelnemers is informatie ook aangeleverd voor de internationale studie IBCCS. Met een deel van de
landen die bij IBCCS betrokken zijn zal het TRANSCAN project worden uitgevoerd. Dit project richt zich verder op
persoonlijke risico schattingen, waarbij ook de borstdichtheid wordt betrokken, zoals deze is af te lezen van het
mammogram.
Dr. M. Hooning (Erasmus MC) vertelt meer over het ‘behandelingsdeel’ van de Hebon studie. Daarin zal gekeken
worden naar de effectiviteit van behandelingen en wat voor effect dit heeft op de prognose. De dataverzameling uit de
medische dossiers zal eind 2015 afgerond worden.
Dr. F. Hogervorst (Antoni van Leeuwenhoek) geeft de ontwikkelingen van de internationale CIMBA studie weer,
waarin op dit moment de genetische gegevens van zo’n 46.000 BRCA1/2 dragers zijn betrokken.
Dr. M. Vreeswijk (LUMC) bespreekt het ENIGMA consortium, een internationaal initiatief om klinisch onduidelijke
varianten in DNA te classificeren.
Prof. Dr. P. Devilee (LUMC) presenteert 2 subsidie aanvragen waarin Hebon een rol kan spelen; Horizon 2020-Bridges
en KWF. Beide voorstellen hebben als doel om gepersonaliseerde risicovoorspelling te kunnen doen voor personen uit
BRCA1/2- en uit non-BRCA families.
4

Download Report