NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE
JAARGANG 38 NR. 1 FEBRUARI 2014
Interviewers geïnterviewd
4 Beleidsplan NVMDL 5 In de Schijnwerpers: Karel van Erpecum en
Jan Monkelbaan 6 Hoe gaat het eigenlijk met Meritxell Huch 7 Casus Morbus Wilson 10
Lever Alert: Celdeling van belang voor galkanaalvorming in de lever 11 Lever Ingezonden:
Verslag AASLD 2013 12 Lever De Eerste Keer 13 Lever uit de oude doos: De school
van Schalm 13 Lever Van Eigen Bodem 15 Lever proefschriften 19
Lever Nieuws
2014
Organisatoren van congressen/symposia worden verzocht data tijdig door te geven en zoveel mogelijk rekening te
houden met reeds geplande activiteiten.
■ 20 - 21 maart 2014
■ 3 - 6 mei 2014
■ 18 - 22 oktober 2014
Voorjaarsvergadering Nederlandse
DDW 2014
UEG Week 2014
Vereniging voor Gastroenterologie en
Locatie: McCormick Place, Chicago,
Locatie: ACV Vienna, Oostenrijk
Hepatologie
Illinois
Website: www.ueg.eu/week
Locatie: NH Koningshof te Veldhoven
Website: www.ddw.org
■ 30 – 31 oktober 2014
Inlichtingen: Secretariaat NVGE,
Postbus 657 - 2003 RR Haarlem
■ 24 – 27 juni 2014
Dutch Liver Retreat
Tel.: 023 - 551 3016
Dutch Liver Week
Locatie: Kasteel Schortinghuis, Spier
Fax: 023 - 551 3087
(echocursus op dinsdag 24 juni)
Inlichtingen: Secretariaat NVH,
E-mail: [email protected]
Locatie: Mövenpick Hotel te Amsterdam
Postbus 657 - 2003 RR Haarlem
Inlichtingen: Secretariaat NVH,
Tel.: 023 - 551 3016
■ 09 - 13 april 2014
Postbus 657 - 2003 RR Haarlem
Fax: 023 - 551 3087
EASL
Tel.: 023 - 551 3016
E-mail: [email protected]
Locatie: International Convention Centre
Fax: 023 - 551 3087
ExCeL, Londen
E-mail: [email protected]
■ 16 april 2014
■ 9 - 10 oktober 2014
Locatie: Boston, MA
NVMDL symposium
Najaarsvergadering Nederlandse
website: www.aasld.org
Locatie: Koninklijk Instituut voor de Tropen
Vereniging voor Gastroenterologie en
te Amsterdam
Hepatologie
Inlichtingen: Secretariaat NVMDL,
Locatie: NH Koningshof te Veldhoven
Postbus 657 - 2003 RR Haarlem
Inlichtingen: Secretariaat NVGE,
Tel.: 023 - 551 3016
Postbus 657 - 2003 RR Haarlem
Fax: 023 - 551 3087
Tel.: 023 - 551 3016
E-mail: [email protected]
Fax: 023 - 551 3087
■ 7 - 11 november 2014
AASLD The Liver Meeting
LEVER
congresagenda
voorwoord
van de S E C R E T A R I S
Beste leden van de NVH,
A
llereerst wil ik u een heel gezond en succesvol 2014
toewensen. Zoals gebruikelijk in de eerste LEVER
van het jaar geef ik u een kort jaarverslag van 2013.
En om het ‘kort’ te houden is niet eenvoudig, aangezien de
Nederlandse Vereniging voor Hepatologie zeer actief is en
op vele vlakken nog steeds aan het groeien is! Die groei wil ik
illustreren aan de hand van een aantal grafiekjes.
multidisciplinaire vereniging, met MDL-artsen, internisten,
infectiologen, kinderartsen, basaal/translationeel onderzoekers, maar ook pathologen, radiologen, chirurgen en veterinaire artsen. Om elkaar toch snel te kunnen vinden, bracht de
NVH begin 2013 i.s.m. Medicom Medische Uitgeverij B.V. het
eerste NVH smoelenboek uit, zodat we elkaar heel gemakkelijk
kunnen vinden.
In figuur A is te zien dat de werkadressen van NVH leden goed
verspreid liggen over het hele land, met ‘concentratie hotspots’ in Amsterdam, Rotterdam en Groningen. Dit maakt een
gevarieerd ledenbestand waarin zowel de academische centra
als vele perifere ziekenhuizen zijn vertegenwoordigd. Neem
ook bijvoorbeeld het ledenaantal; in de laatste 5 jaar van het
36-jarige bestaan van onze vereniging is het ledenaantal van
400 naar 600 leden gestegen, wat naar mijn mening een goede
illustratie is hoe actief de vereniging is (B). Ondanks de vergrijzing van de Nederlandse bevolking, is de NVH allerminst
aan het vergrijzen, want meer dan 50% van de leden (waarvan
we de geboorte datum weten, ongeveer 80%), is jonger dan 40
jaar (C). Het jongste lid is 24 jaar, de oudste 83. We zijn een
Sponsors van de NVH
In 2013 had de NVH vier hoofdsponsors welke een belangrijke ondersteuning voor de NVH hebben geleverd: Gilead,
Janssen-Cilag B.V., MSD en Roche. Daarnaast werden bijdragen ontvangen van Bristol-Myers Squibb, Dr. Falk Farma en
Norgine.
De NVH is alle sponsors zeer erkentelijk voor hun voortdurende financiële steun, vooral in het huidige financiële
klimaat. Het stelt de NVH in staat om de contributie aantrekkelijk te houden, vooral voor artsen in opleiding en jonge onderzoekers. Ook kunnen we mede dankzij de sponsoren onze
meetings, zoals de DLW, DLR, DEGH en klinische najaarsvergadering steeds weer verder laten groeien. En zijn wij in
staat om nieuwe initiatieven te ondersteunen met als doel de
Hepatologie in Nederland te verbeteren en te promoten, zoals
bijvoorbeeld met de oprichting van de werkgroepen HCC en
auto-immuun hepatitis. Komend jaar zullen er twee nieuwe
initiatieven worden uitgedacht, een rondom NASH en een
E-mail: [email protected]
Lees verder op pagina 4.
Colofon
Nieuwsbrief van de Nederlandse Vereniging
voor Hepatologie.
Verschijnt vier maal per jaar.
De Nederlandse Vereniging voor Hepatologie
is opgericht op 30 september 1977.
Redactie:
Dr. L.C. Baak
Mw. dr. M.J. Coenraad
Dr. S.C.D. van IJzendoorn
Mw. dr. S.W.C. van Mil
Mw. M.J. van Gijtenbeek
Redactie adres:
Redactie Nieuwsbrief NVH
Postbus 657
2003 RR Haarlem
Fax: 023 - 5513087
Bestuur:
Prof. dr. U.H.W. Beuers, voorzitter
Mw. dr. S.W.C. van Mil, secretaris
Dr. J.T. Brouwer, penningmeester
Dr. L.C. Baak
Dr. M.J. Coenraad
Prof. dr. H.J. Metselaar
Dr. C.C. Paulusma
Prof. dr. R.J. Porte
Mw. dr. J. Verheij
Dr. S.C.D. van IJzendoorn
Lidmaatschap:
aanmeldingen bij de secretaris:
Dr. S.W.C. van Mil
Postbus 657
2003 RR Haarlem
fax: 023-5513087
Omslagfoto: Jan Monkelbaan en Karel van Erpecum, MDL-artsen te Utrecht.
Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bronvermelding.
Correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. De redactie behoudt zich het recht voor om te bewerken.
Vormgeving: M.art, Haarlem. ISSN nr.: 1574-7867.
Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door Gilead, Roche, Janssen-Cilag B.V. en Norgine.
2
LEVER NR 1 FEBRUARI
3
Nieuwsblad Lever en NVH-website
Onder het bezielende redacteurschap van Sven van
IJzendoorn, Minneke Coenraad, Bert Baak en Marie José
van Gijtenbeek blijft de Lever maar groeien. In Figuur E is te
zien hoe de groei van het blad van 12 pagina’s in 2004 naar
nu soms 28-32 pagina’s nu is gestegen. Dankzij de financiële
steun van onze sponsoren, hebben we vanaf 2009 ook het
maximale aantal pagina’s losgelaten; hoe dik de LEVER wordt,
hangt nu af van de aangeboden kopij. Ook in ons magazine
is nog volop groei te zien, in dit blad starten we ook weer een
nieuwe rubriek (zie pagina 13) over ‘de eerste keer’ in het
leven van een aios, waarin een aios een bijzondere patiënt,
een zeldzame diagnose of een opvallend ziektebeloop vanuit
persoonlijk perspectief beschrijft. De NVH-website is nu in
dezelfde stijl als het nieuwsblad en zal komend jaar nog verder
worden verbeterd.
Proefschrift/congres deelname sponsoring
De NVH sponsort de uitgave van proefschriften en congresdeelnames. Afgelopen jaar zijn 15 proefschriften en vier
reisbeurzen door de NVH met € 500,- gesubsidieerd.
NVH bijeenkomsten
Ook dit jaar zijn onze meetings weer succesvol te noemen. De
DEGH (69 ingezonden abstracts, 30 orals, 39 posters), Dutch
Liver Week 2013 (67 deelnemers), klinische najaarsvergadering (35 ingezonden abstracts/18 orals) en de DLR (44 inzendingen, 30 praatjes geselecteerd, 88 deelnemers). Komend
jaar zal de DEGH een iets ander format krijgen om nog beter
een brug te gaan slaan tussen clinici en onderzoekers, met vijf
NVH prijzen
De jaarlijkse Young Hepatologist prijzen gingen naar Ad van
der Meer (Klinisch, Rotterdam) en Veerle Bieghs (Basaal,
Maastricht). Ramadhan Matondo (UU) en Alexandra Milona
(UMCU) wonnen de eerste prijs, bestaande uit twee iPads en €
2500 aan benchfee met de speed date sessie tijdens de DLR.
NVH als sponsor
Naast de ondersteuning van werkgroepen, ondersteunt de
NVH ook andere meetings, wanneer het aannemelijk is dat
deze meetings de Hepatologie in Nederland verder bevorderen. Zo heeft de NVH dit jaar steun gegeven aan de organisatie
van de Nuclear Receptor Research Network meeting op 21
november in Utrecht, waar Antonio Moschetta vertelde over
de rol van FXR in de darm in het ontstaan van HCC.
NIEUWS
rondom PSC. Naast de sponsoren willen we ook Ulrich Beuers
(voorzitter), maar vooral Hans Brouwer (penningmeester)
hartelijk danken voor hun inzet om sponsoren te interesseren
voor de NVH.
‘Translational Science Teaching Sessions’ rondom de thema’s
Barrett’s Esophagus, darmkanker, IBD, Hepatitis C en nog een
lever thema. In deze sessies zal een clinicus en een onderzoeker
een compleet beeld van de ziekte, medicatie, patho(bio/fysio)
logie schetsen, waarna een aantal ingediende abstracts rond
deze thema’s zullen worden gepresenteerd.
LEVER
Vervolg voorwoord.
Excelleren in de breedte. Beleidsplan MDL 2013-2018:
Nieuwe kansen voor de hepatologie
‘Hoeveel leverpatiënten zijn er in Nederland en hoeveel leverspecialisten? We moeten veel meer aandacht
geven aan de hepatologie binnen de MDL. Daar liggen kansen’. Aan het woord is Prof. dr. Ad Masclee, als
hoogleraar MDL werkzaam in het Maastricht Universitair Medisch Centrum (MUMC) en voorzitter van de
NVMDL. Hij verwoordt de visie die NVMDL samen met NVGE en NVH in het beleidsplan MDL 2013-2018
heeft opgesteld.
Discrepantie
Beleidsdoel 2
‘Momenteel lijkt er een discrepantie te zijn tussen het aantal
De MDL-arts is kernspecialist op het gebied van
leverpatiënten en het aantal leverspecialisten. Dat geldt overigens
aandoeningen van het maagdarmkanaal, lever en
ook voor andere deelgebieden als ‘motiliteit’ en ‘voeding’. Er gaat
galwegen en alvleesklier en treedt daarbij op als
momenteel veel tijd en aandacht naar endoscopie en de colorec-
regisseur in multidisciplinaire samenwerking, over-
tale maligniteiten en voorstadia in het kader van het bevolkings-
leg en behandeling van MDL-patiënten.
onderzoek darmkanker. Veel ziekenhuizen zijn geïnteresseerd om
de colonscreening binnen te halen omwille van de ‘productie’ c.q.
NVH bestuur
In 2013 hebben er ook weer bestuurswisselingen plaats
gevonden: Joanna Verheij en Herold Metselaar hebben Klaas
Nico Faber en Ger Koek opgevolgd. Ikzelf heb het secretariaat
van Klaas Nico Faber overgenomen. We willen Klaas Nico en
Ger nogmaals heel hartelijk danken voor hun inzet voor onze
verening. De groei en bloei van de NVH zou onmogelijk zijn
geweest zonder de hulp van Van Gijtenbeek secretariaatszaken
en congresbegeleiding, gevormd door Marja Weber, Jeanine
Gies en natuurlijk Marie José van Gijtenbeek zelf. Ik wil besluiten met hen bedanken voor hun niet aflatende inzet om de
NVH te laten groeien!
Saskia van Mil, secretaris
groei en financiën. Tegelijkertijd moet de MDL in Nederland de
Kansen voor de hepatologie
reguliere taken daarvan niet de dupe laten worden. Daar ligt een
Wat betekent dit voor de hepatologie? En hoe gaat die hepatolo-
spanningsveld, dat besef ik heel goed’.
gie inhoudelijk eruit zien? ‘Ik denk dat er in de MDL basisopleiding
meer aandacht moet zijn voor de hepatologie. De aios moet een
goede training krijgen in de kliniek waarvan de lever een cruciaal
Beleidsdoel 4
onderdeel is. Daarbij hoort een flinke dosis water-zout-huishou-
De opleiding tot MDL-arts is zodanig vormgegeven,
ding, kennis van infectie ziekten, zaken die onterecht nu vaak als
dat het aantal op te leiden MDL-artsen, de structuur
erg ’internistisch’ worden ervaren. De verhouding met de interne
en inhoud van de opleiding optimaal aansluiten bij
geneeskunde kan inniger worden. In Maastricht werken we voor
de behoefte en wensen uit de MDL-praktijk
de hepatitiszorg nauw samen met de infectiologen en dat bevalt
goed. Tegelijkertijd moet de hepatologie misschien wel vaker
gecombineerd worden tot afdeling ‘HPB’ (Hepato-pancreatico-
In het conceptbeleidsplan wordt aangestuurd op een brede basis
biliaire)- aandoeningen. Dat zou dan inclusief ERCP kunnen zijn.
(‘Excelleren in de breedte’), waarbij de MDL in geheel Nederland
We moeten er naar toe dat de hepatologie ook interessant is en
goed is vertegenwoordigd en daarnaast ook binnen allerlei
blijft voor mensen die kunnen scopiëren’.
aandachtsgebieden. Toch is er een breuk met het verleden. ‘De
NIEUWS
opleiding tot MDL-arts zal meer ‘behoefte’-gestuurd moeten gaan
worden. De MDL praktijk zal dan moeten bepalen of dit endolumi-
LEVER
DLW 2014
nale MDL zal zijn of wellicht een andere soort. Waarschijnlijk moeten we gepland en gericht meer leverspecialisten gaan opleiden
De Dutch Liver Week 2014 zal plaatsvinden van 24 tot
zal een goed overzicht geven over de belangrijkste leveronder-
27 juni in Amsterdam.
werpen, op maat gepresenteerd voor mdl-artsen, internisten,
D
kinderartsen, radiologen etc., al dan niet in opleiding.
‘In het beleidsplan wordt verder gesteld dat de MDL-arts ook de
Deze cursus dient door aios MDL eenmaal verplicht te worden
regisseur moet zijn in multidisciplinaire samenwerking, overleg en
1-daagse echocursus. Samen met de Medizinische
gevolgd in het vervolgdeel van de opleiding.
behandeling van patiënten met MDL-ziekten. Dit vraagt om een
brede basis maar ook om sterke aanwezigheid van deelgebieden.’
Hochschule Hannover zullen de beginselen van de abdominale
4
dan nu het geval is’.
e week begint op dinsdag traditiegetrouw met een
echografie worden bijgebracht. Het programma bestaat uit
Door Bert Baak
Hoe zal dat in de praktijk gaan? ‘Ook Paul Fockens heeft tijdens
Rob de Knegt en Minneke Coenraad
een theoretische introductie en oefening op gezonde vrijwilli-
de jubileumbijeenkomst in Veldhoven (najaar 2013) aangegeven
gers; daarna kan het geleerde in de praktijk worden gebracht
dat endoscopie geen doel op zich moet zijn maar ondersteu­
op computersimulatoren.
nend aan deelgebieden. Dat geeft mijns inziens aan dat er bin-
Hierna volgen drie dagen Klinische Hepatologie. Dit jaar zullen
nen de MDL-wereld voldoende draagvlak aanwezig is om binnen
weer enkele Vlaamse sprekers en voorzitters een bijdrage leveren
de opleiding te gaan sturen op ‘behoefte’. En dat betekent ook
aan de cursus. Wij hopen met hen wederom Belgische collega’s
dat de aios naast een brede basis nadrukkelijk meer kan gaan
te mogen verwelkomen als deelnemers aan de cursus. De DLW
kiezen’.
LEVER NR 1 FEBRUARI
5
elkaar beter kennen: tijdens een van
de reizen bleek bijvoorbeeld dat ze op
dezelfde middelbare school hadden
gezeten en daarmee ook gezamenlijke
kennissen uit die tijd hadden. Overigens is Friesland de laatste jaren goed
vertegenwoordigd geweest binnen het
NVH-bestuur: ook Klaas-Nico Faber
is van oorsprong uit “Snits” afkomstig.
Volgens Jan kan hij zo goed als MDLarts in het CMH werken juist vanwege de goede samenwerking met zijn
MDL-collegae in het UMCU. Maar hoe
bevredigend ook, de interviews waren
wel energievretend. Toen Karel in 2009
LEVER
Door Coen Paulusma
en Bert baak
Van 2003 tot 2009
verzorgden zij de interviews
in LEVER. Karel van Erpecum,
MDL-arts in het Universitair
Medisch Centrum Utrecht en
Jan Monkelbaan, MDL-arts
in het Universitair Medisch
Centrum Utrecht en tevens
MDL-arts in het naburige
Centraal Militair Hospitaal.
Ze zijn de twee hepatologen
van het UMC Utrecht. Een
duo-interview door het duo
Paulusma-Baak.
Hoe het begon
In 2003 gingen er stemmen op om het
blad LEVER maar af te schaffen en te
volstaan met een website. Karel was het
daar als kersvers NVH-bestuurslid niet
mee eens. Hij is toen gestart met het
aantrekken van verschillende gastschrijvers, veelal uit het buitenland zoals
Duitsland en zelfs Mexico. Het enthousiasme van deze schrijvers gaf de eerste
impuls om door te gaan. Al snel ontstond daarna het idee om interviews te
gaan afnemen, een gezamenlijk initiatief
van Karel en zijn buurman in het CMH,
Jan Monkelbaan.
6
Opbouw
De rolverdeling was snel gemaakt: Karel
en Jan stelden de vragen en Jan schreef
het op. Daarbij stelde Karel vooral vragen over ‘research’; de inbreng van Jan
had te maken met de ‘achtergrondinformatie’ en het ‘persoonlijke aspect’.
Het hele gesprek werd opgenomen,
waarna Jan aan het schrijven ging en
Karel de tekst nog wat aanpaste. Er volgden vaak verschillende versies voordat
het goed was.
Er was een vast format: de vragen waren
altijd hetzelfde en het moest in een uur
klaar zijn. Er waren zowel vragen over
het persoonlijke leven en de politieke
voorkeur alsook de wetenschappelijke
en medische carrière. Door de vaste
format wisten beide interviewers waar
het over zou gaan en kon er ‘snel geschakeld’ worden. Hierdoor zat er een
beetje ‘druk’ op. Het gevolg was dat er
vaak iets ‘controversieels’ naar boven
kwam. Zo heeft Harry Jansen nog heel
wat te stellen gehad met Ernst Kuipers,
naar aanleiding van zijn interview in
LEVER. Een interview met Ulrich
Beuers, toen nog werkzaam in Duitsland, was ook heel bijzonder wanneer
gedacht wordt aan het laatste boek dat
Ulrich op dat moment gelezen had,
‘Nachttrein naar Lissabon’’.
Alle toenmalige MDL-hoogleraren stonden op de lijst en kwamen aan de beurt.
Voorwaarde: er moest “face to face”
contact zijn. Anders ging het niet door.
Daan Hommes kon alleen gestrikt
worden voor een ingelast gesprek
voorafgaande aan de casuïstische conferentie (van de NVGE) in Utrecht. Het
interview voelde alsof het op Schiphol
werd afgenomen.
Wat ook indruk maakte was dat zowel
Sander van Deventer als Cock Lamers
binnen enkele weken na hun interview
vertrokken uit respectievelijk het AMC
en het LUMC. Teruglezend komt zo’n
gesprek dan wel in een speciaal licht
te staan. Het interview-duo zocht de
prikkeling; het gesprek moest wel ‘jeu’
hebben.
Afbouw
De samenwerking ging voortreffelijk.
Jan als 100% Fries en Karel als 50%
Fries, dat klopte gewoon. Het afnemen
en maken van de interviews bracht met
zich mee dat Karel en Jan een paar maal
per jaar met zijn tweeën op stap gingen.
Juist tijdens deze activiteit leerden zij
Utrechtse kerstballen
LEVER NR 1 FEBRUARI
Boodschap voor de LEVER lezer
Desgevraagd heeft het duo nog wat
adviezen en boodschappen. Het zou
een idee zijn om de lezers van LEVER
middels een enquête eens te vragen of
ze het concept van het blad nog leuk
genoeg vinden. Misschien moet de
insteek weer wat meer internationaal
worden. Karel is blij dat de laatste 12
jaar zo goed zijn gegaan voor de NVH.
Financieel is het uitstekend gelopen. Er
is verder wat meer evenwicht tussen de
basalisten en de clinici. De kunst zal zijn
om deze winst blijvend te maken. Bij Jan
leeft de wens om de hepatologie binnen
de MDL-opleiding sterker te maken en
meer aandacht te geven. Hij vraagt zich
daarbij af of de uitgebreide hepatologiestage altijd gekoppeld moet zijn aan een
transplantatiecentrum.
Na een rondleiding over de prachtig
verbouwde endoscopieafdeling kon het
duo Paulusma-Baak het UMCU achter
zich laten. Het “face to face” contact had
niet veel langer dan een uur geduurd.
HOE GAAT HET EIGENLIJK MET...?
BASALIST
Een interview met
Karel van Erpecum en
Jan Monkelbaan
LEVER
in de schijnwerpers
Yesterday once more
na zijn termijn uit het NVH-bestuur
ging was het tijd om het stokje door te
geven aan een ander duo.
Meritxell Huch
I
n adult mammals, self-renewal is
required for the maintenance of
tissue homeostasis and for tissue
repair after injury. This process occurs
throughout the entire lifespan of an
organism and depends mainly on small
reservoirs of tissue-specific stem cells.
Rapidly self-renewing tissues, such as
small intestine and stomach, harbor
actively cycling stem cell populations
to maintain tissue homeostasis. In such
highly proliferative tissues, keeping the
fragile equilibrium between proliferation and differentiation is essential in
order to prevent hyperproliferation and
cancer or loss of stem cells and tissue
degeneration2. Wnt signalling activation
is critical for cell fate specification and
to maintain the self-renewal status of
adult intestinal and stomach stem cells2.
In that regard, during my postdoctoral
stage in Prof Hans Clevers lab, together
with Dr Nick Barker, we identified that
the Wnt target Lgr5 was marking a stem
cell population in the pyloric region of
the stomach. We found that hyperactivation of the Wnt pathway, exclusively
in these gastric stem cells, resulted in
tumour initiation, thus proving that
the cells-of-origin of gastric cancer are
indeed gastric stem cells1.
Having identified that Lgr5 was a stem
cell marker in several proliferative organs (1-2), I became very interested on
understanding the role of stem cells in
adult tissue regeneration. My personal
background, a PhD with Honors on
Pancreatic Cancer and Liver Metastasis,
at the CRG (Centre for Genomic Regulation, Barcelona, Spain) prompted me
to turn my interests into the liver and
pancreas.
In the liver, physiological turnover is
largely achieved via de-novo replication
of its mature cell types, hepatocytes and
cholangiocytes (ductal cells), without
any direct involvement of stem/progenitor populations4. However, following
injury, the liver displays a remarkable
capacity to regenerate. This regeneration
is achieved via two different mechanisms, depending on the type of tissue
injury: (a) fully differentiated hepatocytes and ductal cells can re-enter the
cell cycle to rapidly compensate for the
tissue loss OR (b) a progenitor response
is put into action when hepatocyte pro-
liferation is impaired4. I found that in
the liver, upon damage, Wnt signaling
becomes highly upregulated in the areas
of active regeneration. The Wnt target
Lgr5 cannot be detected in physiological conditions, however, marks a new
population of stem/progenitor cells
that rapidly restores the lost tissue and
reinstalls homeostasis3. This was the first
evidence that a Wnt-responsive stem
cell contributes to the regeneration of
Lees verder op pagina 9.
7
Vervolg van pagina 7.
NEW
TWICE-DAILY DOSING
The ONLY AVAILABLE
PROTEASE INHIBITOR to offer
a morning and evening dose
for your chronic hepatitis C
genotype 1 patients1
Morning
Morning
Dose Dose
Evening
Evening
Dose Dose
INCIVO, 6 tablets a day, can now also be dosed
in 2 intakes of 3 tablets each, instead of 3 intakes
of 2 tablets. See SmPC for more information.1
* Compared to INCIVO dosing every 8 hours.
1. INCIVO SPC * see INCIVO SPC for important information on safety, possible interactions and pharmacodynamic characteristics.
©Janssen-Cilag B.V. – PHNL/INC/1013/0005
MORE SIMPLICITY*1, MORE CONVENIENCE*1
the liver tissue upon damage3.
Despite the enormous replication potential of the liver, functional hepatocytes can be maintained only for very few
days in culture, thus precluding their
application for cell therapy treatments.
To obtain a source of functional hepatocytes, a variety of in vitro systems have
been described, ranging from culturing
fetal and neonatal liver progenitors to
obtaining hepatocytes by directed differentiation of either Embryonic Stem
cells (ES) or induced Pluripotent Stem
Cells (iPS). Liver stem cells have the
potential to self-renew and differentiate
into the functional hepatic lineages4.
However, it was proven difficult to
expand these cells beyond a few days
in culture4. The knowledge acquired
from the in vivo regeneration studies,
allowed me to establish a new culture
system that maintains the self-renewal
status of liver stem cells in vitro. That
is, these stem cells expand unlimitedly
in culture, into long-lived 3D structures
that we have called organoids3. Liver
Primary organoid cultures expand in
the absence of a mesenchymal niche (>1
year in expansion in culture) even from
adult liver single cells. Importantly,
isolated adult hepatic cells retain their
differentiation potential over time when
cultured into organoids3. The cultured
cells express ductal markers and, when
subjected to a differentiation protocol,
~33-50% of the cells differentiate into
functional hepatocytes in vitro. The
huge expansion and differentiation
capacity of the liver organoid cultures
facilitated the engraftment and repopulation of the livers of mice with inherited metabolic disease (Tyrosinemia
type I) and partially restored its hepatic
function3.
ate into insulin+ cells in vivo when
transplanted into the kidney capsule,
an achievement never accomplished
before5.
The finding that Wnt-responsive progenitor cells become activated exclusively
upon damage, while cannot be detected
in the normal tissue, led me to continue
my future research on understanding
the molecular mechanisms implicated
in tissue regeneration. Since February
2014, I have been appointed a Group
Leader position at the WellcomeTrust-Gurdon Institute (University of
Cambridge) where I will pursue my
independent research career trying to
understand the mechanisms behind
liver regeneration and their implications
in liver disease and liver cancer.
Personal details:
Publications:
Name: Meritxell Huch
1: Barker N*, Huch M*, Kujala P, van de
Nationality: Spanish
Wetering M, Snippert HJ, van Es JH,
Birth: 15th January 1978
Sato T, Stange DE, Begthel H, van den
Born M, Danenberg E, van den Brink
Education:
S, Korving J, Abo A, Peters PJ, Wright
Group Leader
N, Poulsom R, Clevers H. Lgr5(+ve)
02/2014-present: Group Leader
stem cells drive self-renewal in the
Wellcome-Trust Gurdon Institute, University
stomach and build long-lived gastric
of Cambridge
units in vitro. Cell Stem Cell (2010) Jan
8;6(1):25-36.
Postdoctoral research
2: Vries RG*, Huch M*, Clevers H. Stem
09/2008-02/2014: Postdoctoral fellow
cells and cancer of the stomach and
(Marie Curie Fellow).
intestine. Molecular Oncology (2010)
Hubrecht Institute. Utrecht, The Nether-
Oct;4(5):373-84. (review).
lands.
Advisor: Professor Hans Clevers
3: Huch M, Dorrell C, Boj SF, van Es JH,
Li VSW, van de Wetering M, Sato T,
Hamer K, Sasaki N, Finegold MJ, Haft
07/2007-09/2008: Postdoctoral fellow.
A, Vries R, Grompe M, Clevers H. In
Centre for Genomic Regulation-CRG- Barce-
vitro expansion of single Lgr5+ liver
lona, Spain.
stem cells induced by Wnt-driven rege-
Advisor: Dr Cristina Fillat
neration‬. Nature (2013) Feb 14;494:
247-50.
Doctoral research
4: Huch M, Boj SF, Clevers H. Lgr5+ liver
01/2002–07/2007: PhD (Spanish Ministry
stem cells, hepatic organoids and
of Health Fellow),
regenerative medicine. Regenerative
Centre for Genomic Regulation-CRG-,
Medicine (2013) Jul 8 (4):1-3‬‬
Barcelona, Spain.
5: Huch M*, Bonfanti P*, Boj SF*, ­
Advisor: Dr Cristina Fillat
Sato T*, Loomans CJ, van de Wetering
Qualification: Excellent cum-laude
M, Sojoodi M, Li VS, Schuijers J, Gracanin A, Ringnalda F, Begthel H, Hamer
In the pancreas, I have also described
similar damage-induced activation of
stem cells5. Also in the pancreas, Wnt
becomes highly upregulated upon damage, and ductal progenitors establish
pancreas organoid cultures that expand
unlimitedly in vitro, while maintain the
characteristics of the tissue-of-origin.
Importantly, expanded ductal cultures
retain their potential to differenti-
09/2003 Master of Advanced Studies
K, Mulder J, van Es JH, de Koning
(DEA) University of Barcelona-UB
E, Vries RG, Heimberg H, Clevers H.
Unlimited in vitro expansion of adult
Undergraduate
bi-potent pancreas progenitors through
09/1996–07/2001: BSc in Pharmaceuti-
the Lgr5/R-spondin axis. EMBO J.
cal Science, University of Barcelona (UB)
(2013) Oct 16;32(20):2708-21.
Qualification: Excellent First-Class Honors
*equal contribution
Janssen-Cilag B.V.
9
casus
casus
diagnose soms lastig te stellen zijn. Onze patiënt presenteerde
zich met ernstige leverfunctiestoornissen en een Coombs
negatieve hemolyse. De hemolyse wordt veroorzaakt door de
aanwezigheid van excessief koper in de circulatie, hetgeen leidt
tot accumulatie van koper in erythrocyten.
Indien de ziekte van Wilson vroeg wordt ontdekt, hebben
patiënten, mits adequaat behandeld, een normale levensverwachting. Ook bij patiënten die een levertransplantatie nodig
hebben is de overleving na transplantatie goed.
Morbus Wilson
Coupe van de lever, 5x vergroot met CU kleuring waardoor de koperdeposities in het cytoplasma van de hepatocyten duidelijk zichtbaar
zijn.
10
Er was derhalve sprake van leverfunctiestoornissen, een
Coombs-negatieve hemolytische anaemie en een sterk verhoogde koperuitscheiding in de urine. Op een CT abdomen
was er hepatosplenomegalie te zien met een beeld passend
bij levercirrose. Aanvullend laboratoriumonderzoek naar
immunologische oorzaken en virale hepatitis leverden geen
afwijkende bevindingen op. De oogarts werd gevraagd om
te beoordelen of er Kayser-Fleischer ringen te zien waren. De
aanwezigheid hiervan is pathognomonisch voor de ziekte van
Wilson, maar het komt slechts bij 44-62% van de patiënten
voor. Bij deze patiënt waren er geen Kayser-Fleischer ringen
zichtbaar.
Om uitsluitsel te krijgen over de diagnose werd een leverbiopsie gedaan voor kwantitatieve koperbepaling. Het biopt liet
chronische actieve portale, septerende en lobulaire ontsteking
zien met enige septerende fibrose. Tevens cholestase en koperdeposities, passend bij M. Wilson. Daarbij was de kwantitatieve koperbepaling sterk verhoogd met 244 μg/g drooggewicht
(referentiewaarde 10-35 μg/g).
Op basis van de uitslag van het biopt werd de definitieve diagnose M. Wilson gesteld.
De behandeling van M. Wilson bestaat uit twee stappen, te
weten het verwijderen van geaccumuleerd koper uit de weefsels en het voorkomen van hernieuwde koperaccumulatie. De
eerste stap vindt plaats met behulp van zogenaamde chelatoren. Daarna vind het onderhoudstherapie plaats in de vorm
van zinkzouten, die interfereren met de intestinale koperabsorptie.
Bij deze patiënt werd gestart met penicillamine. Wegens leukopenie werd dit vervangen door trientine. Omdat er sprake
was van progressief leverfalen en ernstige hemolyse onderging
de patiënt meerdere malen plasmaferese om op die wijze snelle
‘ontkopering’ te bereiken. Tevens werd hij gescreend voor
levertransplantatie en op de wachtlijst geplaatst. Ondanks de
medicamenteuze therapie, verbeterde de leverfunctie niet. Vier
maanden na presentatie onderging hij succesvol een levertransplantatie. Bij genetisch onderzoek werd er een homozygote mutatie gevonden in het ATP7B gen (c.3207C>A).
M. Wilson is een zeldzame aandoening met een geschatte
prevalentie van 1:30.000. De ziekte wordt veroorzaakt door
mutaties in het ATP7B-gen en erft autosomaal recessief
over. De ziekte presenteert zich meestal tussen het 5e en 35e
levensjaar. Gezien de wisselende presentatie, variërend van
milde leverbiochemie afwijkingen tot acuut leverfalen kan de
LEVER NR 1 FEBRUARI
peutic plasmapheresis as a bridge to liver transplantation in
fulminant Wilson disease. J Clin Apher. 2007 Feb;22(1):10-4.
2.Roberts EA, Schilsky ML, American Association for Study of
Liver Diseases (AASLD). Diagnosis and treatment of Wilson
disease: an update. Hepatology 2008; 47:2089.
3.European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson’s disease. J Hepatol 2012; 56:671.
ALERT
D
rie maanden na deze
episode presenteerde de
patiënt zich opnieuw met
een zelfde klinisch beeld. Ditmaal
waren er echter ook leverbiochemie
afwijkingen en een trombopenie.
Aanvullend onderzoek toonde tevens
een verhoogde koperuitscheiding in
de 24-uurs urine. Met de verdenking M. Wilson werd patiënt
verwezen naar ons centrum voor verdere analyse.
Bij presentatie zagen wij een licht icterische jonge man. Hij
was helder en adequaat. Bij lichamelijk onderzoek had hij een
spoor ascites en perifeer oedeem. Laboratorium onderzoek
toonde de volgende bevindingen (referentiewaarden tussen
haakjes) γ-glutamyltransferase (γGT) 142 U/L (<55 U/L),
alkalische fosfatase (AF) 75 U/L (<115 U/L), totaal bilirubine
51 µmol/L (<17 µmol/L), geconjugeerd bilirubine 29 µmol/L
(<5 µmol/L), aspartaat aminotransferase (ASAT) 87 U/L (<35
U/L), alanine aminotransferase (ALAT) 168 U/L (<45 U/L),
hemoglobine 5.6 mmol/L (8.5-11.0 mmol/L), haptoglobine <
0.1 g/L ( 0.3-2.0 g/L), trombocyten 50x109/L (150-400x109/L),
ureum 7.1 mmol/L (2.5-7.5 mmol/L), lactaatdehydrogenase
(LDH) 270 U/L (<248 U/L), albumine 25 g/L (34-48 g/L),
protrombinetijd (PT) 30.3 seconden (12.9-14.5 sec). Directe
Coombstest was negatief. De ceruloplasmine-concentratie
was normaal met 0.19 g/L ( 0.15-0.30 g/L). Koperuitscheiding
in 24-uurs urine bedroeg 53.3 µmol/24 uur (0.2-1.7 µmol/24
uur).
1.Jhang JS, Schilsky ML, Lefkowitch JH, Schwartz J. Thera-
Drs. N.C. Siegersma, aios MDL
Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten van het Leids Universitair
Medisch Centrum
LEVER
LEVER
Een 32-jarige Nederlandse man presenteerde zich in een ziekenhuis wegens algehele malaise, icterus
en buikpijn. Aanvullend onderzoek toonde nierinsufficiëntie en hemolyse waarbij in eerste instantie de
diagnose TTP (Trombotische Trombocytopenische Purpura) werd gesteld waarvoor hij werd behandeld
met hoge dosis prednison en plasmaferese met goed resultaat.
Referenties:
alert
Celdeling van belang voor
galkanaalvorming in de lever
De lever heeft een complex stelsel van
galkanaaltjes dat de veilige afvoer van gal uit de
levermassa waarborgt. Alle hepatocyten dragen
bij aan de vorming van het galkanaal stelsel.
Dit proces begint vroeg tijdens de embryonale
ontwikkeling en gaat door na de geboorte.
W
anneer twee hepatocyten contact met elkaar
maken genereert dit een asymmetrie in beide
cellen. Deze asymmetrie is de voorbode voor de
vorming van een kleine holte tussen de buurcellen; het voorstadium van het galkanaal. De apicale plasmamembraan die
in contact staat met deze holte tussen cellen wordt voorzien
van eiwitten en vetten die een rol spelen in de vorming van
gal. Eiwitten en vetten die bestemd zijn voor de uitwisseling
van moleculen tussen de hepatocyte en het bloed worden van
deze apicale domein uitgesloten en bemannen de complementaire basolaterale plasmamembraan. Gespecialiseerde
adhesieve structuren vormen rondom de holtes en trekken de
plasma membranen van de buurcellen zo dicht tegen elkaar
aan dat gal en bloed niet met elkaar in contact kunnen komen
(Figuur 1A).
Tot zover is er in essentie weinig verschil met de vorming van
apicale holtes in andere embryonale organen. Echter, waar in
Lees verder op pagina 12.
Figuur 1.
A. Oriëntatie van celdeling in hepatocyten.
B. Oriëntatie van celdeling in darm- en nierepitheelcellen. De oriëntatie van celdeling
in hepatocyten voorkomt de vorming van
cystes. In plaats daarvan promoot het
de verspreiding van apicale holtes in de
prolifererende levermassa, en daarmee,
zoals verondersteld, de vorming van van
een galkanaalnetwerk. 11
De eerste keer
Vervolg van pagina 11.
van Par1b in nierepitheel cellen tot een hepatocyte fenotype.
De studies tonen een onverwachte koppeling van proliferatie,
polariteit, en extracellulaire matrix in hepatocyten die afwijkt
van andere epitheliale celtypen. De bevindingen zijn van
belang voor het begrijpen van de functionele weefsel architectuur in de lever en pathologische afwijkingen hierin. Inzicht
in de moleculaire aansturing van het galkanaalnetwerk is van
belang voor het genereren van functioneel leverweefsel buiten
het lichaam.
Dr. S.C.D. van IJzendoorn, Universitair Medisch Centrum
Groningen
12
Edith Kuiper, aios MDL
Erasmus MC, Rotterdam
Voor de volgende uitgave geef ik “de
pen” door aan Wilmar de Graaf.
Q, Müsch A, van Ijzendoorn SC. Par1b Induces Asymmetric Inheritance of Plasma Membrane Domains via LGN-Dependent Mitotic
Spindle Orientation in Proliferating Hepatocytes. PLoS Biol. 2013
Dec;11(12):e1001739.
2.Lázaro-Diéguez F, Cohen D, Fernandez D, Hodgson L, van Ijzendoorn SC, Müsch A. Par1b links lumen polarity with LGN-NuMA
Biol. 2013 Oct 28;203(2):251-64.
LEVER
INGEZONDEN
LEVER
B
patiënt zijn, maar het is zijn enige kans.
Hij is in een relatief goede conditie, dat
is gunstig.
De chirurg neemt het van mij over, ik
ga naar huis, stap op de fiets. De donor
is net zo jong als mijn patiënt; omgekomen bij een fietsongeluk. Ik sta er liever
niet te lang bij stil, doe bewust mijn
lampjes aan en wacht op groen licht.
1.Slim CL, Lázaro-Diéguez F, Bijlard M, Toussaint MJ, de Bruin A, Du
AASLD 2013 in Washington DC
egin november 2013 bezocht
ik het AASLD congres in
Washington DC, VS. Op dit
congres presenteerde ik een poster
over mijn onderzoek genaamd ’Coffee
protects in liver disease: in vivo and in
vitro results’. Er was veel belangstel-
echt met de dokter? Is dit een grap? Echt
waar? Dus ik moet nu naar het ziekenhuis komen? Maar ik ben Sushi-all-youcan eat aan het eten, ik ben niet nuchter,
ik heb geen vervoer, o jawel, vervoer zit
hier aan tafel, ik kom eraan”. “Prima, u
mag zich melden op de SEH”. Anderhalf uur later zie ik de 24-jarige patiënt
met PSC, samen met zijn moeder op de
SEH. Patiënt stuitert; is dolblij, maar
tegelijk heel nerveus, moeder is in tranen. “Komt het goed dokter?” Ik knik.
Patiënt, moeder en ik weten dat hem
een zware operatie te wachten staat, met
risico op complicaties en levenslang
Literatuur
positioning for distinct epithelial cell division phenotypes. J Cell
Te weinig expressie van Par1b in hepatocyten leidt tot de vorming van apicale cystes, en omgekeerd leidt teveel expressie
Mijn eerste hepatologie dienst, ik wil het
ziekenhuis verlaten, fiets van het slot.
Dan word ik gebeld door mijn supervisor: “Er is een leveraanbod”. Ik ga weer
naar binnen en zoek de patiëntgegevens
op. Ik bel patiënt: “Goedenavond, met
dr. Kuiper, Erasmus MC. Ik heb goed
nieuws. Er is een lever voor u. U mag nu
naar het ziekenhuis komen”. “Spreek ik
uit de oude doos
bijvoorbeeld de darm en de nier deze kleine primordiale holtes
tussen twee cellen uitgroeien tot apicale cystes en vervolgens
tot grote buisachtige structuren (Figuur 1B), groeien deze in
de lever uit tot een fijnmazig netwerk van galkanaaltjes dat
zich snel in de zich ontwikkelende levermassa verspreidt (Figuur 1A). De moleculaire mechanismen die een rol spelen in
deze belangrijke beslissing waren tot zeer recent onbekend.
Uit twee studies waarvan de resultaten onlangs zijn gepubliceerd in twee artikelen in “PLoS Biology” (1) en “Journal
of Cell Biology” (2) blijkt nu een centrale rol voor het eiwit
Par1b. Uit de onderzoeken blijkt dat Par1b via het reguleren
van de extracellulaire matrix de oriëntatie van celdeling bepaalt ten opzichte van de eerst gevormde apicale holte. Par1b
zorgt er in hepatocyten voor dat na de celdeling slechts één
dochtercel de apicale holte erft. De andere dochtercel vormt
een nieuwe holte met een andere buurcel. Door deze oriëntatie
van celdeling wordt voorkomen dat hepatocyten een apicale
cyste of grote buisstructuur vormen (Figuur 1B). In plaats
daarvan wordt in de groeiende massa hepatocyten een grote
hoeveelheid apicale holtes verspreid die door met elkaar te
fuseren samen de basis leggen voor een vertakkend galkanaal
netwerk (Figuur 1A).
Deze rubriek wordt geschreven door
aios; gegrepen uit de dagelijkse hepatologie praktijk, een bijzondere patiënt,
een zeldzame diagnose of een opvallend
ziektebeloop.
ling voor mijn poster, en er waren een
aantal kritische vragen en suggesties die
behulpzaam zijn bij onze plannen voor
vervolgonderzoek in deze studie. Om
mijn eigen onderzoek te presenteren
en kritische vragen te beantwoorden
op een groot internationaal congres
was erg leerzaam, naast het feit dat
het nieuwe inzichten en invalshoeken
opleverde.
Naast het presenteren van mijn eigen
poster, waren er vele interessante
voordrachten die direct of indirect ook
voor mijn eigen onderzoek relevant zijn
of waardoor nieuwe inzichten of ideeën
ontstaan. De early morning sessies
waren hier een goed voorbeeld van, in
een informele omgeving wordt hier de
laatste literatuur besproken of de laatste
ontwikkelingen worden besproken met
een link naar abstracts die op AASLD
2013 werden gepresenteerd.
Tot slot spraken mij de vele mogelijkheden tot interactie tussen basaal en
klinisch onderzoek erg aan. Als MD/
PhD student houd ik me bezig met
basaal onderzoek, met een interesse
voor wat zich in de kliniek afspeelt. Op
dit congres was er veel ruimte om deze
interactie mee te maken en hierdoor
onverwachte, maar interessante links te
ontdekken.
Kortom, een erg leerzame en inspirerende ervaring die iedere PhD student
mee zou moeten maken.
M.H. Tiebosch, MD/PhD student
Universitair Medisch Centrum
Groningen
LEVER NR 1 FEBRUARI
De school van Schalm
In de rubriek ‘Lever uit de oude doos’
blikken we terug in de tijd en laten
bijzondere personen, gebeurtenissen
en ontwikkelingen uit de hepatologische wereld de revue passeren. Dit kan
zowel op nationaal en internationaal
niveau zijn. Dit keer de opleiding hepatologie in het Dijkzigt onder leiding
van Prof. dr. Solko Schalm.
BERT BAAK, LEVERZIEKTEN! Zo heb
ik in 1997 maandenlang mijn pieper
in het Dijkzigt ziekenhuis beantwoord.
Ik wilde duidelijk maken dat ik geen
interne meer deed en ook geen gastroenterologie. Hoe was ik als Hagenaar,
Leienaar en Utrechter eigenlijk in Rotterdam verzeild geraakt?
Het had alles te maken met een korte
advertentie vanuit de groep hepatologen rondom Prof. Solko Schalm in
1996. Nog voordat er zoiets als een
‘etalageproject’ bestond had een aantal
visionairen besloten de leverkliniek
open te zetten voor geïnteresseerden.
Voor een buitenstaander als ik, net klaar
met de opleiding Interne Geneeskunde
in Utrecht, was het een prachtige kans
om een tijdje te werken in één van de
grootste levertransplantatiecentra in
Nederland.
De stagebeschrijving was kort en helder.
Vier tot zes maanden op zaal, 4 midden
oost. Daar lagen de meeste leverpatiënten, aangevuld met wat algemene gastroenterologie. Supervisie was in handen
van een aantal internisten en MDLartsen met een leverprofiel. Op 4 midden west lagen alleen gastroenterologie
patiënten, gesuperviseerd door de MD
(zonder L). Van een kruisbestuiving en
oost-west verkeer was nauwelijks sprake,
hoewel de samenwerking op persoonlijk
vlak vaak prima was.
De volgende vier tot zes maanden
werden doorgebracht op de transplantatieafdeling inclusief IC. Verder waren
er spoedpoli’s , klinische consulten en
mogelijkheden tot het verrichten van
(laparoscopische) leverbiopten. Voor
huisvesting kon worden gezorgd. Er waren geen onregelmatigheidsdiensten, tot
verbijstering van de aios interne. Hier
was blijkbaar eenzijdig een statement
gemaakt waar de rest van de organisatie
niets van wist. Zo kon het dus ook. Een
leermoment voor mij, zelf afkomstig uit
een overlegcultuur.
Het zijn voor mij zeer waardevolle
maanden geweest die mij een onuitwisbare ‘leverkleur’ hebben gegeven. Na mij
kwam Adriaan Tan en daarna nog vele
anderen. Op de kaart van Nederland
staan inmiddels heel wat leverkleurige
vlaggetjes geplant, met daarop in kleine
letters ‘been to Rotterdam’.
De stageperiode staat sinds 2010 in de
opleidingsetalage van het EMC. Ik zeg:
niets meer aan doen.
Door Bert Baak
De Rotterdamse School
13
VAN EIGEN BODEM
Robuuste bescherming tegen
recidiverende episodes van
hepatische encefalopathie 1
van eigen bodem
In deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door NVH leden zijn gepubliceerd en subsidies en prijzen die aan
NVH leden zijn toegekend.
Voor de artikelen geldt dat 1) de eerste dan wel laatste auteur lid is van de Nederlandse vereniging voor hepatologie, 2) er een duidelijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impact factor van het journal ≥ 4. Samenvattingen zijn maximaal 100 woorden.
Uit alle inzendingen in deze rubriek worden komende maand weer de basale en klinische NVH Young Hepatologist verkozen, die dan
tijdens de voorjaarsvergadering op 20 en 21 maart in het zonnetje worden gezet en de prijs, een certificaat met daaraan verbonden
een geldbedrag van € 1.000, - in ontvangst zullen nemen
LEVER
Sven van IJzendoorn
Dagelijkse behandeling met XIFAXAN® 550 geeft in vergelijking met de huidige
standaardtherapie* de volgende significante voordelen:
58% relatieve risicoreductie op doorbraakepisodes van HE (p<0,001) 1
50% relatieve risicoreductie op ziekenhuisopnames door HE (p=0,01) 1
verbetert de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij
patiënten met recidiverende HE (P=0,0093) 2
NI E U
W
* In de hoofdstudie 1 werd gelijktijdig lactulose gebruikt door 91% van de patiënten.
Zie elders in deze uitgave voor referenties en verkorte SPC.
Product onder licentie van Alfa Wassermann S.p.A.
XIFAXAN is een handelsmerk van de Alfa Wassermann
groep dat in licentie gegeven is aan de Norgine groep.
Rationale of personalized immunosuppressive medication
for hepatocellular carcinoma patients after liver
transplantation
Chen K, Man K, Metselaar HJ, Janssen HL, Peppelenbosch MP,
Pan Q.
Liver Transpl. 2013 Dec 10. doi: 10.1002/lt.23806. PMID:
24376158.
Obeticholic acid, a farnesoid-X receptor agonist, improves
portal hypertension by two distinct pathways in cirrhotic
rats.
Verbeke L, Farre R, Trebicka J, Komuta M, Roskams T, Klein S,
Vander Elst I, Windmolders P, Vanuytsel T, Nevens F,
Laleman W.
Hepatology 2013 Nov 20. doi:10.1002/hep.26939.
Liver transplantation is a potentially curative treatment for hepatocellular carcinoma (HCC). Immunosuppressants that are
universally used after transplantation to prevent graft rejection
could potentially have significant impact on HCC recurrence.
This article aims to provide a comprehensive overview of the
potential effects as well as mechanism-of-action of different
types of immunosuppressants on HCC recurrence. We further
propose a concept as well as approaches to develop personalized immunosuppressive medication for either immunosuppression maintenance or during prevention/treatment of HCC
recurrence.
The farnesoid X receptor (FXR) is a nuclear transcription
factor involved in enterohepatic bile and lipid metabolism.
We studied the effect of short-term treatment with obeticholic
acid (INT-747), a potent selective FXR agonist, on intrahepatic hemodynamic dysfunction in both a toxic and biliary rat
model of cirrhosis. In both models, we have demonstrated
FXR-pathway deficiency and we have shown that INT-747
reduces portal hypertension by decreasing intrahepatic vascular resistance. This is related to a selective increase in eNOSactivity in the hepatic endothelium. Interestingly, in toxic
cirrhosis this related to down-regulation of Rho-kinase and in
biliary cirrhosis to up-regulation of DDAH-2.
Inhibitory receptor molecules in chronic hepatitis B and C
infections: novel targets for immunotherapy?
Mohamad S. Hakim, Michelle Spaan, Harry L. A. Janssen en
Andre Boonstra.
Reviews in Medical Virology. 2013 Dec 19 Doi: 10.1002/
rmv.1779.
Voor effectieve klaring van hepatitis B en C zijn virus-specifieke T cellen nodig. Deze T cellen zijn echter zwak of zelfs afwezig in chronische hepatitis B en C. In vitro en in vivo studies
hebben aangetoond dat de verzwakte T cellen kunnen worden
gestimuleerd door het blokkeren van inhiberende T-cel
specifieke receptoren, waardoor de virus-specifieke antivirale
immuun respons versterkt wordt. Antilichamen gericht tegen
deze receptoren worden momenteel getest in klinische trials
voor HCV patiënten. In dit review bespreken we de veelbelovende strategie van het blokkeren van deze receptoren als een
immunomodulerende therapie voor genezing van chronische
hepatitis B en C.
Maternal western diet primes non-alcoholic fatty liver
disease in adult mouse offspring
Pruis MG, Lendvai A, Bloks VW, Zwier MV, Baller JF, de Bruin
A, Groen AK, Plösch T.
Acta Physiol (Oxf). 2014 Jan;210(1):215-27. doi: 10.1111/
apha.12197.
AIM: Metabolic programming via components of the maternal diet during gestation may play a role in the development
of different aspects of the metabolic syndrome. Using a mouse
model, we aimed to characterize the role of maternal westerntype diet in the development of non-alcoholic fatty liver
disease (NAFLD) in the offspring. METHODS: Female mice
were fed either a western (W) or low-fat control (L) semisynthetic diet before and during gestation and lactation. At weaning, male offspring were assigned either the W or the L diet,
Lees verder op pagina 17.
15
Ursofalk 500 mg
®
Nieuw
Vervolg van pagina 15.
generating four experimental groups: WW, WL, LW and LL
offspring. Biochemical, histological and epigenetic indicators
were investigated at 29 weeks of age.
RESULTS: Male offspring exposed to prenatal and postweaning western-style diet (WW) showed hepatomegaly
combined with accumulation of hepatic cholesterol and triglycerides. This accumulation was associated with up-regulation
of de novo lipid synthesis, inflammation and dysregulation
of lipid storage. Elevated hepatic transaminases and increased expression of Tnfa, Cd11, Mcp1 and Tgfb underpin the
severity of liver injury. Histopathological analysis revealed
the presence of advanced steatohepatitis in WW offspring. In
addition, alterations in DNA methylation in key metabolic
genes (Ppara, Insig, and Fasn) were detected. CONCLUSION: Maternal dietary fat intake during early development
programmes susceptibility to liver disease in male offspring,
mediated by disturbances in lipid metabolism and inflammatory response. Long-lasting epigenetic changes may underlie
this dysregulation.
Maternal Western-style high fat diet induces sex-specific
physiological and molecular changes in two-week-old mouse
offspring
Mischke M, Pruis MG, Boekschoten MV, Groen AK, Fitri AR,
van de Heijning BJ, Verkade HJ, Müller M, Plösch T*, Steegenga
WT*. PLoS One. 2013 Nov 5;8(11):e78623. doi: 10.1371/journal.pone.0078623.
Elke dag opnieuw zoeken we naar nog betere oplossingen in de strijd tegen darm- en leverziekten. In de
wetenschap dat zelfs de kleinste stap vooruit al een
wereld van verschil kan maken. Vanaf heden zijn er
nu ook Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten in 100
stuks verpakking verkrijgbaar. Ursofalk® 500 mg, met als
actief bestanddeel ursodeoxycholzuur, is geïndiceerd
Maternal diet is associated with the development of metabolism-related and other non-communicable diseases in
offspring. Underlying mechanisms, functional profiles, and
molecular markers are only starting to be revealed. Here, we
explored the physiological and molecular impact of maternal
Western-style diet on the liver of male and female offspring.
C57BL/6 dams were exposed to either a low fat/low cholesterol
diet (LFD) or a Western-style high fat/high cholesterol diet
(WSD) for six weeks before mating, as well as during gestation
and lactation. Dams and offspring were sacrificed at postnatal
day 14, and body, liver, and blood parameters were assessed.
The impact of maternal WSD on the pups’ liver gene expression was characterised by whole-transcriptome microarray
analysis. Exclusively male offspring had significantly higher
body weight upon maternal WSD. In offspring of both sexes
of WSD dams, liver and blood parameters, as well as hepatic
gene expression profiles were changed. In total, 686 and 604
genes were differentially expressed in liver (p≤0.01) of males
and females, respectively. Only 10% of these significantly
changed genes overlapped in both sexes. In males, in particular alterations of gene expression with respect to developmental functions and processes were observed, such as Wnt/
beta-catenin signalling. In females, mainly genes important for
lipid metabolism, including cholesterol synthesis, were chan-
voor onder andere Primaire Biliaire Cirrose (PBC)1. Dankzij
de 500 mg filmomhulde tabletten hoeven patiënten
minder tabletten in te nemen. Hiermee kan een positieve bijdrage worden geleverd aan een verbeterde
therapietrouw.4 Met de introductie van de 500 mg
tablet heeft Ursofalk® nu de meeste ursodeoxycholzuur
www.drfalkpharma.nl
toedieningsvormen.1-3
Ursofalk 500 mg Tablet bij Primaire Biliare Cirrose
Het resultaat van steeds beter willen worden
65-2013-NL
®
Productinformatie zie elders in dit blad
ged. We conclude that maternal WSD affects physiological
parameters and induces substantial changes in the molecular
profile of the liver in two-week-old pups. Remarkably, the observed biological responses of the offspring reveal pronounced
sex-specificity.
Lipotoxicity and the role of maternal nutrition
Pruis MG, van Ewijk PA, Schrauwen-Hinderling VB, Plösch T.
Acta Physiol (Oxf). 2013 Oct 1. doi: 10.1111/apha.12171. [Epub
ahead of print].
Intrauterine malnutrition predisposes the offspring towards
the development of type 2 diabetes and cardiovascular disease.
To explain this association, the Developmental Origins of
Health and Disease (DOHaD) hypothesis was introduced,
meaning that subtle environmental changes during embryonic
and fetal development can influence postnatal physiological
functions. Different mechanisms, including epigenetics, are
thought to be involved in this fetal programming, but the link
between epigenetics and disease is missing. There is increasing
evidence that ectopic lipid accumulation and/or lipotoxicity
is induced by fetal programming. The aim of this review is to
provide insights into the mechanisms underlying lipotoxicity
through programming which contributes to the increase in
hepatic and cardiac metabolic risk.
Grant: MLDS Career Development Grant 2013
Toegekend aan: Dr. Qiuwei Pan
Afdeling: Department of Gastroenterology and Hepatology,
Erasmus University Medical Center Rotterdam
Titel: Identification of remedies against emerging gastrointestinal and hepatic viruses by high-throughput screening of
off-patent drug library
Abstract: Rotavirus and hepatitis E virus (HEV) mainly infect
the gut and the liver, respectively. Although both are recognized as emerging infectious diseases, there is currently no
proven antiviral treatment. This project will perform a highthroughput screening of compounds that are FDA proved
drugs, with particular focus on off-patent drugs. It is expected
to discover effective but cheap therapeutic candidates against
these two viruses.
17
PROEFSCHRIFT
Samenvatting proefschrift Martijn O. Hoeke
‘De rol van vitamine A in galzoutsynthese en –transport; en de relevantie voor cholestase’
LEVER
medical
education about
proefschriften
HEPATIC
ENCEPHALOPATHY
Promotiedatum: 28 oktober 2013
Rijksuniversiteit Groningen
Promotor:
Prof. dr. K.N. Faber
Prof. dr. A.J. Moshage
This educational website includes a number of educational programs:
Opname van vetoplosbaar vitamine A
in de darm is afhankelijk van galzouten, deze worden geproduceerd door
de lever en geven gal haar emulgerende
eigenschap. Galzouten zijn potentieel
toxische moleculen, synthese en transport in de enterohepatische kringloop
wordt daarom nauwkeurig gereguleerd.
• Interactivecasescenario-basedactivitiestoexploreyourmanagement,
that of your peers and the Faculty
• Educationalpresentations(audio)onHE
• ImpactofHE
• ExploringtheunderlyingcausesandriskfactorsforHE
Galzouten zijn liganden voor de galzoutsensor FXR (farnesoid X receptor),
een ligand geactiveerde transcriptiefactor, en reguleren op deze manier
expressie van genen betrokken bij galzoutsynthese en -transport. FXR moet
echter een heterodimeer vormen met
de vitamine A receptor RXR (retinoid
X receptor) om dit te bewerkstelligen.
Op deze manier zou vitamine A invloed
kunnen hebben op galzouthomeostase.
Daarnaast wordt vitamine A in de lever
opgeslagen en gaan leverziekten vaak
gepaard met vitamine A deficiëntie
(VAD). Zo ontstaat een netwerk van interacties tussen galzouten en vitamine A.
Uit het onderzoek dat in dit proefschrift
wordt beschreven wordt duidelijk dat
vitamine A invloed heeft op de expressie
van FXR-targetgenen en dus galzouthomeostase. De galzoutexportpomp
BSEP/ABCB11 (bile salt export pump)
in de lever komt maximaal tot expressie in de afwezigheid van vitamine A.
Terwijl andere FXR-genen zoals SHP
(small heterodimer partner) en FGF19
(fibroblast growth factor 19), welke
beide galzoutsynthese remmen, juist
maximaal tot expressie komen in de
aanwezigheid van vitamine A. VAD op
zich zorgde voor een verhoogde galzoutconcentratie in bloedplasma bij ratten.
Omgekeerd gaat cholestase vaak gepaard
met VAD en bovenstaande resultaten
suggereren dat VAD kan bijdragen aan
een cholestatisch ziektebeeld. Daarom
hebben wij in een diermodel het effect
van VAD bestudeerd op obstructieve
cholestase. VAD verergerde het ziektebeeld dramatisch, terwijl vitamine A
therapie bij vitamine A deficiënte dieren
het ziektebeeld normaliseerde.
Deze resultaten impliceren een belangrijke rol voor vitamine A in het behouden van galzouthomeostase en sturen
aan op het nauwgezet monitoren van
de vitamine A status van cholestatische
patiënten, omdat een vitamine A tekort
de toestand van deze patiënten snel zou
kunnen doen verergeren.
• Bestpracticediagnosisandmanagement
• HighlightsofkeypublicationsonHE
Samenvatting proefschrift Sanna op den Dries
www.hepaticencephalopathy.info
Promotiedatum: 13 november 2013
‘Bile duct injury in liver transplantation: studies on etiology and the
protective role of machine perfusion’
Rijksuniversiteit Groningen
Promotor:
Prof. dr. R.J. Porte
CME accreditation by EACCME ©
This educational programme is funded by a grant from Norgine. Norgine has no involvement in the content of the programme, which is
developed independently by an expert faculty. Norgine provides logistical support, where required, for the associated live meetings.
SCORECommunication•XIF1032•01/2014
Prof. dr. J.A. Lisman
Levertransplantatie is een succesvolle
behandeling voor eindstadium leverfalen, maar helaas ontstaan er regelmatig
galwegcomplicaties na levertransplantatie. Het meest berucht zijn de zogenoemde non-anastomotische galwegstricturen (NAS), dit zijn vernauwingen
in de galwegen binnen of buiten de lever
die moeilijk te behandelen zijn en vaak
leiden tot ziekte en de noodzaak tot retransplantatie.
In dit proefschrift worden nieuwe
inzichten met betrekking tot de etiologie
(de oorzaken) van deze aandoening beschreven, waaropvolgend de potentieel
beschermende rol van machineperfusie
ter voorkoming van galwegschade en
NAS. Samenvattend kan de etiologie van
NAS worden onderverdeeld in galwegschade veroorzaakt door 1) ischemie
(zuurstofgebrek), 2) een veranderde
samenstelling van gal en 3) immuungemedieerde galwegschade. Van deze
oorzaken blijkt ischemie de belangrijkste
rol te spelen in de ontwikkeling van
de galwegstricturen. Men ziet dat ook
terug in de zeer hoge incidentie van
NAS (21-33%) na non-heartbeating
leverdonatie (geen circulatie) in tegenstelling tot donatie na hersendood
Lees verder op pagina 21.
19
Vervolg van pagina 19.
INCIVO® (telaprevir) - Verkorte Productinformatie voor gebruik in Nederland
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt
verzocht alle-vermoedelijke
bijwerkingen te voor
melden
via www.lareb.nl.
INCIVO® (telaprevir)
Verkorte Productinformatie
gebruik
in Nederland
Samenstelling:
INCIVO® filmomhulde
tabletten.
tablet bevat
375 mgDaardoor
telaprevir.kan
Farmaceutische
vorm: Gele, capsulevormige
tablet van ongeveer
20 mm lang,inwaarop
aan één kant ‘T375’
Dit geneesmiddel
is onderworpen
aan Elke
aanvullende
monitoring.
snel nieuwe veiligheidsinformatie
worden vastgesteld.
Beroepsbeoefenaren
de gezondheidszorg
wordt
staat. Indicaties:
in combinatiebijwerkingen
met peginterferon
alfa via
en ribavirine,
is geïndiceerd voor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde
verzochtINCIVO,
alle vermoedelijke
te melden
www.lareb.nl.
®
leverziekte
(waaronder
cirrose)
(1)
die
nooit
eerder
behandeld
werden
(therapienaïef),
of (2) die eerder behandeld
met interferon
of niet lang,
gepegyleerd)
als monotherapie
telaprevir. Farmaceutische
vorm: Gele,werden
capsulevormige
tabletalfavan(gepegyleerd
ongeveer 20 mm
waarop aan
één kant ‘T375’of
Samenstelling: INCIVO filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 375 mg
in combinatie
metINCIVO,
ribavirine,
waarondermet
patiënten
met eenalfa
recidief,
partiëleisresponders
patiënten
zonder respons
(null responders).
Dosering
wijze
van toediening:
1125 mg (drie
staat.
Indicaties:
in combinatie
peginterferon
en ribavirine,
geïndiceerdenvoor
de behandeling
van genotype
1 chronische
hepatitisenC bij
volwassen
patiënten INCIVO,
met gecompenseerde
filmomhulde(waaronder
tabletten van
375 mg)
daags (b.i.d.)
oraal(therapienaïef),
met voedsel teof worden
ingenomen.
Als alternatief
kaninterferon
750 mg alfa
(twee(gepegyleerd
tabletten vanof 375
mg) iedere 8 als
uurmonotherapie
(q8h) oraal metof
leverziekte
cirrose)
(1) diedient
nooittweemaal
eerder behandeld
werden
(2) die eerder
behandeld
werden met
niet gepegyleerd)
ingenomen
worden. De
totale dagelijkse
6 tabletten
INCIVO moet
worden zonder
toegediend
in combinatie
met ribavirine
en ofwel
peginterferon
alfa-2a INCIVO,
ofwel -2b.
Aanbevolen
invoedsel
combinatie
met ribavirine,
waaronder
patiëntendosis
metiseen
recidief, (2.250 mg).
partiële responders
en patiënten
respons
(null responders).
Dosering
en wijze
van toediening:
1125 mg
(drie
wordt dat patiënten
het hepatitis
virus oraal
(HCV-RNA)
> 1.000 IE/ml
in week 4
of week 12
met de behandeling
Behandelduur:
INCIVO
filmomhulde
tablettenmetvanribonucleïnezuur
375 mg) dient van
tweemaal
daags C(b.i.d.)
met voedsel
te worden
ingenomen.
Als alternatief
kan 750 mgstoppen.
(twee tabletten
van 375 De
mg)behandeling
iedere 8 uurmet
(q8h)
oraalmoet
met
worden
gestart in combinatie
peginterferon
alfa enis 6ribavirine
gedurendeINCIVO
12 weken
aangehouden.
Patiënten zonder
cirrose en
dieofwel
therapienaïef
zijn ofalfa-2a
een recidief
hadden
op een
voedsel ingenomen
worden. Demet
totale
dagelijkse dosis
tablettenen(2.250 mg).
moet worden
worden toegediend
in combinatie
met ribavirine
peginterferon
ofwel -2b.
Aanbevolen
eerdere
behandeling,
en
bij
wie
HCV-RNA
ondetecteerbaar
is
in
week
4
en
12,
moeten
additioneel
nog
12
weken
behandeld
worden
met
alleen
peginterferon
alfa
en
ribavirine,
voor
een
totale
wordt dat patiënten met ribonucleïnezuur van het hepatitis C virus (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling stoppen. Behandelduur: De behandeling met INCIVO moet
behandelingsduur
van 24 weken.
alle anderealfapatiënten
wordteneen
additionele
van 36 weken
met zonder
alleen peginterferon
alfa en ribavirine
eenoptotale
worden
gestart in combinatie
met Voor
peginterferon
en ribavirine
gedurende
12 behandelingsperiode
weken worden aangehouden.
Patiënten
cirrose die therapienaïef
zijn of aanbevolen,
een recidief voor
hadden
een
behandelingsduur
vanen48bijweken.
Contra-indicaties:
Overgevoeligheid
het werkzame
bestanddeel
één behandeld
van de hulpstoffen.
Gelijktijdige
toediening metalfawerkzame
stoffen
voortotale
hun
eerdere
behandeling,
wie HCV-RNA
ondetecteerbaar
is in week 4voor
en 12,
moeten additioneel
nogof12voor
weken
worden met
alleen peginterferon
en ribavirine,
voordieeen
klaring sterk afhankelijk
van CYP3A
en waarvan
verhoogdewordt
plasmaconcentraties
geassocieerd zijn metvan
ernstige
en/of met
levensbedreigende
gebeurtenissen.
Dit zijn aanbevolen,
onder anderevoor
de werkzame
behandelingsduur
van 24zijnweken.
Voor alle
andere patiënten
een additionele behandelingsperiode
36 weken
alleen peginterferon
alfa en ribavirine
een totale
stoffen alfuzosine, van
amiodaron,
bepridil,
kinidine, astemizol,
terfenadine, voor
cisapride,
pimozide,bestanddeel
moederkoornalkaloïden
(dihydro-ergotamine,
ergonovine,
ergotamine,
lovastatine,
behandelingsduur
48 weken.
Contra-indicaties:
Overgevoeligheid
het werkzame
of voor één van
de hulpstoffen. Gelijktijdige
toediening
met methylergonovine),
werkzame stoffen die
voor hun
simvastatine,
atorvastatine,
sildenafil
indienplasmaconcentraties
gebruikt voor de behandeling
vanzijnpulmonale
arteriële
quetiapine
en oraal toegediend
midazolam
triazolam.
klaring sterk afhankelijk
zijn van
CYP3Aofentadalafil
waarvan(alleen
verhoogde
geassocieerd
met ernstige
en/of hypertensie),
levensbedreigende
gebeurtenissen.
Dit zijn onder
andere deof werkzame
Gelijktijdige
toediening
met klasse-Iaof -III-antiaritmica,
behalve intraveneus
toediening van
INCIVO met werkzame
stoffenergotamine,
die CYP3Amethylergonovine),
sterk induceren, bijvoorbeeld
stoffen
alfuzosine,
amiodaron,
bepridil, kinidine,
astemizol, terfenadine,
cisapride,lidocaïne.
pimozide,Gelijktijdige
moederkoornalkaloïden
(dihydro-ergotamine,
ergonovine,
lovastatine,
rifampicine, sint-janskruid
carbamazepine,
fenytoïne
en dus
leiden
tot lagere
blootstellingquetiapine
en verliesenvanoraal
werkzaamheid
INCIVO. Raadpleeg
de
simvastatine,
atorvastatine,(Hypericum
sildenafil perforatum),
of tadalafil (alleen
indien gebruikt
voorendefenobarbital
behandeling
van kunnen
pulmonale
arteriële
hypertensie),
toegediendvan
midazolam
of triazolam.
SPC van peginterferon
van ribavirine
voor een lijst metbehalve
de contra-indicaties
van deze Gelijktijdige
producten, aangezien
in combinatie
met peginterferon
en ribavirine
gebruikt moet
worden.
Gelijktijdige
toedieningalfa
metenklasse-Iaof -III-antiaritmica,
intraveneus lidocaïne.
toedieningINCIVO
van INCIVO
met werkzame
stoffen diealfaCYP3A
sterk induceren,
bijvoorbeeld
Belangrijkste
waarschuwingen
en voorzorgen:
Ernstige rash: Erfenytoïne
zijn ernstige,
mogelijk en
levensbedreigende
bij van
de werkzaamheid
INCIVO-combinatiebehandeling.
Toxische
rifampicine,
sint-janskruid
(Hypericum
perforatum), carbamazepine,
en fenobarbital
dus kunnen leidenentotfatale
lagerehuidreacties
blootstellinggemeld
en verlies
van INCIVO. Raadpleeg
de
epidermale
necrolyse (TEN),
fatale afloop,
is waargenomen
na het in de handel
brengen.
Fatale gevallen
gerapporteerd
bij patiënten
met progressieve
en systemische
symptomen
SPC
van peginterferon
alfa eninclusief
van ribavirine
voor een
lijst met de contra-indicaties
van deze
producten,
aangezienzijnINCIVO
in combinatie
met peginterferon
alfa en rash
ribavirine
gebruikt moet
worden.
die
INCIVO-combinatiebehandeling
bleven
krijgen nadat
een ernstige
geïdentificeerd
was. In placebogecontroleerde
fase-2- engemeld
fase-3-studies
had 0,4% van de patiënten vermoedelijk
Belangrijkste
waarschuwingen en
voorzorgen:
Ernstige
rash: Erhuidreactie
zijn ernstige,
mogelijk levensbedreigende
en fatale huidreacties
bij de INCIVO-combinatiebehandeling.
Toxische
Drug Rash with
Eosinophilia
Systemic
(DRESS). In dena
klinische
INCIVOFatale
had minder
danzijn0,1%
van de patiënten
stevensjohnsonsyndroom
(SJS).
placebogecontroleerde
epidermale
necrolyse
(TEN), and
inclusief
fataleSymptoms
afloop, is waargenomen
het in depraktijk
handelmet
brengen.
gevallen
gerapporteerd
bij patiënten
met progressieve rash
en Insystemische
symptomen
fase-2en fase-3-studies werd ernstige
(voornamelijk
met jeukgeïdentificeerd
en die meer danwas.
50%Invan
het lichaamsoppervlak
beslaat)
bij 4,8%had
van0,4%
de patiënten
die behandeld
werden
die
INCIVO-combinatiebehandeling
blevenrash
krijgen
nadat eeneczemateus,
ernstige huidreactie
placebogecontroleerde
fase-2en gemeld
fase-3-studies
van de patiënten
vermoedelijk
met deRash
INCIVO-combinatiebehandeling
tegenover
0,4%
van degenen
die behandeld
methad
peginterferon
en van
ribavirine.
Voorschrijvers
dienen ervoor te zorgen
de patiënten volledig
Drug
with Eosinophilia and Systemic
Symptoms
(DRESS).
In de klinische
praktijkwerden
met INCIVO
minder danalfa
0,1%
de patiënten
stevensjohnsonsyndroom
(SJS). Indatplacebogecontroleerde
geïnformeerd
zijn over hetwerd
risicoernstige
op ernstige
rash en dat zeeczemateus,
hun voorschrijvend
moeten
zodra ze eenbeslaat)
nieuwegemeld
rash krijgen
als de
eenpatiënten
bestaande
verergert.
Alle
fase-2en fase-3-studies
rash (voornamelijk
met jeukarts
en dieonmiddellijk
meer dan 50%
vanraadplegen
het lichaamsoppervlak
bij 4,8%ofvan
dierash
behandeld
werden
gevallen
van rash moeten regelmatig gecontroleerd
worden
progressie
de rash iswerden
verdwenen.
In het geval van
huidreactie,
moetdienen
stopzetting
met
de INCIVO-combinatiebehandeling
tegenover 0,4%
vanopdegenen
die tot
behandeld
met peginterferon
alfaeen
enernstige
ribavirine.
Voorschrijvers
ervoorvanteandere
zorgengeneesmiddelen
dat de patiëntenwaarvan
volledig
bekend
is dat zijn
zij geassocieerd
ernstige
overwogen
worden.arts
Anemie:
In placebogecontroleerde
incidentie
en derash
ernstverergert.
van anemie
geïnformeerd
over het risicozijnopmet
ernstige
rashhuidreacties
en dat ze hun
voorschrijvend
onmiddellijk
moeten raadplegenfase-2zodra en
ze fase-3-studies
een nieuwe rashnamen
krijgendeoftotale
als een
bestaande
Alle
toe
bij devan
INCIVO-combinatiebehandeling
in vergelijking
behandeling
met alleen
peginterferon
alfa envanribavirine.
Voorhuidreactie,
de behandeling
van anemievan
dient
mengeneesmiddelen
de SPC van ribavirine
te
gevallen
rash moeten regelmatig gecontroleerd
wordenmetopeen
progressie
tot de rash
is verdwenen.
In het geval
een ernstige
moet stopzetting
andere
waarvan
raadplegen
richtlijnen over
de dosisverlaging.
Als de behandeling
met ribavirine
stopgezet voor de behandeling
anemie, moetnamen
ook dedebehandeling
met INCIVO
definitief
bekend is datvoor
zij de
geassocieerd
zijn met
ernstige huidreacties
overwogen worden.
Anemie:wordt
In placebogecontroleerde
fase-2- envan
fase-3-studies
totale incidentie
en de ernst
van worden
anemie
stopgezet.
Als de behandeling met INCIVO inwordt
stopgezetmet
vooreenanemie,
kunnenmet
patiënten
alfavan
en ribavirine.
Hemoglobine
dientvanvoorribavirine
en tijdens
toe
bij de INCIVO-combinatiebehandeling
vergelijking
behandeling
alleen verdergaan
peginterferonmetalfadeenbehandeling
ribavirine. met
Voorpeginterferon
de behandeling
anemie dient
men de SPC
te
de INCIVO-combinatiebehandeling
tijdstippen
gecontroleerdmet
te worden.
dosisstopgezet
van INCIVOvoor
magdeniet
worden verlaagd
en de moet
behandeling
INCIVO mag
worden
hervatworden
indien
raadplegen
voor de richtlijnen overopderegelmatige
dosisverlaging.
Als de behandeling
ribavirineDewordt
behandeling
van anemie,
ook de met
behandeling
metniet
INCIVO
definitief
stopgezet.
Zwangerschap
en anticonceptie
bij mannen
en voor
vrouwen:
INCIVO
wordt
niet aanbevolen
tijdens demet
zwangerschap
bij en
vrouwen
die zwanger
kunnen
geen
stopgezet. Als
de behandeling
met INCIVO wordt
stopgezet
anemie,
kunnen
patiënten
verdergaanvoor
metgebruik
de behandeling
peginterferonenalfa
ribavirine.
Hemoglobine
dientworden
voor enentijdens
anticonceptie
toepassen.
Zowel
vrouwelijke
patiënten
die
zwanger
kunnen
worden
en
hun
mannelijke
partners,
als
mannelijke
patiënten
en
hun
vrouwelijke
partners
moeten
tijdens
en
na
de
de INCIVO-combinatiebehandeling op regelmatige tijdstippen gecontroleerd te worden. De dosis van INCIVO mag niet worden verlaagd en de behandeling met INCIVO mag niet worden hervat indien
behandelingZwangerschap
met INCIVO twee
effectieve anticonceptiemethoden
gebruiken,
zoals niet
wordtaanbevolen
aanbevolenvoor
in de
SPC van
ribavirine.
Hormonale en
anticonceptiva
kunnen
worden
voortgezet,
zijn
stopgezet.
en anticonceptie
bij mannen en vrouwen:
INCIVO wordt
gebruik
tijdens
de zwangerschap
bij vrouwen die
zwanger
kunnen
wordenmaar
en geen
wellicht niet betrouwbaar
tijdens vrouwelijke
gebruik vanpatiënten
INCIVO endie
gedurende
twee maanden
na het stoppen
met INCIVO.
Cardiovasculair:
INCIVO moet
wordenmoeten
vermeden
bij patiënten
anticonceptie
toepassen. Zowel
zwangermaximaal
kunnen worden
en hun mannelijke
partners,
als mannelijke
patiëntenGebruik
en hunvanvrouwelijke
partners
tijdens
en na de
met congenitale
of met eenanticonceptiemethoden
familiale voorgeschiedenis
van congenitale
QT-verlenging
dood.van
Algemeen:
INCIVO
mag nietanticonceptiva
als monotherapie
worden
toegediend
en mag
behandeling
metQT-verlenging,
INCIVO twee effectieve
gebruiken,
zoals wordt
aanbevolenof plotse
in de SPC
ribavirine.
Hormonale
kunnen
worden
voortgezet,
maaralleen
zijn
worden voorgeschreven
combinatie
alfamaximaal
als ribavirine.
SPC vannapeginterferon
alfaINCIVO.
en van Cardiovasculair:
ribavirine moetenGebruik
daaromvanworden
de bij
behandeling
wellicht
niet betrouwbaarintijdens
gebruikmetvanzowel
INCIVOpeginterferon
en gedurende
twee De
maanden
het stoppen met
INCIVOgeraadpleegd
moet wordenvoordat
vermeden
patiënten
met
INCIVO wordtQT-verlenging,
gestart. Interacties:
is een voorgeschiedenis
sterke, tijdsafhankelijke
remmer van
CYP3A4 (d.w.z.
remming
sterker zijn
tijdens
eerste
twee weken van
behandeling)
en remt
P-gpalleen
ook
met congenitale
of metINCIVO
een familiale
van congenitale
QT-verlenging
of plotse
dood.kan
Algemeen:
INCIVO
magdeniet
als monotherapie
worden
toegediend
en mag
aanzienlijk.
Gelijktijdige
toediening
van
INCIVO
en
geneesmiddelen
die
CYP3A
en/of
P-gp
induceren,
kan
de
plasmaconcentraties
van
telaprevir
verlagen.
Gelijktijdige
toediening
van
INCIVO
en
worden voorgeschreven in combinatie met zowel peginterferon alfa als ribavirine. De SPC van peginterferon alfa en van ribavirine moeten daarom worden geraadpleegd voordat de behandeling
geneesmiddelen
CYP3AInteracties:
en/of P-gpINCIVO
remmen,
de plasmaconcentraties
van telaprevir
verhogen.
vansterker
INCIVOzijn
kantijdens
de systemische
blootstelling
aanbehandeling)
geneesmiddelen
die substraat
met
INCIVO wordtdie
gestart.
is eenkansterke,
tijdsafhankelijke remmer
van CYP3A4
(d.w.z.Toediening
remming kan
de eerste twee
weken van
en remt
P-gp ook
zijn van CYP3A
of P-gp toediening
verhogen, wat
therapeutisch
effect en bijwerkingen
van P-gp
die middelen
of verlengen. Telaprevir
remt deverlagen.
organischGelijktijdige
anion-transporterende
polypeptiden
aanzienlijk.
Gelijktijdige
van het
INCIVO
en geneesmiddelen
die CYP3A en/of
induceren,kankanverhogen
de plasmaconcentraties
van telaprevir
toediening van
INCIVO en
OATP1B1 en OATP2B1.
Op basis
deremmen,
resultatenkan
vandeklinische
geneesmiddelinteractiestudies,
kan inductie
van metabole
enzymen
telaprevirblootstelling
niet worden aan
uitgesloten.
Voor een overzicht
van
geneesmiddelen
die CYP3A
en/ofvan
P-gp
plasmaconcentraties
van telaprevir verhogen.
Toediening
van INCIVO
kan dedoor
systemische
geneesmiddelen
die substraat
interacties
en doseringsaanbevelingen
andere geneesmiddelen,
zie SPC. Bijwerkingen:
op INCIVO
combinatieTelaprevir
met peginterferon
alfa en ribavirine):
Zeer vaak (≥1/10):
anemie,
zijn
van CYP3A
of P-gp verhogen, wat met
het therapeutisch
effect en bijwerkingen
van die middelen
kan (ingenomen
verhogen ofinverlengen.
remt de organisch
anion-transporterende
polypeptiden
pruritus,
nausea, diarree,
(≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie,
hyperurikemie,
dysgeusie,
syncope,
anale uitgesloten.
pruritus, rectale
OATP1B1rash,
en OATP2B1.
Op basisbraken,
van dehemorroïden,
resultaten vanproctalgie.
klinischeVaak
geneesmiddelinteractiestudies,
kan inductielymfopenie,
van metabole
enzymen door
telaprevir
niet worden
Voorhemorragie,
een overzichtanale
van
fissuur,
eczeem,
gezwollen
gezicht,
exfoliatieve
uitslag,
orale
candidiasis,
hypothyreoïdie,
hypokaliëmie,
hyperbilirubinemie,
perifeer
oedeem,
productsmaak
abnormaal.
Soms
(≥1/1000
tot
<1/100):
interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): Zeer vaak (≥1/10): anemie,
jicht, retinopathie,
proctitis,
creatinine
in bloed
verhoogd,
pre-renale
azotemie metlymfopenie,
of zonderhyperurikemie,
acuut renaal dysgeusie,
falen. Zelden
(≤1/1000):
SJS, TEN,rectale
erythema
multiforme.
pruritus,
rash, nausea,
diarree,DRESS,
braken,urticaria,
hemorroïden,
proctalgie.
Vaak (≥1/100
tot <1/10):
trombocytopenie,
syncope,
anale pruritus,
hemorragie,
anale
Farmacotherapeutische
Direct werkende
middelen.hypothyreoïdie,
ATC code: J05AE11.
Afleverstatus:
UR. Registratiehouder:
Janssen
Cilag International
Turnhoutseweg
B2340
fissuur,
eczeem, gezwollencategorie:
gezicht, exfoliatieve
uitslag, antivirale
orale candidiasis,
hypokaliëmie,
hyperbilirubinemie,
perifeer oedeem,
productsmaak
abnormaal.NV,Soms
(≥1/1000 tot30,<1/100):
Beerse,retinopathie,
België. Uitgebreide
zie voor volledige
www.janssennederland.nl.
Datum:
jicht,
proctitis,productinformatie:
DRESS, urticaria, creatinine
in bloedSPCverhoogd,
pre-renale azotemie
met 18/12/2013
of zonder acuut renaal falen. Zelden (≤1/1000): SJS, TEN, erythema multiforme.
Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. ATC code: J05AE11. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B2340
Telefoon:
0800-242
42 42
•volledige
E-mail:
[email protected]
Beerse, België. Uitgebreide
productinformatie:
zie voor
SPC www.janssennederland.nl.
Datum: 18/12/2013 • Website: www.janssennederland.nl
PHNL/INC/0114/0001
PHNL/INC/0114/0001
Productinformatie behorende bij
advertentie elders in dit blad
Productinformatie behorende bij
advertentie elders in dit blad
Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: [email protected] • Website: www.janssennederland.nl
Janssen-Cilag B.V.
Janssen-Cilag B.V.
Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys ®
Samenstelling: Pegasys ® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie
van PEG-reagens (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is
beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit met 90, 135 of 180 μg peginterferon
alfa-2a per 0,5 ml en voorgevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie
(alleen 135 of 180 μg). Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij niet eerder
behandelde kinderen en adolescenten van 5 jaar en ouder en bij volwassen patiënten die positief zijn
voor HCV-RNA in het serum, inclusief volwassen patiënten met gecompenseerde cirrose en/of
co-infectie met klinisch stabiele HIV. De optimale behandeling is in combinatie met ribavirine. Voor
volwassenen is deze combinatie geïndiceerd bij naïeve patiënten en patiënten bij wie eerdere
behandeling met interferon alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) ontoereikend was. Bij behandeling tijdens de kindertijd is het van belang er rekening mee te houden dat groeiremming wordt
geïnduceerd. Het is onduidelijk of deze groeiremming omkeerbaar is. 2. HBeAg-positieve of
-negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte
en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of
fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa interferonen of een van de hulpstoffen,
auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, ernstige al
bestaande hartaandoening in de anamnese en HIV-CHC patiënten met cirrose en een Child-Pugh
score ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyperbilirubinemie
veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, combinatie met telbivudine,
neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol en de aanwezigheid of
voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische aandoening bij pediatrische patiënten. Dosering
en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys voor pediatrische patiënten is afhankelijk
van het lichaamsoppervlak (minimaal 0,7 m2) en voor volwassen patiënten de aanbevolen dosering
180 μg eenmaal per week, subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van
het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten
op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suïcide,
zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling.
Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocytopenie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden
in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa
interferonen zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld.
Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct
zijn in verband gebracht met alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor
leverdecompensatie ontstaan dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden.
Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfa
interferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het Vogt-Koyanagi-Harada syndroom zijn gemeld.
Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa interferonen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie en pulmonale symptomen waargenomen.
Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie
met ribavirine zijn er dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voorzichtigheid is geboden als
Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART therapie. Pegasys mag alleen tijdens de
zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus
rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen:
in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering
van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij
patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met HIV-CHC co-infectie waren de
klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan
die bij patiënten met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens
Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst,
verminderde concentratie, dyspnoe, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie,
artralgie, vermoeidheid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met
Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot
<1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voorkomend zijn
depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid,
buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectieplaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed.
Volledige productinformatie is beschikbaar bij Roche
Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA WOERDEN. Telefoon:
0348-438171, www.roche.nl (03/2013, v1)
W
65-2013-NL
NI E U
LEVER NR 1 FEBRUARI
de galwegen) bepalend is voor het al dan
niet ontwikkelen van NAS, maar het
vermogen tot regeneratie (herstel) van
het galwegepitheel.
Om de regeneratiecapaciteit van de
galwegen te behouden, is het belangrijk
om kwetsbare levers (ouder, vetter,
non-heartbeating) beter te beschermen
tegen koude ischemie. In dit proefschrift
wordt aangetoond dat een alternatieve
preservatiemethode in de vorm van
machineperfusie veel mogelijkheden
biedt, waaronder het beschermen van
de kwetsbare galwegen door het bieden
van o.a. een zuurstofrijk milieu en de
mogelijkheid tot beoordeling van het
donororgaan om te bepalen of die wel of
niet getransplanteerd kan worden.
Tenslotte wordt besproken op welke
manier Nederlandse leverpatiënten geïnformeerd willen worden en betrokken
willen zijn bij het beslissingsproces om
een (risicovolle) donorlever te accepteren voor levertransplantatie.
Samenvatting proefschrift Cindy Kunne
‘Mouse Models of cholestatic liver disease; pfic revisited’
Voor meer informatie: zie www.rochevirology.nl
JAN 0892 bijsluiter 88x116_DEF.indd
1
30/01/14 09:50
Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten.
Verkorte SPC XIFAXAN® 550 mg Filmomhulde Tabletten
en kwantitatieve
samenstelling: Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten bevatten 500 mg30/01/14 09:50
JAN 0892 bijsluiterKwalitatieve
88x116_DEF.indd
1
Naam van het geneesmiddel XIFAXAN® 550 mg filmomhulde tabletten. Registratiehouder Norgine
ursodeoxycholzuur (UDCA) per tablet. Therapeutische indicaties: Het oplossen van cholesterolgalstenen bij
2013-01-07
Pegasys
bijsluiter7,83x119mm.indd
1 en kwantitatieve samenstelling Elke filmomhulde tablet07-01-14 17:37
BV, Hogehilweg
Amsterdam. Kwalitatieve
patiënten: die één of meer röntgendoorschijnende (röntgennegatieve) galstenen, bij voorkeur met een doorsnede
van
niet meer dan 2 cm, in een goed functionerende galblaas hebben; die een chirurgische ingreep weigeren of waarbij
bevat 550 mg rifaximine. Farmacotherapeutische groep Intestinale, anti-infectiemiddelen-antibiotica.
chirurgisch ingrijpen niet is geïndiceerd; bij wie een oververzadiging van cholesterol is aangetoond door een chemisch
Farmaceutische vorm Filmomhulde tablet. Therapeutische indicaties XIFAXAN® is geïndiceerd voor
onderzoek van de gal verkregen door duodenumsondage. Als adjuvante medicatie vóór en na galsteenvergruizing
de vermindering van recidiverende episodes van manifeste hepatische encefalopathie bij patiënten ≥
(lithotripsie). Primaire biliaire cirrose (PBC). Behandeling van chronische (≥ 6 maanden) milde tot matig-ernstige
hepatobiliaire aandoeningen (leveraandoeningen tenminste 2-3 maal de bovenste normwaarde) ten gevolge van
18 jaar. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor rifaximine, rifamycine-derivaten of voor de hulpstoffen
cystische fibrose bij kinderen en jong-volwassenen. Dosering: Oplossen van galstenen (al dan niet in combinatie
van XIFAXAN®, Gevallen van darmobstructie. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
met lithotripsie): 8 - 10 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag. De filmomhulde tabletten moeten in zijn geheel
Clostridium
difficile geassocieerde diarree (CDAD) is gemeld bij het gebruik van bijna alle antibacteriële
met wat vloeistof geslikt worden ’s avonds tegen bedtijd. Ze moeten regelmatig ingenomen worden. Behandeling
middelen, inclusief rifaximine. De kans dat een rifaximine behandeling gepaard gaat met CDAD en
van PBC: stadia I - III: De dagelijkse dosis is afhankelijk van het lichaamsgewicht en varieert van 1½ tot 3½
filmomhulde tabletten (12 – 16 mg ursodeoxycholzuur per kg lichaamgewicht). Gedurende de eerste 3 maanden van
pseudomembraneuze colitis (PMC) kan niet worden uitgesloten. Vanwege het gebrek aan gegevens en de
de behandeling dienen Ursofalk 500 mg filmomhulde tabletten in verdeelde doses te worden ingenomen tijdens de
kans op ernstige verstoring van de darmflora met onbekende gevolgen, wordt gelijktijdige toediening van
dag. Wanneer de leverfunctie verbetert kan de totale dagelijkse dosis eenmaal daags ’s avonds worden ingenomen.
rifaximine met andere rifamycines niet aanbevolen. Patiënten dienen te worden ingelicht dat, ondanks de
De filmomhulde tabletten moeten in zijn geheel met wat vloeistof geslikt worden ’s avonds tegen bedtijd. Ze moeten
regelmatig ingenomen worden. Stadium IV: in combinatie met een verhoogd serumbilirubinegehalte (> 40 μg/L;
verwaarloosbare absorptie van het geneesmiddel (minder dan 1%), rifaximine net zoals alle rifamycinegeconjugeerd) dient in eerste instantie slechts de helft van de normale dosering (zie dosering voor stadia I - III) te
derivaten een roodachtige verkleuring van de urine kan veroorzaken. Verminderde leverfunctie: met
worden gegeven (6-8 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag, overeenkomend met ongeveer 1 tot 1,5 tablet
®
voorzichtigheid gebruiken bij patiënten met ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis en bij patiënten
Ursofalk ). Aan patiënten met PBC (stadium IV) zonder verhoogd serum bilirubinegehalte is het toegestaan direct
de normale aanvangsdosering (zie dosering stadia I -III) te geven. Behandeling van hepatobiliaire aandoeningen
met MELD (Model for End-Stage Liver Disease) score > 25. Vanwege de effecten op de darmflora zou
ten gevolge van cystische fibrose: de dosering van UDCA bij de behandeling van hepatobiliaire aandoeningen ten
de werkzaamheid van oestrogeen bevattende orale anticonceptiva kunnen afnemen na inname van
gevolge van cystische fibrose, bedraagt 15-20 mg/kg/dag, overeenkomend met 1 tot 2-3 tabletten, in te nemen in 2
rifaximine. Echter, dergelijke interacties zijn niet vaak gemeld. Het wordt aanbevolen om aanvullende
®
tot 3 porties gedurende de dag. Voor lagere doseringen dan 500 mg zijn Ursofalk capsules van 250 mg beschikbaar.
anticonceptiemaatregelen te nemen, in het bijzonder wanneer het oestrogeengehalte van orale
Wijze van toediening: oraal. Bijwerkingen: Maagdarmstelselaandoeningen: (vaak, ≥ 1/100, <1/10) kleverige
ontlasting of diarree; (zeer zelden <1/10.000) ernstige pijn in de rechter bovenbuik tijdens de behandeling van
anticonceptiva lager is dan 50 mg. Bijwerkingen Infecties en parasitaire aandoeningen: Soms: ClostridiaPBC. Lever- en galaandoeningen: (zeer zelden <1/10.000) verkalking van galstenen; decompensatie van levercirrose
infectie, urineweginfectie, candidiasis. Zelden: Pneumonie, cellulitis, bovenste luchtweg-infecties, rhinitis.
tijdens de behandeling van gevorderde stadia van PBC die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Soms: Anemie. Niet bekend: Trombocytopenie. Voedings- en
Overgevoeligheidsreacties: (zeer zelden <1/10.000) urticaria. Contra-indicaties: acute ontstekingen aan de
galblaas of de galwegen; occlusie van de galwegen (occlusie van de ductus choledochus of een ductus cysticus);
stofwisselingsstoornissen: Soms: Anorexie, hyperkaliëmie. Zelden: Dehydratie. Psychische stoornissen:
veelvuldige galkolieken; röntgenondoorschijnende verkalkte galstenen; verminderde contractiliteit van de galblaas;
Vaak: Depressie. Soms: Verwarde toestand, angst, hypersomnie, insomnia. Zenuwstelselaandoeningen:
overgevoeligheid voor galzuren of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: Ursofalk® 500 mg filmomhulde
Vaak: Duizeligheid, hoofdpijn. Soms: Evenwichts-stoornissen, amnesie, convulsie, aandachtsstoornissen,
tabletten dienen onder medisch toezicht te worden gebruikt. Tijdens de eerste drie maanden van de behandeling
hypo-esthesie, geheugen vermindering. Niet bekend: Anafylactische reacties, angio-oedeem,
dienen elke 4 weken de leverfunctiewaarden AST, ALT en γ-GT te worden gecontroleerd, daarna elke 3 maanden.
Naast het onderscheid kunnen maken tussen wel of niet reagerende patiënten die behandeld worden voor PBC,
overgevoeligheid. Bloedvataandoeningen: Soms: Opvliegers. Zelden: Hypertensie, hypotensie. Niet bekend:
maakt deze controle ook een vroege detectie mogelijk van potentiële verslechtering van de leverfunctie, met name bij
Presyncope,
syncope. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Vaak: Dyspneu.
patiënten met gevorderde PBC. Bij gebruik voor het oplossen van galstenen: om de therapeutische progressie van het
Soms: Pleurale effusie. Zelden: Chronische obstructieve longziekte. Maagdarmstelsel-aandoeningen:
oplossen van galstenen te kunnen beoordelen, en om tijdig eventuele verkalking van de stenen te kunnen vaststellen
moet de galblaas, afhankelijk van de afmeting van de stenen, 6 tot 10 maanden na aanvang van de behandeling
Vaak: Bovenbuik-pijn, abdominale distensie, diarree, misselijkheid, braken, ascites. Soms: Abdominale
worden gevisualiseerd (orale cholecystografie) met totaalbeeld en occlusies in staande en liggende houding (ultrasone
pijn, oesofagusspataderen-bloeding, droge mond, maagongemak. Zelden: Constipatie. Lever- en
controle). Indien de galblaas op röntgenfoto’s niet kan worden gevisualiseerd, of in geval van verkalkte stenen,
galaandoeningen: Niet bekend: Abnormale leverfunctietests. Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak:
verminderde contractiliteit van de galblaas of frequente episodes van galkoliek, moet de behandeling met Ursofalk®
Huiduitslag,
pruritus. Niet bekend: Dermatitis, eczeem. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
worden gestaakt. Bij gebruik voor de behandeling van gevorderde PBC: in zeer zeldzame gevallen is decompensatie
van levercirrose waargenomen, die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Indien diarree optreedt
Vaak: Spierspasmen, artralgie. Soms: Myalgie. Zelden: Rugpijn. Nier- en urinewegaandoeningen: Soms:
moet de dosering worden verlaagd, en in geval van aanhoudende diarree moet de behandeling worden gestaakt.
Dysurie, pollakisurie. Zelden: Proteïnurie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaats-stoornissen: Vaak:
Verpakking: doordrukstrip van transparante, kleurloze PVC/PVDC en aluminiumfolie; 100 filmomhulde tabletten
Oedeem perifeer. Soms: Oedeem, pyrexie. Zelden: Asthenie. Onderzoeken: Niet bekend: Abnormale INRin een doos. Afleverstatus en vergoeding: U.R. en volledig vergoed. RVG 112405. Registratiehouder: Dr.
Falk Pharma Benelux B.V., Claudius Prinsenlaan 136A, NL-4818CP Breda, Nederland. Voor informatie: Dr. Falk
waarden (International Normalised Ratios). Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties: Soms: Val.
Pharma Benelux B.V., Breda, 076-5244200, of raadpleeg de volledige SPC. Versie verkorte SPC-tekst: 20130516.
Zelden: Kneuzing, procedurepijn. Kanalisatie UR. Prijs Voor prijzen zie Z-index. Datum 28 januari 2013.
Volledige SPC is op aanvraag verkrijgbaar.
Referentie:
1. SPC Ursofalk® 500 mg tabletten RVG 112405.
2. SPC Ursofalk® 250 mg capsules RVG 08384.
1. Bass, N.M., et al. N Engl J Med, 2010; 362(12):1071-81.
®
3. SPC Ursofalk 50 mg/ml suspensie RVG 101647.
2. Sanyal, A., et al. Aliment Pharmacol Ther, 2011; 34(8):853-61.
SCORE Communication • XIF1027
4. Kane S, et al. American Journal of Medicine 2003; 114: 39-43.
20
(1-13%). Men heeft lang gedacht dat
er na het implanteren van de lever in
de ontvanger in sommige levers meer
(reperfusie-)schade ontstaat in de galwegen waardoor NAS zich in deze levers
ontwikkeld. Echter, het blijkt uit dit
proefschrift dat het overgrote deel van
de galwegen al behoorlijk beschadigd
is aan het einde van de koude bewaartijd en er wordt bewijs aangeleverd dat
niet zozeer de initiële schade aan het
galwegepitheel (de binnenbekleding van
Promotiedatum: 15 november 2013
Universiteit van Amsterdam
Promotor:
Prof. dr. R.P.J. Oude Elferink
Co-promotor:
Dr. C.C. Paulusma
Progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) is een ernstige erfelijke
vorm van cholestase. Er zijn 3 typen
bekend (PFIC1-3) die worden veroorzaakt door mutaties in respectievelijk
ATP8B1, ABCB11 en ABCB4. Deze
genen coderen voor transporteiwitten
in het canaliculaire membraan van de
hepatocyt die nodig zijn voor de juiste
galvorming. Muismodellen met een
gelijke mutatie vertonen echter een min-
der ernstig ziektebeeld dan patiënten.
Het is onze hypothese dat dit verschil
tussen muis en mens is te danken aan
een verschil in hydrofobiciteit en toxiciteit van de circulerende galzouten in
mens en muis. We hebben geprobeerd
een meer humaan muismodel te creëren
door een muismodel te gebruiken met
een verminderde galzout (re)hydroxyleringscapaciteit.
Doordat muizen in staat zijn galzouten
te (re)hydroxyleren zullen zij altijd een
meer hydrofiele galzoutpool hebben
in vergelijking tot mensen. Wij hebben gekeken naar een muismodel met
verminderde galzoutsynthese en (re)
hydroxylatie capaciteit. Deze muizen
(hepatic reductase null; Hrn) missen
95% van alle cytochroom p450 activiteit in de lever en hebben daardoor een
sterk verminderde galzoutpool (~30%
vergeleken met WT muizen) bestaande
uit relatief hydrofobe galzouten. Door
deze muizen een dieet met (hydrofoob)
galzout te geven krijgen zij een meer
hydrofobe galzoutpool. Het kruisen van
deze muizen met Atp8b1G308V/G308V
en Abcb4-/- muizen (respectievelijk
modellen voor PFIC1 en PFIC3) laat
zien dat beide dubbeltransgene modellen ontvankelijker zijn voor cholestase
en dat de ernst van het ziektebeeld
wordt bepaald door hydrophobiciteit
van plasma of gal in respectievelijk
Atp8b1G308V/G308V /Hrn en Abcb4/-/Hrn muizen. Echter de ernst van het
ziektebeeld is nog altijd niet zo ernstig
als in de mens.
Tevens heb ik in dit proefschrift laten
zien dat de natuurlijke steatose die Hrn
muizen hebben afneemt door het voeren
van een galzoutdieet. Deze vermindering van levervet is FXR-afhankelijk.
Lees verder op pagina 23.
Proefschriftenservice
Het is voor leden van de vereniging mogelijk om via het secretariaat recente proefschriften
aan te vragen. Aan toekomstige
promovendi wordt verzocht om
een exemplaar van hun proefschrift toe te zenden aan het
secretariaat onder vermelding
van correspondentieadres, zodat
aanvragen doorgestuurd kunnen
worden naar de promovendus.
21
Viread bij chronische hepatitis B
™
Snelle en aanhoudende suppressie1-3
Vervolg van pagina 21.
Samenvatting proefschrift Lotte G. van Vlerken
‘Antiviral treatment for chronic hepatitis C infection. Prediction of treatment response and side effects’
Toenemende HBsAg seroconversie1-3
Geen resistentie na 6 jaar
1-3
Viread® labelwijziging: gebruik bij zwangerschap
Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens
de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen1
Promotiedatum: 21 november 2013
Universiteit Utrecht
Promotor:
Prof. P.D. Siersema
Prof. A.I.H. Hoepelman
Co-promotor:
Dr. K.J. van Erpecum
Dr. J.E. Arends
Eén lever.
In dit proefschrift worden studies
beschreven die zich richten op het
voorspellen van de respons en bijwerkingen van antivirale behandeling van
chronische hepatitis C (CHC). Combinatietherapie met PEG-interferon en
ribavirine is bij 50-80% van de patiënten
succesvol en gaat tevens gepaard met
forse bijwerkingen. In dit proefschrift
tonen we aan dat steady-state ribavirineconcentratie een onafhankelijke
voorspeller is van therapierespons en
dat ribavirine-afhankelijke factoren belangrijker voorspellers van non-respons
zijn dan PEG-interferon-gerelateerde
factoren (hoofdstuk 2). Tevens toonden
wij aan dat ribavirineconcentraties in de
vroege fase van antivirale behandeling
gebruikt kunnen worden om therapeutische steady-state concentraties te
voorspellen, zodat het mogelijk wordt
om tijdig dosisaanpassingen te doen met
potentiële gevolgen voor therapierespons (hoofdstuk 3). Ook beschreven wij
dat het ferritine gehalte voor aanvang
van antivirale behandeling geen onafhankelijke voorspeller van therapierespons lijkt te zijn (hoofdstuk 4). Verder
toonden wij aan dat de endogene EPO-
Eén leven.
Eénmaal daags één tablet VIREAD.
174/NL/13-01/PM/1014
Gilead Sciences Netherlands B.V.
www.gilead.com
Voor productinformatie zie elders in dit blad
right from the start
productie bij CHC patiënten tijdens antivirale therapie suboptimale respons is
in vergelijking met de normale humane
respons op anemie, een bevinding die
de toediening van EPO tijdens antivirale
behandeling ondersteunt (hoofdstuk 5).
In hoofdstuk 6 beschreven wij de kosten
die gepaard gaan met PEG-interferon
en ribavirine behandeling, op basis van
de databases van 2 grote Nederlandse
verzekeringsmaatschappijen. Verder
lieten wij in hoofdstuk 7 door middel
van een systematische review zien dat
therapieontrouw bij antivirale behandeling van zowel chronische hepatitis B als
C geen frequent fenomeen lijkt te zijn,
maar dat therapietrouw wel geassocieerd was met een verhoogd risico op
falen van de behandeling. Vervolgens
beschreven wij in hoofdstuk 8 dat een
speciaal medicijndoosje met SMS herin-
neringen geen effect had therapietrouw,
ribavirine dalspiegels of virologische
respons van CHC patiënten tijdens
antivirale therapie. Tenslotte beschreven
wij dat 70% van de chronische hepatitis
B patiënten in onze prospectieve multicenter studie een goede therapietrouw
had tijdens behandeling met entecavir,
waarbij jongere leeftijd en een negatieve
attitude ten opzichte van medicatie was
geassocieerd met therapieontrouw. Zelfs
in het geval van therapieontrouw leek de
virologische respons voldoende te zijn
(hoofdstuk 9).
De studies beschreven in dit proefschrift
kunnen gebruikt worden om de respons
op antivirale behandeling van CHC te
verbeteren. Ook met de introductie van
nieuwe antivirale middelen in de nabije
toekomst zal ribavirine immers een
hoeksteen blijven van de behandeling.
Verkorte productinformatie Viread 245 mg filmomhulde tabletten
Samenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat), overeenkomend met 300 mg
tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir. Farmacotherapeutisch groep: Nucleoside en nucleotide reverse
transcriptase-remmers, ATC-code: J05AF07. Indicaties: HIV-1-infectie: Viread is geïndiceerd in combinatie met andere
Verkorte geneesmiddelen
productinformatie
Viread 245
tabletten
antiretrovirale
voor de behandeling
vanmg
met filmomhulde
HIV-1 geïnfecteerde
volwassenen van meer dan 18 jaar oud.
Hepatitis
B-infectie:Elke
Viread
is geïndiceerd
voor 245
de behandeling
van chronische
hepatitisovereenkomend
B bij volwassenen
1)
Samenstelling:
filmomhulde
tablet bevat
mg tenofovirdisoproxil
(als fumaraat),
met met:
300 mg
gecompenseerde
leverziekte,of 136
met mg
aangetoonde
actieve virale replicatie,
tenofovirdisoproxilfumaraat
tenofovir. Farmacotherapeutisch
groep:aanhoudend
Nucleoside enverhoogde
nucleotide serumreverse
alanineaminotransferase
(ALAT)-spiegels
enIndicaties:
histologisch
aangetoonde
ontsteking
en/of fibrose.
2)
transcriptase-remmers, ATC-code:
J05AF07.
HIV-1-infectie:
Vireadactieve
is geïndiceerd
in combinatie
met andere
gedecompenseerde
leverziekte.
Viread
245
mg
filmomhulde
tabletten
zijn
geïndiceerd
voor
de
behandeling
van
antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen van meer dan 18 jaar oud.
chronische
B bij
adolescenten
in de leeftijd
vanbehandeling
12 tot < 18 jaar
met
gecompenseerde
en aangetoonde
Hepatitis hepatitis
B-infectie:
Viread
is geïndiceerd
voor de
van
chronische
hepatitisleverziekte
B bij volwassenen
met: 1)
immuun-actieve
ziekte,
d.w.z. actieve
replicatie, aanhoudend
verhoogde
serum-ALAT-spiegels
en histologisch
gecompenseerde
leverziekte,
met virale
aangetoonde
actieve virale
replicatie,
aanhoudend verhoogde
serumaangetoonde
actieve ontsteking
en/of fibrose.
Contra-indicaties:
Bekende
overgevoeligheid
voor fibrose.
tenofovir,2)
alanineaminotransferase
(ALAT)-spiegels
en histologisch
aangetoonde
actieve
ontsteking en/of
tenofovirdisoproxilfumaraat
of voor één
van 245
de hulpstoffen.
Waarschuwingen
engeïndiceerd
voorzorgen:voor
Het wordt
aanbevolenvan
de
gedecompenseerde leverziekte.
Viread
mg filmomhulde
tabletten zijn
de behandeling
nierfunctie
(creatinineklaring
en serumfosfaat)
te berekenen
wordt
met de behandeling
metaangetoonde
Viread. Het
chronische
hepatitis B bij adolescenten
in de leeftijd
van 12 voordat
tot < 18 jaar
metbegonnen
gecompenseerde
leverziekte en
eerste
jaar behandeling
de actieve
nierfunctie
iedere
vier weken
gecontroleerd
en daarna
elke drie maanden.
patiënten
immuun-actieve
ziekte,moet
d.w.z.
virale
replicatie,
aanhoudend
verhoogde
serum-ALAT-spiegels
enBij
histologisch
aangetoonde
ontsteking en/of
Contra-indicaties:
overgevoeligheid
voor tenofovir,
met
het risico opactieve
nierfunctiestoornis,
dient fibrose.
overwogen
te worden om deBekende
nierfunctie
vaker te controleren.Indien
bij
tenofovirdisoproxilfumaraat
of voor< 1,5 mg/dl
één van de(0,48 mmol/l)
hulpstoffen. is
Waarschuwingen
en voorzorgen:
wordt aanbevolen
de
patiënten,
het serumfosfaatgehalte
of de creatinineklaring
< 50 ml/minHet
afgenomen
is, moet de
nierfunctie
(creatinineklaring
en serumfosfaat)
berekenen
voordat
wordt begonnen
met en
de kaliumgehalted
behandeling metinViread.
Het
nierfunctie
binnen
één week opnieuw
beoordeeldteworden,
inclusief
metingen
van glucosehet bloed
jaarglucosegehalte
behandeling moet
de urine.
nierfunctie
iedere vier
weken
en serum
daarnafosfaatgehalte
elke drie maanden.
Bij1,0 patiënten
aneerste
van het
in de
Bij patiënten
met
een gecontroleerd
afname van het
naar < mg/dl
met het risico
op afname
nierfunctiestoornis,
dient overwogen
de het
nierfunctie
vaker van
te controleren.Indien
bij
(0,32 mmol/l)
of een
van het creatinineklaring
naar te
<50worden
ml/minom
,dient
onderbreken
de behandeling met
patiënten,
het serumfosfaat
< 1,5 mg/dl
is of nierinsufficiëntie,
de creatinineklaring
< 50 ml/min
afgenomen
is, moetvan
de
Viread
overwogen
te worden.gehalte
Bij patiënten
met (0,48 mmol/l)
milde tot matige
moeten
de mogelijke
voordelen
nierfunctie binnen
week opnieuw
worden,
inclusief
metingen
van glucosein het bloed
behandeling
wordenéén
afgenomen
tegenbeoordeeld
de mogelijke
risico’s.
Indien
gelijktijdig
gebruik en
vankaliumgehalted
Viread en nefrotoxische
an van het
glucosegehalte
in de urine. Bijmet
patiënten
met
een transportsysteem
afname van het serum
fosfaatgehalte
< 1,0 mg/dl
middelen,
of van
Viread en geneesmiddelen
hetzelfde
renale
(hOAT1
en 3 of MRP4naar
) onvermijdelijk
of een
afname
van hetgecontroleerd
creatinineklaring
naar <50Om
ml/min
vantedeminimaliseren
behandeling met
is,(0,32 mmol/l)
dient de renale
functie
wekelijks
te worden.
het ,dient
risico het
vanonderbreken
lactaatacidose
bij
Viread overwogen te worden. Bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie, moeten de mogelijke voordelen van
toediening
van worden
nucleoside-analogen
in combinatie
metrisico’s.
Viread moeten
de patiënten
nauwgezet
worden
gevolgd. Bij
behandeling
afgenomen tegen
de mogelijke
Indien gelijktijdig
gebruik
van Viread
en nefrotoxische
gelijktijdig
van Viread
en didanosine moet
nauwgezet
gecontroleerd
worden (hOAT1
op bijwerkingen
van didanosine.
Bij
middelen,gebruik
of van Viread
en geneesmiddelen
met hetzelfde
renale
transportsysteem
en 3 of MRP4
) onvermijdelijk
patiënten
chronish
behandeld
worden,
voorzichtigheid
en controle
geboden worden,
voor tekenen
is, dientdie
devoor
renale
functiehepatisB
wekelijks
gecontroleerd
te moet
worden.
Om het risico
van lactaatacidose
te minimaliseren
bij
van
exacerbaties
hepatitis, in het bijzonderlijk
na hetmet
stoppen
de behandeling.
Indien
geschikt,worden
kan hervatting
toediening
van van
nucleoside-analogen
in combinatie
Vireadvan
moeten
de patiënten
nauwgezet
gevolgd.van
Bij
degelijktijdig
behandeling
gerechtvaardigd
Viread bevat
Daarom
moet Viread
niet op
gebruikt
wordenvan
bij didanosine.
patiënten met
gebruik
van Viread enzijn.
didanosine
moet lactose.
nauwgezet
gecontroleerd
worden
bijwerkingen
Bij
galactose
LapphepatisB
lactase-deficiëntie
of glucose-galactose
malabsortie.
matige
patiëntenintolerantie,
die voor chronish
behandeld worden,
moet voorzichtigheid
en controleZwangerschap:
geboden worden, Een
voor tekenen
hoeveelheid
gegevens
over zwangere
vrouwen na
(tussen
300 envan1.000
zwangerschapsuitkomsten)
duidt
erop dat
van exacerbaties
van hepatitis,
in het bijzonderlijk
het stoppen
de behandeling.
Indien geschikt, kan
hervatting
van
tenofovirdiso
proxilfumaraat
niet totzijn.
afwijkingen
leidtlactose.
of foetaal/neontaal
is. De
resultaten
vanbijdieronderzoek
de behandeling
gerechtvaardigd
Viread bevat
Daarom moettoxisch
Viread niet
gebruikt
worden
patiënten met
duiden
niet opintolerantie,
reproductietoxiciteit
(zie rubriek 5.3). Het
van tenofovirdisoproxilfumaraat
tijdens de zwangerschap
galactose
Lapp lactase-deficiëntie
ofgebruik
glucose-galactose
malabsortie. Zwangerschap:
Een matige
kan
zo nodig worden
Bijwerkingen:
De meest
zeer vaak (≥ 1/10) bijwerkingen
hoeveelheid
gegevensoverwogen.
over zwangere
vrouwen (tussen
300gerapporteerde,
en 1.000 zwangerschapsuitkomsten)
duidt eropzijn:
dat
tenofovirdisoproxilfumaraat
niet tot braken,
afwijkingen
leidt of foetaal/neontaal
toxisch
is. De resultaten
van dieronderzoek
hypofosfatemie,
duizeligheid, diarree,
misselijkheid,
uitslag, asthenie.
Vaak (≥ 1/100,
< 1/10) werden
de volgende
duiden niet op
reproductietoxiciteit
(zie rubriek
5.3). Het pijn,
gebruik
van tenofovirdisoproxilfumaraat
tijdens detransaminasen,
zwangerschap
bijwerkingen
waargenomen:
hoofdpijn,
abdominale
opgezette
buik, flatulentie, verhoogde
kan zo nodigSoms
worden
overwogen.
Bijwerkingen:
Depancreatitis,
meest gerapporteerde,
zeer
vaak (≥ 1/10)
bijwerkingen
zijn:
vermoeidheid;
(≥ 1/1.000,
< 1/100):
hypokaliëmie,
rabdomyolyse,
spierzwakte,
verhoogd
creatinine;
hypofosfatemie,
diarree, braken, misselijkheid,
uitslag, asthenie.
(≥ 1/100, < 1/10)
werden de (die
volgende
Zelden(≥ 1/10.000,duizeligheid,
< 1/1.000): lactaatacidose,
hepatische steatose,
hepatitis,Vaak
angio-oedeem,
osteomalacie
zich
bijwerkingen
abdominale
pijn,van
opgezette
flatulentie,
transaminasen,
manifesteert
als waargenomen:
botpijn en zeldenhoofdpijn,
bijdraagt aan
het ontstaan
fracturen),buik,
myopathie,
acuutverhoogde
nierfalen, nierfalen,
acute
vermoeidheid;
Soms
(≥ 1/1.000,
< 1/100):
hypokaliëmie,
pancreatitis,
rabdomyolyse,
spierzwakte,
verhoogd
creatinine;
tubulaire necrose, proximale niertubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi), nefritis (waaronder acute interstitiële
Zelden(≥ 1/10.000,
< 1/1.000):
lactaatacidose,
hepatische
steatose,
angio-oedeem,
osteomalacie Er
(die
zich
nefritis),
nefrogene
diabetes
insipidus.
Deze bijwerking
kan optreden
alshepatitis,
gevolg van
proximale niertubulopathie.
wordt
manifesteert
botpijn
bijdraagt van
aan het
ontstaan
van fracturen),
acuut nierfalen,
nierfalen,
vanuit
gegaanalsdat
dit enbijzelden
afwezigheid
deze
aandoening
niet inmyopathie,
een oorzakelijk
verband
staat acute
met
tubulaire necrose, proximaleVerpakking:
niertubulopathie
van30
Fanconi),
nefritis (waaronder
acute interstitiële
tenofovirdisoproxilfumaraat.
Doos(waaronder
met 1 of 3syndroom
flacons met
filmomhuldetabletten.
Afleverstatus:
UR.
nefritis), nefrogene
diabetes
insipidus.
Dezezie
bijwerking
optreden als gevolgGilead
van proximale
niertubulopathie.
Er wordt
Vergoeding:
volledige
vergoeding.
Prijs:
Z-index.kan
Registratiehouder:
Sciences
International Limited,
vanuit gegaan dat dit bij afwezigheid van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met
Cambridge
CB21 6GT, VerenigdVerpakking:
Koninkrijk. Bestudeer
van30productkenmerken
alvorens
Viread voorUR.
te
tenofovirdisoproxilfumaraat.
Doos met de
1 ofsamenvatting
3 flacons met
filmomhuldetabletten.
Afleverstatus:
schrijven
in
het
bijzonder
vanwege
dosering,
bijwerkingen,
waarschuwingen
en
voorzorgen
bij
gebruik,
en
interacties.
Vergoeding: volledige vergoeding. Prijs: zie Z-index. Registratiehouder: Gilead Sciences International Limited,
Neem
voor meer
inlichtingen
contact
op met de
lokale vertegenwoordiger:
Gilead
Sciences Netherlands
BV,Viread
WTC,voor
Torente
Cambridge
CB21
6GT, Verenigd
Koninkrijk.
Bestudeer
de samenvatting van
productkenmerken
alvorens
D,schrijven
7e Verdieping,
779, dosering,
1077 XX Amsterdam.
in hetStrawinskylaan
bijzonder vanwege
bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties.
Neem voor meer inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands BV, WTC, Toren
7e Verdieping,
Strawinskylaan
779, 1077
Amsterdam.
DeD,volledige
informatie
kunt u aanvragen
bij XX
Gilead
Sciences.
De volledige1.informatie
kunt u aanvragen
bij Gilead
Sciences. november 2012. 2. Marcellin et al. AASLD 2012, Poster
Referenties
VIREAD, summary
of Product
Characteristics,
#374. 3. Marcellin et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic
Referenties
1. VIREAD,
summary
of Product
Characteristics,
hepatits
B: a 5-year
open-label
follow-up
study, Lancet
(in press).november 2012. 2. Marcellin et al. AASLD 2012, Poster
#374. 3. Marcellin et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic
hepatits B: a 5-year open-label follow-up study, Lancet (in press).
174/NL/13-01/PM/1014
174/NL/13-01/PM/1014
23
Nieuwe behandelingen in HCV
Kan ik daar op wachten?
Ja
Nee
Ja
Nee
Ja
Nee
Ja
Zie voor productinformatie elders in deze uitgave.
PEG1310010
De afgebeelde personen zijn niet de personen waarover gesproken wordt.
Nee
We verwachten straks weer een stap voorwaarts als de nieuwe
generatie DAA’s er is. De eerste klinische studies zijn gepubliceerd. Kortom, een nieuwe behandeloptie. Tot het zover is
heeft u bij iedere individuele patiënt dilemma’s. Zo heeft een
patiënt in goede conditie een betere prognose. Maar is de
patiënt gemotiveerd? Is er een zwangerschapswens? Et cetera.
Daarover zijn we graag met u in gesprek. Zodat uiteindelijk
de patiënt er beter van wordt. Nu nog met peginterferon, want
daar heb je nu wat aan.
DA AR HEB JE NU WAT A AN

Ondernemersnetwerk NVH 29 september jl.

Save the date! 9 oktober 2014

De behandeling van hepatitis C. Waar komen we vandaan?

Persoonlijke medische vragenlijst voor studenten

Zip en andere lesmaterialen - Centrum voor Taal & Onderwijs

Toekomst Hepatitis C zorg in Nederland

kon me nog redd - Nederlandse Transplantatie Stichting

Programma Praktische informatie

Fibroscan - Radboudumc

downloaden

Silybin Phytosome® - Welcap Food Supplements

IB-tekst PDF - CBG-MEB

1 Dit geneesmiddel is onderworpen aan - Janssen

Olysio, INN-simeprevir

Sovaldi, INN-sofosbuvir