(Chemo-)immunotherapie bij cervixcarcinoom Symposium 05-06-2014 Drs. S. Samuels & Prof. Dr. G.G. Kenter Cervixcarcinoom: een klinisch relevant probleem • Cervixcarcinoom (CxCa) is de 4e meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen1 • Global statistics1 – – – • Nederland2 – – • Incidentie 528,000 vrouwen/jaar – nieuwe patiënte iedere minuut Sterfte 266,000 vrouwen/jaar – iedere 2 minuten sterfgeval aan CxCa 80% van de cervixcarcinomen in ontwikkelingslanden incidentie 700 vrouwen/jaar sterfte 200-250 vrouwen/jaar Piek incidentie: 35-45 jaar3 Globocan 2012: estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012 voor volksgezondheid en milieu (RIVM) 3 World Health Organization report 2013 1 2 Rijkinstituut Cervixcarcinoom: Humaan Papillomavirus (HPV) • Baarmoederhalskanker wordt veroorzaakt door persisterende infectie met een hoog risico HPV • Life time risk voor HPV infectie is ± 80% – Slechts klein deel van infecties wordt niet door immuunsysteem herkend • Progressie van HPV infectie naar CxCa is een langzaam proces Incidentie hrHPV per leeftijd Coupé et al BJC.2008;98(3):646-51 Castle PE et al. JID.2005;191:1808-16. Van infectie naar kanker The Nobel Committee for Phsyiology or Medicine 2008. Illustration: Annika Röhl Incidentie HPV Type 100% HPV-frequentie 80% 60% 40% ~ 70% ~ 50% 20% 14–25% 0% Invasief carcinoom 16 39 18 82 45 73 31 66 33 70 CIN 2 -3 58 53 52 84 ICC data: Smith et al. Unpublished CIN 2-3 data: Smith et al. Unpublished CIN 1 data: Clifford et al. Cancer Epidemiol Biomarkers. 2005;14:1157-1164. 35 54 CIN 1 59 11 56 42 51 83 6 68 Cervixcarcinoom: prognose • Meestal in een vroeg stadium ontdekt – Goed te behandelen – Goede overleving • 15% van deze patienten krijgen een recidief (zelfs vaker bij hogere stadia) • Behandeling bij vergevorderd stadium en recidief is chemotherapie – Helaas vaak matig resultaat Immunotherapie in HPV‐geïnduceerde (pre‐)maligne afwijkingen >99% immuniteit ~1% ? Immuun falen CD4+ T‐cel immuniteit tegen E2, E6, E7 & L1 Afwezige/ verminderde E6,E7 CD4+/CD8+ T‐cel immuniteit CD8 immuniteit tegen E6 Regulatory T‐cells Preventieve vaccinatie Preventieve vaccinatie: soorten vaccins Cervarix® Gardasil® L1 VLP antigeen HPV 16 20µgr HPV 18 20µgr HPV 6 HPV 11 HPV 16 HPV 18 Produktie systeem Baculovirus Gist Adjuvant Aluminiumhydroxy (500 µgr) Monofosforyl Lipid A (50 µgr) Aluminiumhydroxyfosfaatsulfaat (225µgr) Volume en toediening 0,5 ml intramusculair Maand 0, 1en 6 0,5 ml intramusculair Maand 0, 2 en 6 20 µgr 40 µgr 40 µgr 20 µgr Preventieve vaccinatie: duur bescherming Aanwezigheid antilichamen: –Gardasil 9,5 jaar –Cervarix 6,4 jaar Vaccine 2007, Olsson Opkomst screening en preventieve vaccinatie in Nederland Target antigenen voor immuuntherapie Synthetische Lange Peptide (SLP) vaccin concept Uptake Process Present Stimulate Melief & Van der Burg in: Nature Reviews Cancer 2008 Fase I: conclusies • HPV peptide vaccinatie wordt goed getolereerd • Geen ernstige toxiciteit • Peptide vaccinatie induceert een sterke type I immuun respons Fase II: trial design Patiënten met HPV16+ VINIII laesie d0 week 2 week 1 week 5 week 4 week 8 week 7 week 11 week 10 Klinische respons: Eindpunten: • Symptomen Immunologie: • Laesie grootte T-cell respons: • Histologie • Circulatie • Klaring virus • Locaal Fase II: klinische respons Voor PR CR 3 mnd FU Fase II: lokale bijwerkingen < 3 mnd Chemotherapie (CT) & immunologie • Er werd lang gedacht dat CT immunosuppressief was • Nu steeds meer bewijs dat CT juist een gunstig effect heeft, namelijk door: – Interfereren met suppressieve immuuncellen – Stimuleren van de afgifte van immuunactiverende moleculen door tumorcellen Dus CT kan de tumorspecifieke immuniteit van immunotherapie versterken. Chemotherapie = imuunstimulerend In vivo studie: Cisplatin & HPV vaccinatie Muizen studies Bae et al, Clin Cancer Res, 2007 In vivo studie: Cisplatin versterkt effect SLP vaccinatie Muizen geinoculeerd met HPV16 E6/E7+ tumorcellen, dan behandeld met Cisplatin en/of eenmalige HPV16‐E7 SLP® vaccinatie STRICTLY CONFIDENTIAL CT vs. immunotherapie vs. CT+immunotherapie Van Meir et al, Anticancer Agents Med Chem, 2014 Optimale tijdsvenser chemoimmunotherapie • Pilotstudie – 12 pte met vergevorderde baarmoederhalskanker – Standaard CT i.c.m. 1 injectie SLP na 2e kuur – Gaf robuuste HPV-specifieke T-cel respons in 11 van de 12 patiënten Effect chemotherapie op immuunrespons T-cel reactiviteit het beste 1-2w na 2e cyclus Carboplatin-Paclitaxel STRICTLY CONFIDENTIAL Effect radiotherapie (RT) op immuun respons Doel: effect radiotherapie wel/niet i.c.m. chemotherapie of hyperthermie op het immuunsysteem analyseren • Opzet studie – 30 patiënten die behandeld worden met RT wel/niet i.c.m. chemo of hyperthermie – Bloedafname voor, tijdens en na RT • Evaluatiecriteria – T-cel fenotypische veranderingen – T-cel gerelateerde functionele veranderingen • Huidige status – Reeds 25 patiënten geïncludeerd SLP chemo-immuuntherapie: fase I/II • • Doel: beoordelen veiligheid en immuunrespons van verschillende doses ISA101 vaccin met of zonder pegylated IFNα i.c.m. carboplatin en taxol. Opzet studie – Multicenter, niet-gerandomiseerd, fase I/II studie – Pt met vergevorderde (stadium IIIb-IVb) of recidief HPV16+ CxCa, zonder curatieve opties SLP chemo-immuuntherapie: fase I/II Inclusiecriteria • Vrouwen ≥ 18 jaar • Histologisch bevestigde CxCa • Stadium IIIb-IVb of recidief, geen curatieve opties • Tumor moet HPV16+ zijn • Pt moeten carbo/taxol kunnen ondergaan • WHO ≤ 2 • Geschatte levensverwachting ≥ 4 maanden • Informed consent Exclusiecriteria • Eerder behandeling met anti-HPV middel • Chronisch systemisch gebruik van steroiden • < 4 wk laatste kankertherapie • Toxiciteiten van eerder kankertherapie moeten ≤ graad 2 CTCAE zijn • Recente behandeling met andere onderzoeksmedicatie (<30 dg) • Inadequate lever/beenmergfunctie • Bewezen hersenmeta’s • Tweede maligniteit • Actieve HIV, Hep B/C • Zwangerschap of lactatie • Geen gebruik van adequate anticonceptie, indien van toepassing • Grote chirurgie <28 dg geleden • Persisterende hypertensie • Cardiovasculaire ziekte • Ernstige astma of allergie • Andere medische conditie die studie kan beïnvloeden SLP chemo-immuuntherapie: fase I/II 3x vaccinatie (3 uur observatie) 5x bloedafname voor immunologie 3x CT/MRI (30 wk, 42 wk en 52 wk FU) DNA vaccinatie d.m.v. tatoeage in VINIII: fase I studie • • Doel: bestuderen veiligheid, toxiciteit en HPV-specifieke immuunrespons van 2 verschillende doses HPV16 DNA vaccin Opzet studie – 12 pt met zichtbare HPV16+ VINIII laesie – 6 pt 0.2 mg en 6 pt 2 mg – 6x vaccinatie middels tatoeage Cohort # Patients TTFC-E7SH 1 6 VINIII 0.2 mg 2 6 VINIII 2 mg VINIII: vulvar intraepithelial neoplasia grade III DNA vaccinatie d.m.v. tatoeage in VINIII: fase I studie Inclusiecriteria: • Ouder dan 18 jaar • Informed consent • Histologisch bewezen zichtbare VINIII laesie • HPV16+ laesie • Geen HIV, Hep B/C • Geen voorgeschiedenis van autoimmuunziekte • Adequae beenmerg, nier en leverfunctie Exclusiecriteria: • Eerder behandeling met anti-HPV middel • Recente behandeling met andere onderzoeksmedicatie (<30 dg) • Ernsige cardiale, pulmonale of metabole ziekte • Gebruik van systemische steroiden of andere immunosuppressieve medicamenten • Gebruik van orale anticoagulantia • Tweede maligniteit • Ernstige infectie waarvoor AB • Recente behandeling <6 wk voor VINIII laesie • Zwangerschap of lactatie, indien van toepassing • Geen gebruik adequatie anticonceptiva, indien van toepassing DNA vaccinatie d.m.v. tatoeage in VINIII: fase I studie 6x vaccinatie middels tattoeage 5x bloedafname 2x biopsie VIN laesie (voor en na) 3x huidbiopsie In totaal: 11x naar het ziekenhuis Vaccinatietrial Genticel Doel: therapeutische waarde van vaccin bestaande uit HPV 16 en 18 E7 proteinen met imiquimod als adjuvans bepalen • Opzet: – Vrouwen met een persisterende HPV infectie, met normale cytologie of ASCUS/LSIL Cervarix Genticel studie SLP in advanced/recidief Fase 1 DNA CxCa in VIN Dank aan: CGOA/NKI Immunologie: J. Haanen en T. Schumacher LUMC Immunologie: C. Melief Gynaecologie: G. Kenter en E. Jordanova Klinische oncologie: S. v.d. Burg Farmacologie: J. v.d. Berg Gynaecologie: M. v Poelgeest
© Copyright 2024 ExpyDoc
