Regionaal document bij introductie
Directe orale anticoagulantia (DOAC)
Update: juni 2014
1
Regionaal document bij introductie DOAC
1
Inleiding en doel ................................................................................................................................... 3
2
Algemeen.............................................................................................................................................. 3
3
Indicatiestelling DOAC .......................................................................................................................... 4
4
Contra-indicaties voor DOAC................................................................................................................ 8
5
Interacties ............................................................................................................................................. 9
6
Laboratoriumtesten............................................................................................................................ 11
Screeningstesten (kwalitatief: aantonen-uitsluiten) .................................................................. 11
7
Beleid bij ingrepen algemeen ............................................................................................................. 12
Tabel 4: Indeling ingreep naar bloedingsrisico ..................................................................................... 13
8
Beleid bij electieve ingrepen .............................................................................................................. 15
Tabel 5: Schema handelen bij (electieve) ingrepen, neuraxis-blokkade en hoog risico perifere zenuwblokkade ..................................................................................................................................................... 15
9
Postoperatief herstarten van DOAC’s ................................................................................................ 17
9.1
Figuur 1A DOAC gebruik rondom ingrepen zonder bridgen .................................................... 18
9.2
Figuur 1B DOAC gebruik rondom ingrepen MET bridgen ......................................................... 19
10
Beleid bij niet-electieve ingrepen................................................................................................... 20
10.1
Schema beleid bij niet electieve ingrepen bij Dabigatran gebruik .......................................... 24
10.2
Schema beleid bij niet electieve ingrepen bij Rivaroxaban gebruik ........................................ 25
10.3
Schema beleid bij niet electieve ingrepen bij Apixaban gebruik ............................................. 26
11
DOAC en regionale anesthesie ....................................................................................................... 27
12
Acuut herseninfarct en trombolyse ............................................................................................... 28
13
Longembolie en trombolyse ........................................................................................................... 28
14
Lumbaalpunctie .............................................................................................................................. 28
15
Vaccinaties...................................................................................................................................... 28
16
Overdosering .................................................................................................................................. 29
17
Overzetten van en naar DOACs ...................................................................................................... 29
18
Beleid bij bloedingen ...................................................................................................................... 31
Dabigatran-gerelateerde bloeding ........................................................................................................ 32
Rivaroxaban-gerelateerde bloeding ..................................................................................................... 33
Apixaban-gerelateerde bloeding........................................................................................................... 34
19
Registratie van patiënten op DOAC en eventuele complicaties .................................................... 35
20
Verantwoording.............................................................................................................................. 35
Bijlage 1 Interferentie DOAC met uitslag overige ”routine” stollingstesten UMCN ................................. 39
Bijlage 2 aanmeldingsformulier DOAC ....................................................................................................... 40
Bijlage 3 Registratieformulier complicaties................................................................................................ 41
Bijlage 4 afmelding trombosedienst........................................................................................................... 43
2
1
Inleiding en doel
Eind 2012 is de ‘Leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen’1 verschenen in
opdracht van het Ministerie voor Volksgezondheid en opgesteld door een werkgroep van
vertegenwoordigers uit de direct betrokken wetenschappelijke verenigingen. In de regio Nijmegen
zijn diverse vertegenwoordigers vanuit UMC St Radboud, CWZ, Sint Maartenskliniek, INR
trombosedienst en Pantein ziekenhuis bij elkaar gekomen om deze leidraad te vertalen in een
gezamenlijk protocol, dat in het eigen ziekenhuis geïmplementeerd kan worden. De leden van de
werkgroep staan vermeld bij Verantwoording (pag 35). In het verdere document zal de afkorting voor
Directe Orale Anticoagulantia (DOAC) gebruikt worden in plaats van Nieuwe Orale Anticoagulantia
(NOAC).
In deze versie is het beleid weergegeven voor de DOAC Dabigatran en Rivaroxaban en Apixaban.
Doel:
Afspraken hoe binnen het UMC St Radboud en regio om te gaan met een aantal praktische
problemen rond de introductie van Rivaroxaban en Dabigatran en Apixaban. Tevens wordt
beschreven welke indicaties en contra-indicaties zijn en hoe over te zetten van VKA naar
Dabigatran/Rivaroxaban/Apixaban en van DOAC naar VKA.
2
Algemeen
Een DOAC worden in een vaste dosering voorgeschreven. De dosering wordt aangepast aan
nierfunctie (zie tabel beneden), die in dit document wordt aangegeven als de MDRD (ml/min).
Daarnaast heeft gelijktijdige behandeling met P-glycoproteïne remmers/inductoren en CYP3A4
remmers/inductoren invloed op de plasmaspiegels. Zie hiervoor hoofdstuk 5 Interacties en tevens
het Farmacotherapeutisch Kompas.
Tabel 1: Kenmerken van de middelen
Dabigatran
Rivoraxaban
Apixaban
Stofnaam
Pradaxa
Xarelto
Eliquis
Mechanisme
IIa remming
Xa remming
Xa remming
Biologische beschikbaarheid
6%
Piek na inname
2-4 uur
66%
a
50%
2-4 uur
3-4 uur
b
Halfwaardetijd T ½
MDRD > 50 ml/min
MDRD 30-50 ml/min
MDRD < 30 ml/min
Renale klaring
actieve metaboliet
a
c
13-17 uur
16-18 uur
e
27-34 uur
5-13 uur
9-13 uur
Onbekendf
8 - 15 uur
15-18 uur
18 uur g
80%
33%
27%
d
bijna 100%. Voor doses > 10 mg mits inname met voeding .
3
b
In de literatuur worden diverse halfwaardetijden aangegeven. Bovenstaande waarden zijn een schatting van de halfwaardetijd,
overgenomen uit Spyropoulos and Doukatis 20122 , Heidbuchel 20133, Mueck 2014 4, Chang5, Klindt Poulsen 20126, Stangier 20107,
Kubitza8
c
d
T ½ 5-9 uur in jonge populatie (20-45 jr), bij ouderen (voornaamste doelgroep) T ½ 11-13 uur 4
T ½ van 8 uur met name bij jonge proefpersonen (18-45 jr)
e
Data afkomstig beperkte onderzoeksgroep (n= 17) 7
f
Data uit beperkte onderzoeksgroep (n=8) : de AUC neemt bij klaring < 30 nauwelijks toe 8
g
Data afkomstig beperkte onderzoeksgroep (n = 7) ; echter op basis van de beperkte renale klaring van apixaban lijkt het aannemelijk dat
dit juist is 5
3
Indicatiestelling DOAC
Dabigatran, rivaroxaban en apixaban zijn geregistreerd voor primaire preventie van veneuze tromboembolische aandoeningen na electieve totale knie- of heupvervangende operatie. Sinds 2012 wordt
het met artsenverklaring ook vergoed door het geneesmiddelvergoedingssyteem (GVS).
Dabigatran, rivaroxaban en apixaban zijn verder geregistreerd voor de preventie van een
cerebrovasculair accident of systemische embolie bij patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren
met een of meer risicofactoren. Dabigatran wordt sinds 2012 en rivaroxaban/apixaban wordt sinds
2013 vergoed met artsenverklaring door het GVS.
Rivaroxaban is tevens geregistreerd voor de behandeling van diep veneuze trombose en
longembolie, voor secundaire preventie na doorgemaakte veneuze trombose/longembolie en
preventie van atherotrombotische complicaties na acuut coronair syndroom. De vergoeding voor
behandeling van diep veneuze trombose en secundaire preventie van veneuze trombo-embolische
aandoeningen is echter afgewezen door het GVS. De vergoedingsstatus voor de behandeling van
longembolie is nog niet vastgesteld. De vergoedingsstatus voor preventie van atherotrombotische
complicaties na acuut coronair syndroom is (nog) niet aangevraagd.
Voor artsenverklaring, zie link:
https://www.zn.nl/zn-formulieren/formulieren-overzicht/
Wij volgen de aanbevelingen uit de landelijke richtlijn onder auspiciën van OMS. Hierop zijn echter
een aantal uitzonderingen dan wel aanscherpingen in de lokale richtlijn opgenomen.
3.1.1 Atriumfibrilleren
Op grond van de huidige beschikbare kennis wordt gesteld dat iedere patiënt met non-valvulair
atriumfibrilleren die potentieel geschikt zou zijn om een DOAC te krijgen (zie oa hoofdstukken
contra-indicaties en interacties) op basis van een adequaat ‘informed consent’ de keuzemogelijkheid
tussen behandeling middels VKA of DOAC moet krijgen. Uit de fase III studies blijkt dat behandeling
met een DOAC ofwel non-inferieur en soms superieur aan behandeling met een VKA is, ofwel dat
behandeling met een DOAC een lager risico op ernstige (majeure) bloedingen a geeft. Postmarketing
data lijken deze uitkomsten te bevestigen.3,9 Zie tevens paragraaf 3.1.2 voor aanwijzingen bij het
maken van een keuze tussen de verschillende DOAC.
Overweeg daarnaast een DOAC bij patiënten die:
- geen VKA kunnen verdragen door intolerantie of allergie, comorbiditeit, comedicatie of
andere reden (bron Leidraad, ESC richtlijn, aanbeveling IB).
- patiënten die niet goed instelbaar zijn met VKA en/of labiele INR hebben (bron Leidraad,
ESC richtlijn, aanbeveling IB) (cave : non compliance, zie contra-indicaties).
4
Er bestaat geen medische noodzaak om patiënten die goed zijn ingesteld op een VKA actief om te
zetten naar DOAC-therapie. Een overweging hierbij is dat de superioriteit in het voorkomen van
trombo-embolische complicaties ten opzichte van VKA wegvalt, indien de patiënt in het merendeel
van de tijd goed (TTI >70%) is ingesteld (bron Leidraad )1.
a
Ernstige (majeure) bloedingen zijn fatale bloedingen, bloedingen die leiden tot een verlaging van de hemoglobineconcentratie van 1,24
mmol/l of meer, bloedingen die leiden tot een transfusiebehoefte van twee of meer eenheden bloed, bloedingen op kritische plaatsen (bv.
intracraniaal) of bloedingen die nopen tot het staken van de behandeling.
Dosering
Dabigatran 150 mg – mits MDRD > 50, is 2dd 150 mg de dosis van keuze. In patiënten met nonvalvulair atriumfibrilleren met een extra risicofactor is dabigatran in fase III onderzoek superieur in
vermindering op het risico op ischemisch CVA/ systemische embolie vergeleken met vitamine K
antagonisten. Het overall aantal bloedingen ten opzichte van Vitamine K -antagonisten is dan niet
hoger en de incidentie van intracraniële bloedingen is lager; wel worden meer maagbloedingen
gezien.
Advies: Indien MDRD < 50 en/of leeftijd > 80 jaar dosisaanpassing (dan 2 dd 110 mg). Bij gelijktijdig
gebruik van verapamil dabigatran niet voorschrijven (zie hoofdstuk interacties) of dosis
aanpassen 2dd 110 mg en tevens gelijktijdig met dabigtran innemen. Voor overige contra-indicaties
en interacties zie paragraaf 4 en 5.
Dabigatran 110 mg – indien MDRD < 50 en > 30 en het streven is een gelijkwaardig alternatief te
starten op het gebied van stroke preventie, met een lager aantal intracraniële en andere bloedingen
dan op Vitamine K- antagonisten, dan is 2 dd 110 mg dabigatran een optie.
Rivaroxaban 20 mg/15 mg – mits MDRD > 30 en het streven is een gelijkwaardig alternatief te
starten op het gebied van stroke preventie, met een lagere kans op intracraniële bloedingen, en een
gelijkwaardige incidentie van het totale aantal bloedingen, dan is rivaroxaban 1 dd 20 mg een optie.
Bij een MDRD ≥ 30 en <50 wordt de dosering van 1 dd 15 mg aangeraden.
Apixaban 5 mg/2,5 mg - mits MDRD > 30 , is 2 dd 5 mg de dosis van keuze. Een dosis reductie
overwogen te worden naar 2 dd 2,5 mg/dag indien er sprake is van 2 van de volgende items: ≥ 80
jaar, lichaamsgewicht ≤ 60 kg, serum creatinine > 133 umol/l. In patiënten met non-valvulair
atriumfibrilleren met een extra risicofactor is in de fase III RCT apixaban superieur in vermindering op
het risico op ischemische CVA/ systemische embolie en sterfte vergeleken met vitamine K
antagonisten. De kans op ernstige bloedingen en intracraniële bloedingen door apixaban is
eveneens verlaagd ten opzichte van een vitamine K-antagonist.
3.1.2 Welke DOAC voor wie bij patiënten met atriumfibrilleren
Algemeen
Bij het lezen van onderstaande keuze mogelijkheden en adviezen, dient gerealiseerd te
worden dat geen van de middelen tot dusver onderling vergeleken is in gerandomiseerde
studies. De huidige besliscriteria zijn opgesteld op basis van de tot dusver beschikbare data
van de verschillende DOACs, zoals deze zich verhouden ten opzichte van vitamine K
antagonisten.
5
Specifiek
In de figuur staan diverse patientenkarakteristieken beschreven die, ieder afzonderlijk,
meegewogen dienen te worden bij de keuze voor een specifieke DOAC.
Indien de nadruk ligt op een superieure effectiviteit (eindpunt stroke/systemische embolie)
ten opzichte van vitamine K antagonisten hebben dabigatran 150 mg en apixaban de
voorkeur. Indien de nadruk puur ligt op de preventie van ischemische CVA’s is dabigatran
150 mg de best onderbouwde keus. Zoals gezegd dient de afweging gebaseerd te worden op
alle in de figuur genoemde factoren, zoals o.a. de nierfunctie.
Met betrekking tot de veiligheid geldt dat elke DOAC een lagere kans geeft op intracraniele
bloedingen dan een vitamine K antagonist. Echter, overige veiligheidsaspecten verschillen
enigszins per DOAC. Met betrekking tot gastro-intestinale bloedingen hebben dabigatran
150 mg en rivaroxaban een licht verhoogd risico ten opzichte van vitamine K antagonisten.
Dit dient in perspectief te worden gezien van het feit dat het totale aantal bloedingen op
deze DOACs zich niet nadelig verhoudt ten opzichte van vitamine K antagonisten. Dabigatran
110 mg en apixaban lieten geen verhoogd risico zien op gastro-intestinale bloedingen, bij
een significant lager aantal totaal bloedingen dan op vitamine K antagonisten.
Indien de nadruk niet ligt op superieure effectiviteit of veiligheid, maar m.n. op
gebruikersgemak, is rivaroxaban een alternatief met gelijkwaardige effectiviteit en veiligheid
t.o.v. vitamine K antagonisten, met een lagere kans op intracraniele bloedingen. Gezien het
belang van compliance, benadrukken wij dat het eenmaal daags gebruik van rivaroxaban
meer dan alleen gebruikersgemak behelst.
3.2 Acuut coronair syndroom
Nieuw atriumfibrilleren
Bij nieuw ontstaan atriumfibrilleren en status na een recent doorgemaakt ACS waarbij twee
trombocytenaggregatieremmers worden gegeven, bestaat een strikte contra-indicatie voor
6
het gebruik van een DOAC. Indien een indicatie bestaat voor orale antistolling naast de
dubbele antiplaatjestherapie, wordt een vitamine K antagonist geadviseerd (eventueel met
aangepaste target INR 2.0-2.5). Afhankelijk van patiëntenkarakteristieken en het klinisch
beloop zal gedurende follow-up de aspirine na enige tijd worden gestaakt.
Reeds bestaand atriumfibrilleren
Bij een patiënt, behandeld met een DOAC in verband met atriumfibrilleren bij wie een acuut coronair
syndroom ontstaat, dient een DOAC per direct gestaakt te worden. Pas zodra er geen indicatie meer
is voor behandeling met twee trombocytenaggregatieremmers kan ervoor gekozen worden een
DOAC te herstarten.
Cave: In de studies over DOAC bij atriumfibrilleren zijn geen patiënten geïncludeerd met een acuut of
semirecent myocardinfarct (zie contra-indicaties).
3.3 Cardioversies
Gezien het ontbreken van een duidelijk standpunt in de Leidraad met betrekking tot het beleid rond
cardioversies bij het gebruik van een DOAC verwijzen wij naar het werkdocument wat is
samengesteld door de cardiologievakgroepen van het CWZ en Radboudumc.
3.4 DVT en LE
In de leidraad wordt de indicatiestelling voor DOAC bij acute diepe veneuze trombose beschreven.
In het besluit van de minister is gekozen voor vergoeding van DOAC bij atriumfibrilleren, maar nog
niet voor DVT en LE. Voorkeur is voorlopig te starten met LMWH en vitamine K-antagonisten gezien
de gelijkwaardige behandeling.
Tot op heden is Rivaroxaban de enige DOAC met een geregistreerde indicatie voor de behandeling
van acute diepe veneuze trombose en longembolie (echter wordt niet vergoed door GVS).
Dabigratan en Apixaban zijn in Nederland voor deze indicaties nog niet geregistreerd.
Dosering Rivaroxaban bij DVT
Er wordt alleen gebruik gemaakt van rivaroxaban in dosering van 2 dd 15 mg voor drie weken, 1 dd
20 mg onderhoudsdosering.
Dosering bij nierfunctiestoornissen:
MDRD 30-50 ml/min; oplaaddosering 2 dd 15 mg, onderhoudsdosering 1 dd 15 mg.
Cave: een MDRD < 30 ml/min is een absolute contra-indicatie.
3.5 Tromboseprofylaxe na orthopedische ingrepen:
We sluiten ons aan bij de Leidraad om in deze gevallen nog geen DOAC in te zetten vanwege het
ontbreken van voldoende gegevens over veiligheid.
7
4
Contra-indicaties voor DOAC:
Let op: alhier worden absolute en relatieve contra-indicaties vermeldt. Interacties en eventuele
daaruit volgende contra-indicaties staan genoemd onder hoofdstuk 5.
Absolute contra-indicaties
 Kleplijden en/of kunstkleppen
 Leeftijd < 18 jaar
 Nierfunctiestoornissen
o MDRD < 30 ml/min
o MDRD > 30 en < 50 ml/min in combinatie met hartfalen (alleen hiervan afwijken na
intercollegiaal overleg)
 Leverfunctiestoornis
o ALAT, ASAT, AF > 2x ULN
o Totaal bilirubine >1,5x ULN (tenzij alternatieve oorzakelijke factor is gevonden).
o Actieve hepatitis A, B en/of C
o Leveraandoening die gepaard gaat met stollingsstoornissen en een relevant
bloedingsrisico, waaronder patiënten met een levercirrose klasse Child-Pugh B en C
 Zwangerschap(swens) en geven van borstvoeding
 Twijfel aan therapietrouw
 Acute fase van het acuut coronair syndroom
 Anemie (Hb < 6.2 mmol/l)
 Trombocytopenie (trombocyten < 50 X 109/L)
 Doorgemaakte intracraniële bloeding (alleen afwijken hiervan na overleg met/goedkeuring van
neuroloog)
 < 2 weken na een invaliderend herseninfarct
 Katheter voor acute pijnbestrijding (epiduraal of zenuwblokkade met een relatief hoog geschat
potentieel risico op een ernstige bloedingscomplicatie) in situ
 Te verwachten invasieve ingreep of interventie binnen 48 uur
Relatieve contra-indicaties
 Nierfunctiestoornis
o MDRD > 30 en < 50mL/min zonder hartfalen: relatieve contra-indicatie, afhankelijk DOAC
is een dosisaanpassing geïndiceerd
 Trombopenie > 50 en < 100 x 109/L (overweeg dosis aanpassing)
 Bij kwetsbare ouderen (zoals omschreven in het VMS-programma) dient in ieder geval voor het
starten van antistollingstherapie overleg met huisarts of verpleeghuisarts plaats te vinden
 Voorgeschiedenis met recente opname ivm acuut coronair syndroom
 Neurostimulator, intrathecaal catheter voor chronische pijn in situ (indien een DOAC overwogen
wordt bij neurostimulator, intrathecaal catheter in situ voor chronische pijn dient er eerst
overlegd worden een neurochirurg of dienstdoende neurochirurg)
 Polyfarmacie* : 5 of meer geneesmiddelen (richtlijn polyfarmacie www.ephor.artsennet.nl)
*Toelichting op ‘polyfarmacie’ als relatieve contra-indicatie voor DOACs
In de huidige landelijke richtlijn is polyfarmacie niet opgenomen als contra-indicatie voor gebruik van
DOAC. Wel wordt de kwetsbare oudere uitgesloten, waarbij de VMS criteria worden gehanteerd. In
deze criteria is polyfarmacie niet opgenomen. Desondanks is polyfarmacie als relatieve contraindicatie voor gebruik van DOAC in onze regio opgenomen op basis van de volgende argumenten:
Naarmate het aantal geneesmiddelen dat een patiënt gebruikt toeneemt wordt het risico groter dat
onbekende of onvermoede interacties optreden tussen deze geneesmiddelen. Omdat op dit moment
het effect van DOAC nog niet betrouwbaar in bloed kan worden vastgesteld, zal een potentieel fatale
8
trombotische of bloedingscomplicatie de eerste uiting zijn van zo’n onvermoede interactie met een
DOAC.
5
Interacties
Het voorschrijven van een DOAC vergt maatwerk. Voor alle DOAC geldt dat zij substraten zijn van Pgp en/of CYP 3A4, maar zelf geen inhiberend effect hebben. Farmacokinetische interacties kunnen
zorgen voor een toe – of afname van de plasmaconcentratie van het anticoagulans. Daarnaast
bestaan er farmacodynamische interacties met een toegenomen bloedingsrisico voor alle DOAC met
plaatjesaggregatieremmers, andere anticoagulantia en trombolytica. Onderstaande tabel vat dit
samen (gebaseerd op Heidbuchel, Europace 2013), de kleurcodes corresponderen met te verrichten
actie.3
Met dosisverlaging wordt bedoeld:
dabigatran 2dd 110 mg; rivaroxaban 1dd 15 mg; apixaban 2 dd 2,5 mg .
Rood:
Oranje :
Geel:
gecontra-indiceerd
dosis verlaging geïndiceerd
bij aanwezigheid van 2 of meer ‘gele’ interacties (medicijn of risicoverhogende
factor) is evaluatie door een expert (apotheker, klinisch farmacoloog, vasculair
geneeskundige) noodzakelijk. Dit kan leiden tot advies niet voor te schrijven, of een
dosisaanpassing
LET OP: de inhoud van deze tabel moet geupdate worden, zie www.NOACforAF.eu
Type interactie
Gevolg
Dabigatran
Azolen
a

Ketoconazol
a

Posaconazol
a

Voricanazol
a

Itraconazol
Rivaroxaban
Azolen
a,b

Ketoconazol
a,b

Posaconazol
a,b

Voricanazol
a,b

Itraconazol
Apixaban
Azolen
a,b

Ketoconazol
a,b

Posaconazol
a,b

Voricanazol
a,b

Itraconazol
HIV protease
a
remmers

Ritonavir e.a.
HIV protease
a,b
remmers

Ritonavir e.a.
HIV protease
a,b
remmers

Ritonavir e.a.
Gecontraindiceerd
Toename in
plasmaconcentratie
anticoagulans
(bloedingsrisico)
Dronedarone
Ticagrelor
a
a, f
Dronedarone
Ticagrelor
a,b
Dronedarone
a,b,e
a,b,f
Ticagrelor
a,b,f
a,b, h
Verapamil
a ,b
Diltiazem
a,e
Amiodarone
a,e
Kinidine
a, e
Cyclosporine
a
Dosis aanpassing
anticoagulans
Overleg expert
indien > 2
medicijnen uit deze
categorie of in
combinatie met de
Tacrolimus
a
Cyclosporine
Verapamil (2dd 110
mg bij gelijktijdige
a
inname)
Leeftijd > 80 jr
a
Amiodaron
a
Kinidine
a
Claritromycine
a
Erytromycine
Verapami l
a,b,h
Diltiazem
a, h
Amiodarone
a
Kinidine
a
Cyclosporine
a,b, e
9
a
volgende factoren:
Tacrolimus
b
Fluconazol
a,b
Claritromycine
a,b
Erytromycine
MDRD 30-49
g
ml/min ,
leeftijd ≥ 75 jr, of
gewicht ≤ 60 kg
Gecontraindiceerd
Afname in
plasmaconcentratie
anticoagulans
(stollingsrisico)
Carbamazepine
c
Rifampicine
c
St Jan’s kruid
c
Fenytoine
c
Fenobarbital
c
Overleg expert
indien > 2
medicijnen uit deze
categorie: of in
combinatie met de
volgende factoren
a, e
Tacrolimus
b, e
Fluconazol
a,b,e
Claritromycine
a,b,e
Erytromycine
Carbamazepine
c,d
Rifampicine
c,d
St Jan’s kruid
c, d
Fenytoine
c, d
Fenobarbital
Carbamazepine
c,d
Rifampicine
c,d
St Jan’s kruid
c, d
Fenytoine
c, d
Fenobarbital
c,d
cd
MDRD 30- 49
g
ml/min
leeftijd ≥ 75 jr, of
gewicht ≤ 60 kg ≥
Farmacodynamisch
(bloedingsrisico)
ASA
NSAID’s
Plaatjesaggregatiei
remmers
j
Anticoagulantia
k
Trombolytica
Systemische
corticosteroiden
ASA
NSAID’s
Plaatjes
aggregatiei
remmers
j
Anticoagulantia
k
Trombolytica
Systemische
corticosteroiden
ASA
NSAID’s
Plaatjes aggregatiei
remmers
j
Anticoagulantia
k
Trombolytica
Systemische
corticosteroiden
Farmacokinetisch:
A. P glycoproteine (P-gp) inhibitie/competitie
B. CYP3A4 inhibitie
C. P glycoproteine (P-gp) inductie
D. CYP3A4 inductie
Overig:
E.
F.
G.
H.
Nog geen data bekend. Apixaban is uit praktische overwegingen gelijk gesteld aan rivaroxaban op basis van
overeenkomstige farmacokinetiek, waarbij de onderlinge te verwachten verschillen klein zijn. Mogelijk is apixaban minder
afhankelijk van CYP3A4 metabolisme dan rivaroxaban.3
Niet opgenomen in Heidbuchel. Ticagrelor remmer en substraat CYP3A4 en Pgp. Bij dabigatran stijging AUC 46%. Gezien
ook farmacodynamische interactie gebruik gecontraindiceerd. Voor rivaroxaban en apixaban geen gegevens bekend, op
basis van mechanistische argumenten gelijk gesteld met dabigatran
Er wordt vanuit gegaan dat een klaring < 30 ml/min een contraindicatie is voor het voorschrijven van een DOAC. Voor
apixaban is in de ARISTOTLE studie een dosisaanpassing geadviseerd indien 2 van volgende 3 kenmerken: creat ≥ 133
umol/l, leeftijd > 80 jaar, gewicht < 60 kg ; echter op basis farmacokinetische argumenten en praktische overwegingen is
gekozen voor huidige MDRD-waardes ipv creatinine-afkappunt.
P-gp competitie en zwakke CYP3A4 inhibitie. Voorzichtigheid in gebruik geboden, met name indien andere gele
factoren/medicijnen aanwezig.
Farmacodynamisch:
I.
Plaatjes aggregatie remmers: abciximab, clopidogrel, dipyridamol, eptifibatide, prasugrel, ticagrelor, ticlopidne, tirofiban
J.
Anticoagulantia: argatroban, bivalirudine, danaparoid, fondaparinux, heparine, LMWheparines (dalteparine, enoxaparine,
nadroparine, tinzaparine) lepidurine, vitamin K antagonisten
K. Trombolytica: alteplase, reteplase, tenecteplase
10
6
Laboratoriumtesten
Routine controle van het gebruik van de DOAC met behulp van laboratoriumtesten is niet
noodzakelijk.



In uitzonderingsgevallen, kan in de meeste gevallen volstaan worden met screeningstesten.
Bij vermoeden van falen therapie, therapieontrouw, intoxicaties, acute chirurgie, ernstige of
levensbedreigende bloedingen kan laboratoriumonderzoek met specifieke testen overwogen
worden. Bloed voor een piekspiegel dient 3 uur na inname te worden afgenomen.
DOAC’s kunnen andere diagnostische stollingstesten beïnvloeden. Dit dient voor elk
laboratorium afzonderlijk in kaart te worden gebracht.
Screeningstesten (kwalitatief: aantonen-uitsluiten)
Bij dabigatran gebruik:

APTT

Een volledig normale APTT (UMC ≤ 34 sec. en CWZ ≤ 34 s)a sluit een relevante dabigatran spiegel
nagenoeg uit.
Na recente (< 2 uur) inname kan de waarde van de APTT nog normaal zijn en is de uitslag niet
betrouwbaar.
De mate van verlenging van de APTT is geen maat voor de antistollingsintensiteit.


Bij rivaroxaban gebruik:

PT (protrombinetijd)

Een volledig normale PT (UMC ≤ 14 sec. en CWZ ≤ 13 sec)a sluit een relevante rivaroxaban spiegel
nagenoeg uit.
a


Normaalwaarde voor UMC St Radboud en CWZ weergegeven
Na recente (< 2 uur) inname kan de waarde van de PT nog normaal zijn en is de uitslag niet
betrouwbaar.
De mate van verlenging van de PT is geen maat voor de antistollingsintensiteit
Bij apixaban gebruik:

Zowel PT als APTT hebben een te lage sensitiviteit en worden niet aanbevolen te verrichten 9,10,11
Specifieke testen (kwantitatief: concentratie-bepaling op basis van antistollingsactiviteit)
Met specifieke testen wordt de afgeleide concentratie van de DOAC gemeten en zij geven de mate
van antistolling weer.
Bij dabigatran gebruik
 Anti-IIa test + dabigatran calibrator: Hemoclot.
 Concentratie dabigatran wordt weergegeven in ng/ml: relevante dabigatran concentratie afwezig
indien < 10 ng/ml.
11

De te verwachten concentratie hangt af van de dosering en het meetmoment ten opzichte van
laatste inname. Er zijn slechts beperkte data beschikbaar, de data in de tabel zijn uitsluitend
richtinggevend.
Vrijwel afwezig
indien
Waargenomen concentraties
(ng/ml)
Dosis
Piek na 2-4 uur
Dal na
Dabigatran
12/24 uur
1 dd 220mg
< 10 ng/ml
30-450
10-100
2 dd 150mg
< 10 ng/ml
60-450
30-225
2 dd 110mg
< 10 ng/ml
80-300
40-150
Overgenomen uit Leidraad1 tabel 2B blz 12.
Waargenomen concentraties
bij overdosering (ng/ml)
Piek na 2-4 uur Dal na 12/24
uur
>450
>67
>450
>200
>450
>200
Bij rivaroxaban gebruik



Anti Xa test + rivaroxaban calibrator.
Concentratie rivaroxaban wordt weergegeven in ng/ml : relevante rivaroxaban concentratie
afwezig indien < 5ng/ml.
De te verwachten concentratie hangt af van de dosering en het meetmoment ten opzichte van
laatste inname. Er zijn slechts beperkte data beschikbaar, de data in de tabel zijn uitsluitend
richtinggevend.
Vrijwel afwezig
indien
Waargenomen concentraties
(ng/ml)
Dosis
Piek na 2-4 uur
Dal na 24
Rivaroxaban
uur
1 dd 10 mg
< 5 ng/ml
50-300
0-100
1 dd 20mg
< 5 ng/ml
150-350
5-100
Overgenomen uit Leidraad1 tabel 2D blz 13
Waargenomen concentraties
bij overdosering (ng/ml)
Piek na 2-4 uur Dal na 12/24
uur
>300
>100
> 350
> 120
Er zijn slechts beperkte data beschikbaar over interferentie DOAC met uitslag overige ”routine”
stollingstesten UMCN. Voor zover bekend zijn deze weergegeven in bijlage 2.
Bij apixaban gebruik *


AntiXa test + apixaban calibrator is op dit moment in ontwikkeling.
Data of piek of dal concentraties en interferentie met overige stoltesten zijn op dit moment niet
beschikbaar.
Dan de rest weg ???
7
Beleid bij ingrepen algemeen
De handelswijze wordt bepaald door:
a. tijdstip laatste dosis in relatie chirurgie
b. nier/(lever)functie van de betreffende patiënt
c. bijkomende medicatie
d. bloedingsrisico van ingreep, anesthesietechniek (zie tabel 4)
12
e. bloedingsanamnese bij eerdere ingrepen
f. risico op trombo-emboliën na stoppen.
Het beleid is hieronder uitgesplitst in beleid bij electieve ingrepen en bij niet-electieve ingrepen.
Tabel 4: Indeling ingreep naar bloedingsrisico
Onderstaande tabel (afkomstig uit “Leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmedicatie”) 1 is slechts indicatief. Het risico dient op individuele basis te worden gesteld.
Bloedingsrisico
Laag
Standaard
Hoog
Ingreep
Behandeling door mondhygiëniste
Tandheelkundige ingrepen

extractie van 1-3 tanden of kiezen

operatieve verstandskies verwijdering

parodontale behandelingen

operatieve wortelkanaalbehandelingen

abcesincisie

plaatsen van implantaten
Kleine dermatologische excisies
Cataract en glaucoomoperatie, indien GEEN retrobulbaire anesthesie wordt
toegepast
Iedere ingreep waarbij goede lokale hemostase maatregelen mogelijk zijn
Diagnostische gastro- of sigmoïdo-scopie, al dan niet met biopsie.
ERCP zonder sfincterotomie, eventueel met biliaire of pancreas stent.
Endo-echoscopie ZONDER punctie
Hartkatheterisatie
Ritme-ablaties
Colonoscopie al dan niet met biopsie, zonder verwijdering van poliepen
Ongecompliceerde laparoscopische procedures, zoals cholecystectomie
Radiologische puncties en/of stenting met goede hemostase-mogelijkheid na
ingreep (wordt ook wel gerekend tot laag)
Cataract en glaucoomoperatie MET retrobulbaire anesthesie
Intra musculaire injecties en vaccinatiesThoraxdrain
Gewrichtspunctie standaard
Operatie > 45 min
Hartchirurgie (inclusief pericardiale ingrepen)
Wissel en/of eerste implantatie van device (pacemaker, ICD, CRT)
Neurochirurgische ingrepen (intracerebraal, intraspinaal of epiduraal)
Grote herniaoperaties
Grote buikchirurgie
Grote urologische ingrepen (+ TURP)
Grote gynaecologische chirurgie
Orthopedische ingrepen
Chirurgie met uitgebreide weefseldestructie: maligniteit, gewrichtsartroplastiek
of reconstructieve plastische ingreep
13
Vaatheelkundige ingrepen
Colonoscopie met verwijdering van poliepen
ERCP met sfincterotomie
Pneumodilatatie
Dilatatie
PEG plaatsing
Laser / Argon, coagulatie-therapie
Oesophagus varices therapie
Endo-echoscopie MET punctie
Radiologische puncties en/of stenting zonder goede hemostase-mogelijkheid na
ingreep(bijvoorbeeld nier, prostaat, lever)
Centrale neuraxis blokkade (spinaal/epiduraal) ; interventionele pijninterventies
(zie separate richtlijn)
Perifere zenuwblokkade met relatief hoog geschat potentieel risico op een
ernstige bloedingscomplicatie
Diagnostische en therapeutische lumbaalpunctie
Microscoop chirurgie
14
8
Beleid bij electieve ingrepen
Uitgangspunten:

Op basis van werkingsprofiel is bridging c.q. preoperatieve start LMWH profylaxe in het
algemeen niet nodig.1,12
Overleg alleen bij patiënten met een hoog tromboserisico na staken van het DOAC(op grond van
huidige indicatiestelling beperkt tot chronische/paroxysmaal atriumfibrilleren èn CHADS2-score
≥ 3 of CHA2DS2VASc-score ≥5 ) over bridging met hoofdbehandelaar/voorschrijver en/of lokaal
aangewezen instantie.

In tabel 5 wordt schematisch het minimale interval aangegeven tussen laatste inname en ingreep.
Deze is afhankelijk van de DOAC, nierfunctie, bloedingsrisico van de ingreep, risico rondom
zenuwblokkade en laboratoriumtesten.
Tabel 5: Schema handelen bij (electieve) ingrepen, neuraxis-blokkade en
hoog risico perifere zenuw-blokkade .
Ingreep met
laag/standaard
bloedingsrisico1
DOAC
MDRD
Dabigatran
> 60
Ingreep met hoog
bloedingsrisico 2
en/of
perifere zenuw
blokkade met relatief
laag geschat
potentieel risico op
een ernstige
bloedingscomplicatie
en/of
Neuraxis-blokkade
& perifere zenuw
blokkade met relatief
hoog geschat
potentieel risico op
een ernstige
bloedingscomplicatie
Tijd tussen laatste inname en ingreep
24 uur
48 uur
Dag OK als er
sprake is van
risicosituatie3
Op indicatie4
Test
5
aPTT
< 34 (normaal
Dabigatran
(Hemoclot)
< 10 ng/ml4
Dabigatran
(Hemoclot)
< 10 ng/ml4
Dabigatran
(Hemoclot)
< 10 ng/ml4
waarde lokaal)
50-59
36 uur
72 uur
aPTT5
< 34 (normaal
waarde lokaal)
30-49
48 uur
96 uur
aPTT5
< 34 (normaal
waarde lokaal)
Rivaroxaban
>30
Tijd tussen laatste inname en ingreep
24 uur
48 uur
Test
5
PT
< 14 (normaal
waarde lokaal)
Apixaban
>30
1.
2.
Tijd tussen laatste inname en ingreep
24 uur
48 uur
PT
nvt
Anti-Xa
rivaroxaban
< 5 ng/ml4
Test
Anti-Xa apixaban
is in ontwikkeling
2-3 half waardetijden tussen laatste dosis en ingreep
4-5 halfwaardetijden tussen laatste dosis en ingreep
15
3.
4.
5.
bijvoorbeeld patiënt met een MDRD onder de 50 ml/min, leverziekte en kwetsbare ouderen of bij
operatieve ingrepen waarbij complete hemostase essentieel is.
Dabigatran, Rivaroxaban, vrijwel afwezig bij deze waarden.
Sluit klinisch relevante dosering dabigatran, rivaroxaban uit mits inname > 2 uur tevoren. Bij een
verlengde stollingstest en de beslissing een ingreep uit te stellen kan de mate van antistolling bepaald
door Hemoclot (dabigatran) of anti-Xa (rivaroxaban) behulpzaam zijn.
16
9
Postoperatief herstarten van DOAC’s
Omdat de DOAC al 2-3 uur na toediening een therapeutisch antistollend effect geven, moet
voorzichtigheid worden betracht.
Absolute contra-indicaties voor hervatten DOAC postoperatief zijn
 Neuraxiaal (spinaal/epiduraal) katheter in situ of perifere zenuw blokkade met relatief hoog
geschat potentieel risico op een ernstige bloedingscomplicatie (dit geldt ook voor profylactische
dosering DOAC)
 Binnen 24 uur na verwijderen van neuraxiaal katheter of perifere zenuw blokkade met relatief
hoog geschat potentieel risico op een ernstige bloedingscomplicatie
 Geen orale intake/resorptie mogelijk, drain in situ
 Onvoldoende chirurgische hemostase /stollingstoornissen/ mogelijkheid heroperatie
 MDRD < 30 ml/min
 Binnen 48 uur bij patiënten met hoog bloedingsrisico en/of ingrepen waarbij
bloedingscomplicaties ernstige gevolgen heeft.
Herstart Dabigatran / Rivaroxaban / Apixaban (na beoordeling hemostase en risico heroperatie
door de operateur).
Bij patiënten met een perioperatief laag tromboserisico
 Bij patiënten op de dagbehandeling/kleinere ingrepen minimaal 24 uur na einde ingreep
 Bij patiënten met hoog bloedingsrisico en/of ingrepen waarbij bloedingscomplicaties ernstige
gevolgen heeft na 48 uur.
Bij patiënten met een hoog tromboserisico ingreep en/of patiënten met zelf een hoog
tromboserisico
 Tot 6 uur na procedure GEEN antithrombotische therapie.
 6-48 uur na procedure:
o Overweeg een profylactische (intensieve) dosis LMWH
o Alternatief (bij voorkeur niet) kan zijn: DOAC dosis zoals geadviseerd voor profylaxe
veneuze tromboembolie indien geen contra-indicaties (zie boven).
 Als er contra-indicaties zijn voor herstart DOAC of voor een ander therapeutisch alternatief 48
uur na ingreep dient door hoofdbehandelaar overlegd te worden met “lokaal aan te wijzen
instantie” aangaande het antistollingsbeleid.
Het peri-operatieve beleid ten aanzien van DOACs is weergegeven in onderstaande figuren:
Figuur 1a zonder bridgen (in het algemeen) of
Figuur 1b met bridgen (alleen in overleg)
17
9.1 Figuur 1A DOAC gebruik rondom ingrepen zonder bridgen
18
9.2 Figuur 1B DOAC gebruik rondom ingrepen MET bridgen
19
10 Beleid bij niet-electieve ingrepen
Beleid bij acute ingrepen en DOAC gebruik
Bij acute ingrepen is er bij gebruik van een DOAC sprake van een verhoogd bloedingsrisico. Zo mogelijk
moet daarom tot minimaal 12-24 uur na laatste inname van een DOAC worden gewacht met de ingreep.
De afweging tot interventie in relatie tot het bloedingsrisico kan worden ondersteund door bepaling van
de mate van antistolling.(zie tabel 5)
Het beleid is schematisch ook weergegeven verderop in dit hoofdstuk.
Acute ingrepen worden internationaal onderverdeeld in 3 categorieën:
1. Onmiddellijke interventie vereist wegens een direct levensbedreigende (of ledemaat of orgaanbedreigende) medische conditie. Ingreep < 30 min.
2. Spoed interventie vereist wegens een acuut ontstane medische conditie of een dermate
verslechterende medische conditie dat een levensbedreigende (of ledemaat of orgaan-bedreigende)
situatie kan ontstaan. Ingreep > 30 min en < 6 uur.
3. Versnelde interventie vereist bij een stabiele patient voor een medische conditie welke niet
levensbedreigend (of ledemaat of orgaan-bedreigend) is maar niet langer dan 24 uur kan bestaan.
Ingreep > 6 uur < 24 uur.
1. Onmiddelijke interventie vereist wegens een direct levensbedreigende (of ledemaat of orgaanbedreigende) medische conditie. Ingreep <30 min
Laboratoriumonderzoek
 Cito APTT en PT (normale APTT UMC ≤ 34 sec. en CWZ ≤ 34 s; normale PT UMC ≤ 14 sec. en CWZ ≤
13s)a
 Specifiek bij dabigatran anti-IIa test, in UMC: Hemoclot
 Specifiek bij rivaroxaban anti- Xa inhibitor test met rivaroxaban calibrator
 Specifiek bij apixaban anti-Xa inhibitor test met apixaban calibrator
 Creatinine (MDRD), trombocyten en hemoglobine (Hb)
Veelal zullen de labwaarden niet bekend zijn bij aanvang van de operatie.
Gezien de noodzaak van de acute interventie gaan we uit van het schema van hoog bloedingsrisico
ingrepen (zie tabel 4).
a
NB Een normale PT sluit een relevante concentratie apixaban niet uit
Maak op basis van tijdstip laatste inname DOAC (en de geschatte) MDRD een inschatting van het
antistollingsniveau.
Ingrepen met een hoog-bloedingsrisico en innametijd < 2x T1/2 of onbekend:
 Vierstollingsfactor concentraat (Cofact®, Beriplex®) 25-50 IE/kg (max. 160 ml)
 Controleer aPTT, PT, trombocyten, fibrinogeen, Hemoclot of anti-Xa rivaroxaban of apixaban 30
minuten na gift
 Ondersteundende maatregelen
o Lokale hemostase, mechanische compressie
o Hemodynamische ondersteuning, adequate diurese
o Indien hemodynamisch instabiel RBC: plasma=1:1 (cave volume overbelasting bij geïsoleerde
intracraniele bloedingen)
o Trombocytentransfusie indien trombocyten < 100 x 109/L of
bloedplaatjesaggregatieremming
o Overweeg tranexaminezuurb 1gram, bij bloedingscomplicaties eventueel herhalen na 6 uur
20
o
b
GEEN centrale neuraxisanesthesie
tenzij contra-indicaties zie flow diagram beleid bij bloedingen blz 32 en 33
Intracraniele/neuraxiale ingrepen:

Bij gebruik dabigatran: geactiveerd protrombinecomplex (FEIBA®) 50 IE/kg c.
Indien geactiveerd protrombinecomplex niet aanwezig vierstollingsfactorconcentraat (Cofact®,
Beriplex®) 50 IE/kg (max. 160 ml)

Bij gebruik rivoraxaban: vierstollingsfactorconcentraat (Cofact®, Beriplex®) 50 IE/kg (max. 160 ml)

Bij gebruik apixaban: vierstollingsfactorconcentraat (Cofact®, Beriplex®) 50 IE/kg (max. 160 ml)

Indien onbekend welk middel conform dabigatran


Controleer aPTT, PT, trombocyten, fibrinogeen, Hemoclot of antiXa rivaroxaban en apixaban 30
minuten na gift.
Ondersteunende maatregelen
o Lokale hemostase, mechanische compressie
o Hemodynamische ondersteuning, adequate diurese
o Indien hemodynamisch instabiel/dilutie coagulopathie RBC: plasma=1:1 (cave volume
overbelasting bij geïsoleerde intracraniële bloedingen)
o Trombocytentransfusie indien trombocyten < 100 x 109/L of plaatjes-aggregatieremming
o Overweeg tranexaminezuurd 1gram i.v., bij bloedingscomplicaties eventueel herhalen na 6
uur
o GEEN centrale neuraxisanesthesie
o Per en postoperatief beleid op geleide van eventuele bloedingen i.c.m. lab resultaten
c
Daar bij toediening van geactiveerd protrombinecomplex (FEIBA®) rekening moet worden gehouden met een hoger tromboserisico dan met
vierstollingsfactorenconcentraat (PCC) lijkt het gerechtvaardigd om een lagere dosering aPCC 50 IE/kg te geven dan bij behandeling van een
factor VIII-remmer.
d
tenzij contra-indicaties zie flow diagram beleid bij bloedingen blz 32 en 33
2. Spoed interventie vereist wegens een acuut ontstane medische conditie of een dermate
verslechterende medische conditie dat een levensbedreigende (of ledemaat of orgaanbedreigende) situatie kan ontstaan. Ingreep > 30 min en < 6 uur
Laboratoriumonderzoek
 Cito APTT en PT (normale APTT UMC ≤ 34 sec. en CWZ ≤ 34 s; normale PT UMC ≤ 14 sec. en
CWZ ≤ 13s)e
 Specifiek bij dabigatran anti IIa test, in UMC: Hemoclot,
 Specifiek bij rivaroxaban anti-Xa inhibitor test met rivaroxaban calibrator
 Specifiek bij apixaban anti-Xa inhibitor test met apixaban calibrator
 Creatinine (MDRD), trombocyten en hemoglobine (Hb)
e
NB Een normale PT sluit een relevante concentratie apixaban niet uit
Maak op basis van tijdstip laatste inname DOAC, de MDRD en de uitslag van stollingsonderzoek een
inschatting van het antistollingsniveau. Volg afhankelijk van het bloedingsrisico van de ingreep het
onderstaande schema (conform electieve ingrepen zijn bij ingrepen met laag bloedingsrisico geen
maatregelen nodig).
Indien de laatste dosis DOAC meer dan 2 uur geleden is ingenomen EN
 Dabigatran: aPTT normaal en/of de concentratie ≤ 50 ng/ml
 Rivaroxaban: de PT normaal en/of concentratie ≤ 20 ng/ml
 Apixaban: testen zijn in ontwikkeling
21



Geen stollingscorrigerende maatregelen preoperatief (bij intracraniele/neuraxiale ingrepen
wel overleg met stollingsdeskundige).
GEEN centrale neuraxisanesthesie
Per- en postoperatief beleid afhankelijk van eventueel optredende bloedingen in overleg met
de verantwoordelijk stollingsdeskundige
Indien de laatste dosis DOAC < 2 uur geleden is ingenomen/tijdstip onbekend OF
 Dabigatran: aPTT verlengd en/of de concentratie > 50 ng/ml
 Rivaroxaban: de PT verlengd en/of concentratie >20 ng/ml
 Apixaban: testen zijn in ontwikkeling
 De stollingsuitslag nog niet bekend is
o Preoperatief vierstollingsfactorenconcentraat (Cofact® of Beriplex®) in een dosering van 25 IE/kg
(ook bij hoog bloedingsrisico)
o GEEN centrale neuraxisanesthesie
9
o Preoperatief transfusie trombocyten bij trombocytengetal < 100 x 10 /L en/of bij gelijktijdig
gebruik van trombocytenaggregatieremmers
o Per- en postoperatief beleid afhankelijk van eventueel optredende in overleg met de
verantwoordelijk stollingsdeskundige
Intracraniele/neuraxiale ingrepen):
 Bij gebruik Dabigatran: Geactiveerd protrombinecomplex (FEIBA®) 50 IE/kg h
Indien geactiveerd protrombinecomplex niet aanwezig of rivaroxaban gebruik
vierstollingsfactorconcentraat (Cofact®, Beriplex®)25-50 IE/kg (max. 160 ml).

Bij gebruik rivoraxaban: vierstollingsfactorconcentraat (Cofact®, Beriplex®)25-50 IE/kg (max. 160 ml)

Bij gebruik apixaban: vierstollingsfactorconcentraat (Cofact®, Beriplex®)25-50 IE/kg (max. 160 ml)

Indien onbekend welk middel conform dabigatran

Trombocytentransfusie indien trombocyten < 100 x 109/L of plaatjes-aggregatieremming

h
Daar bij toediening van geactiveerd protrombinecomplex (FEIBA®) rekening moet worden gehouden met een hoger tromboserisico dan met
vierstollingsfactorenconcentraat (PCC) lijkt het gerechtvaardigd om een lagere dosering aPCC 50 IE/kg te geven dan bij behandeling van een
factor VIII-remmer
3. Versnelde interventie vereist bij een stabiele patient voor een medische conditie welke niet
levensbedreigend (of ledemaat of orgaan-bedreigend) is maar niet langer dan 24 uur kan bestaan.
Ingreep > 6 uur <24 uur
Stel de operatie, indien mogelijk, gedurende 12 uur uit en herhaal in overleg met de verantwoordelijk
stollingsdeskundige het oriënterend en specifiek stollingsonderzoek en beslis op grond van de meest
recente uitslagen .
Laboratoriumonderzoek
 Cito APTT en PT (normaal APTT UMC ≤ 34 sec. en CWZ ≤ 34 s; normale PT UMC ≤ 14 sec. en
CWZ ≤ 13si
 Specifiek bij dabigatran anti-IIa test, in UMC: Hemoclot
 Specifiek bij rivaroxaban anti-Xa inhibitor test met rivaroxaban calibrator
 Specifiek bij apixaban anti-Xa inhibitor test met apixaban calibrator (is in ontwikkeling)
 Creatinine (MDRD), trombocyten en hemoglobine (Hb)
22
Maak op basis van tijdstip laatste inname DOAC, de MDRD en de uitslag van het specifieke
stollingsonderzoek een inschatting van het antistollingsniveau.
Afhankelijk van het bloedingsrisico kan op basis van dabigatran en rivaroxaban concentraties als volgt
worden gehandeld:
 Dabigatran: aPTT normaal en/of de concentratie ≤ 50 ng/ml
 Rivaroxaban: PT normaal en/of concentratie ≤ 20 ng/ml
 Apixaban: testen zijn in ontwikkeling
o Geen stollingscorrigerende maatregelen preoperatief (bij intracraniele/neuraxiale ingrepen wel
overleg met stollingsdeskundige).
o GEEN centrale neuraxisanesthesie
o Per- en postoperatief beleid afhankelijk van eventueel optredende bloedingen in overleg met de
verantwoordelijk stollingsdeskundige
Indien:
 Dabigatran: aPTT verlengd en/of de concentratie > 50 ng/ml
 Rivaroxaban: de PT verlengd en/of concentratie >20 ng/ml
 Apixaban: testen zijn in ontwikkeling
o Geef preoperatief vierstollingsfactorenconcentraat (Cofact® of Beriplex®) in een dosering van 25
IE/kg ( bij intracraniele/neuraxiale ingrepen overleg met stollingsdeskundige).
o Overweeg preoperatief trombocytentransfusie bij trombocytengetal < 50-100 x 109 /L en/of bij
gelijktijdig gebruik van trombocytenaggregatieremmers
o GEEN centrale neuraxisanesthesie.
o Per- en postoperatief beleid afhankelijk van eventueel optredende bloedingen in overleg met de
verantwoordelijk stollingsdeskundige.
o
Overweeg aanvullende maatregelen zoals:
 Actieve kool, overweeg indien inname < 2 uur voor presentatie tenzij contra-indicatie (dus alleen
geven bij goed bewustzijn of gezekerde ademweg, geen co-inname van etsende stoffen).
 In uitzonderingsgevallen (hoge dosis, sterk verlengde T1/2) kan bij hemodynamisch stabiele
patiënten hemodialyse (zonder heparine) zinvol zijn (na 2 uur 64% verwijderd, na 4 uur 68%)7, niet
zinvol bij rivaroxaban en apixaban.
Voor verantwoording van keuzes voor preparaten Verantwoording pag 35.
23
10.1 Schema beleid bij niet-electieve ingrepen bij Dabigatran gebruik
Beleid bij niet-electieve ingrepen bij
Dabigatran gebruik
Algemeen:
Geen centrale neuraxisblokkade
Trombocytentransfusie bij trombocyten < 100 of
trombocytenaggregatieremming
Locale ondersteunende maatregelen
Ingreep binnen 30 min
Opmerking bij acute
ingrepen zullen
labuitslagen veelal nog
niet bekend zijn
Ingreep binnen 30 min – 6 uur
Ingreep > 6 -24 uur
Laboratoriumonderzoek:
- APTT en PT
- Anti-IIa (hemoclot)
- kreatinine, Hb en trombocyten
Intracraniele/neuraxiale ingrepen
Toediening:
Geactiveerd protrombinecomplex
(FEIBA) 50 IE/kg
Indien niet beschikbaar:
Vierstollingsfactorconcentraat
(Cofact) 50 IE/kg max. 160 ml
Controle 30 minuten na gift:
APTT, trombocyten, fibrinogeen, Hemoclot
Overige ingrepen
APTT normaal en/of
Dabigatranconcentratie
< 50 ng/ml (Hemoclot)
Intracraniele/neuraxiale
ingrepen
APTT verlengd en/of
Dabigatranconcentratie
> 50 ng/ml (Hemoclot)
Inname
Dabigatran > 2 uur?
Locale ondersteunende maatregelen
Overige ingrepen
Toediening
Vierstollingsfactorconcentraat
(Cofact) 25-50 IE/kg (max. 160 ml)
Controle: APTT, trombocyten, fibrinogeen,
Hemoclot, evt. PT
Ja
Nee of
Onbekende inname of
stollingsuitslagen nog niet
bekend
Geen
stolingscorrigerende
maatregelen
Toediening
Vierstollingsfactorconcentraat
(Cofact) 25 IE/kg
Locale ondersteunende
maatregelen
Locale ondersteunende
maatregelen
Locale ondersteunende maatregelen
Op grond van huidige studies en literatuur zijn er weinig of geen gegevens over de effectiviteit en veiligheid bij gebruik van diverse preparaten
zoals FFP’s, vierstollingsfactorconcentraat, geactiveerd protrombinecomplex (FEIBA) en/of recombinant VIIa (Novoseven) om het effect van de
NOAC tegen te gaan.(Siegal and Cuker). In afwachting van studies zijn in het huidige document zijn op theoretische gronden keuzes gemaakt
voor bepaalde preparaten in de flowschema’s. Deze schema’s zullen aan de hand van casuïstiek en verdere inzichten vanuit literatuur de
komende tijd met regelmaat worden bijgesteld.
Het gebruik van deze preparaten voor deze indicaties is door dit gebrek aan gegevens en indicatiestelling off label.
Een aantal preparaten is niet altijd beschikbaar in de ziekenhuizen die deelnemen in deze werkgroep. In dat geval kan het betreffende
ziekenhuis kiezen voor een alternatief.
24
10.2 Schema beleid bij niet electieve ingrepen bij Rivaroxaban gebruik
Beleid bij niet-electieve ingrepen bij
Rivaroxaban gebruik
Algemeen:
Geen centrale neuraxisblokkade
Trombocytentransfusie bij trombocyten < 100 of
trombocytenaggregatieremming
Locale ondersteunende maatregelen
Ingreep binnen 30 min
Opmerking bij acute
ingrepen zullen
labuitslagen veelal nog
niet bekend zijn
Intracraniele/neuraxiale ingrepen
Toediening:
Vierstollingsfactorconcentraat
(Cofact) 50 IE/kg (max. 160 ml)
Ingreep binnen 30 min – 6 uur
Ingreep > 6 -24 uur
Laboratoriumonderzoek:
- APTT en PT
- Anti-Xa (met rivaroxaban calibrator)
- kreatinine, Hb en trombocyten
Overige ingrepen
PT normaal en/of
Rivaroxabanconcentratie
< 20 ng/ml
Intracraniele/neuraxiale
ingrepen
PT verlengd en/of
Rivaroxabanconcentratie
> 20 ng/ml
Controle 30 minuten na gift:
PT, trombocyten, fibrinogeen, anti-Xa
rivaroxaban
Locale ondersteunende maatregelen
Overige ingrepen
Toediening
Vierstollingsfactorconcentraat
(Cofact) 25-50 IE/kg (max. 160 ml)
Controle: PT, trombocyten, fibrinogeen,
Hemoclot, evt. APTT
Inname
Rivaroxaban > 2 uur?
Ja
Nee of
Onbekende inname of
stollingsuitslagen nog niet
bekend
Geen
stolingscorrigerende
maatregelen
Toediening
Vierstollingsfactorconcentraat
(Cofact) 25 IE/kg
Locale ondersteunende
maatregelen
Locale ondersteunende
maatregelen
Locale ondersteunende maatregelen
Op grond van huidige studies en literatuur zijn er weinig of geen gegevens over de effectiviteit en veiligheid bij gebruik van diverse preparaten
zoals FFP’s, vierstollingsfactorconcentraat, geactiveerd protrombinecomplex (FEIBA) en/of recombinant VIIa (Novoseven) om het effect van de
NOAC tegen te gaan.(Siegal and Cuker). In afwachting van studies zijn in het huidige document zijn op theoretische gronden keuzes gemaakt
voor bepaalde preparaten in de flowschema’s. Deze schema’s zullen aan de hand van casuïstiek en verdere inzichten vanuit literatuur de
komende tijd met regelmaat worden bijgesteld.
Het gebruik van deze preparaten voor deze indicaties is door dit gebrek aan gegevens en indicatiestelling off label.
Een aantal preparaten is niet altijd beschikbaar in de ziekenhuizen die deelnemen in deze werkgroep. In dat geval kan het betreffende
ziekenhuis kiezen voor een alternatief.
25
10.3 Schema beleid bij niet electieve ingrepen bij Apixaban gebruik
Beleid bij niet-electieve ingrepen bij
Apixaban gebruik
Algemeen:
Geen centrale neuraxisblokkade
Trombocytentransfusie bij trombocyten < 100 of
trombocytenaggregatieremming
Locale ondersteunende maatregelen
Ingreep binnen 30 min
Opmerking bij acute
ingrepen zullen
labuitslagen veelal nog
niet bekend zijn
Intracraniele/neuraxiale ingrepen
Toediening:
Vierstollingsfactorconcentraat
(Cofact) 50 IE/kg (max. 160 ml)
Ingreep binnen 30 min – 6 uur
Ingreep > 6 -24 uur
Laboratoriumonderzoek:
- APTT en PT
- Anti-Xa (met apixaban calibrator)
- kreatinine, Hb en trombocyten
Overige ingrepen
PT normaal en/of
Apixabanconcentratie <
25 ng/ml
Intracraniele/neuraxiale
ingrepen
PT verlengd en/of
Apixabanconcentratie >
25 ng/ml
Controle 30 minuten na gift:
PT, trombocyten, fibrinogeen, anti-Xa
rivaroxaban
Locale ondersteunende maatregelen
Overige ingrepen
Toediening
Vierstollingsfactorconcentraat
(Cofact) 25-50 IE/kg (max. 160 ml)
Controle: PT, trombocyten, fibrinogeen,
Hemoclot, evt. APTT
Inname
Apixaban > 2 uur?
Ja
Nee of
Onbekende inname of
stollingsuitslagen nog niet
bekend
Geen
stolingscorrigerende
maatregelen
Toediening
Vierstollingsfactorconcentraat
(Cofact) 25 IE/kg
Locale ondersteunende
maatregelen
Locale ondersteunende
maatregelen
Locale ondersteunende maatregelen
Op grond van huidige studies en literatuur zijn er weinig of geen gegevens over de effectiviteit en veiligheid bij gebruik van diverse preparaten
zoals FFP’s, vierstollingsfactorconcentraat, geactiveerd protrombinecomplex (FEIBA) en/of recombinant VIIa (Novoseven) om het effect van de
NOAC tegen te gaan.(Siegal and Cuker). In afwachting van studies zijn in het huidige document zijn op theoretische gronden keuzes gemaakt
voor bepaalde preparaten in de flowschema’s. Deze schema’s zullen aan de hand van casuïstiek en verdere inzichten vanuit literatuur de
komende tijd met regelmaat worden bijgesteld.
Het gebruik van deze preparaten voor deze indicaties is door dit gebrek aan gegevens en indicatiestelling off label.
Een aantal preparaten is niet altijd beschikbaar in de ziekenhuizen die deelnemen in deze werkgroep. In dat geval kan het betreffende
ziekenhuis kiezen voor een alternatief.
26
11 DOAC en regionale anesthesie
Neuraxis blokkade (epiduraal en/of spinale blokkade)
 Toepassing van een neuraxisblokkade aan patiënten waarbij een stollingremmend effect door
een DOAC bestaat wordt op theoretische gronden ontraden. De richtlijn neuraxis blokkade en
antistolling wordt momenteel herzien door de Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
(NVA) en voor een betere positionering dient deze dan ook te worden afgewacht. De werkgroep
is echter van mening dat indien aan de juiste tijdsintervallen van staken van een DOAC wordt
geadhereerd er geen contra-indicatie bestaat voor een neuraxis-blokkade.
 Spinale en epidurale zenuwblokkades dienen NIET te worden toegepast bij gebruik van een
DOAC in de laatste 48 tot 96 uur afhankelijk van het middel en/of nierfunctie (Zie ook Tabel 5,
pagina 14).
 Een DOAC mag niet eerder herstart worden dan 24 uur na het verrichten van een neuraxis
blokkade of het verwijderen van een neuraxis katheter. Wel kan overwogen worden om 6 uur
na een neuraxis blokkade of 6 uur na het verwijderen van een neuraxis katheter een halve
(intensieve) profylaxe LMWH te geven voor trombose-profylaxe bij een hoog trombose-risico.
 Een neuraxis-katheter in situ is een contra-indicatie voor een DOAC.
Perifere zenuw-blokkade
 Er ontbreekt voldoende bewijs met betrekking tot de veiligheid van perifere zenuw blokkade bij
patiënten die een DOAC gebruiken. De richtlijn neuraxis blokkade en antistolling momenteel
herzien door de Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie (NVA) met inclusie van perifere
zenuw blokkade en voor een betere positionering dient deze dan ook te worden afgewacht.
De werkgroep is echter van mening dat indien aan de juiste tijdsintervallen van staken van een
DOAC wordt geadhereerd er geen contra-indicatie bestaat voor een perifere zenuw blokkade.
 Bij perifere zenuwblokkades wordt uitgegaan in dit document van een geschat potentieel risico
op een ernstige bloedingscomplicatie; hierbij wordt indicatief de kans op een bloeding geschat
en indien een bloeding optreedt het risico op een ernstige bloedingscomplicatie. Voor een lijst
wordt verwezen naar de afdeling Anesthesiologie van het desbetreffende ziekenhuis.
 Een perifere zenuwkatheter met een relatief hoog geschat potentieel risico op een ernstige
bloedingscomplicatie in situ is een contra-indicatie voor een DOAC.
 Het verdient aanbeveling om bij het verrichten van een perifere zenuwblokkade met en/of
verwijderen van een perifere zenuwkatheter met een relatief hoog geschat potentieel risico op
een ernstige bloedingscomplicatie de zelfde tijdsintervallen voor staken en herstarten van DOAC
aan te houden als voor een neuraxis-blokkade
 Het verdient aanbeveling om bij het verrichten van een perifere zenuwblokkade met een
relatief laag geschat potentieel risico op een ernstige bloedingscomplicatie de zelfde
tijdsintervallen voor staken en herstarten aan te houden als voor een laag-standaard bloedingsrisico. Een uitzondering kan worden gemaakt voor patiënten bij wie een perifere zenuwblokkade met een relatief laag geschat potentieel risico op een ernstige bloedingscomplicatie
geïndiceerd wordt geacht en de DOAC niet eerder gestaakt kan worden. Bij voorkeur wordt
perifere zenuwblokkade met een relatief laag geschat potentieel risico op een ernstige
bloedingscomplicatie echogeleid uitgevoerd. Het verdient aanbeveling om een perifere zenuwcatheter met een relatief laag geschat potentieel risico op een ernstige bloedingscomplicatie te
verwijderen als de stolling het meest optimaal is onder DOAC gebruik (= minimaal 1 x de
halfwaardetijd).
27
12 Acuut herseninfarct en trombolyse
Behandeling voor acuut herseninfarct (binnen 4,5 tot 6 uur na begin van symptomen) 1:
 Trombolyse met intraveneus tissue plasminogen activator (rt-PA):
o


Bij dabigatran mogelijk indien > 4 uur na laatste gift en aPTT (UMC en CWZ < 34 sec) of
dabigatran (Hemoclot) < 10 ng/ml (conform blz 8).
o Bij rivaroxaban mogelijk indien > 4 uur na laatste gift en PT (UMC< 14 sec en CWZ ≤13 sec) of
rivaroxaban anti-Xa-test in het normaalbereik < 5ng/ml (conform blz 8).
o Bij apixaban na overleg met stollingsarts. Testen voor apixaban zijn in ontwikkeling
Mechanische trombectomie: alleen in het kader van wetenschappelijk onderzoek, waarbij regels van
onderzoek gelden.
In de eerste twee weken na een invaliderend herseninfarct geen DOAC starten in verband met
waarschijnlijk verhoogd risico op hemorrhagische transformatie van het herseninfarct. Dit advies is
conform het advies dat nu bestaat over VKA. Na een TIA kan wel de volgende dag gestart worden en
na een niet-invaliderend herseninfarct na zeven dagen.
13 Longembolie en trombolyse
Indien bij longembolieën trombolyse is geïndiceerd1:




Trombolyse met intraveneus tissue plasminogen activator (rt-PA).
o Bij rivaroxaban mogelijk indien > 4 uur na laatste gift en PT (UMC< 14 sec en CWZ ≤13 sec) of
rivaroxaban anti-Xa-test in het normaalbereik < 5ng/ml.
Bij dabigatran mogelijk indien > 4 uur na laatste gift en aPTT (UMC en CWZ < 34 sec) of dabigatran
(Hemoclot) < 10 ng/ml
Bij apixaban na overleg met stollingsarts. Testen voor apixaban zijn in ontwikkeling
Mechanische trombectomie: alleen in het kader van wetenschappelijk onderzoek, waarbij regels van
onderzoek gelden.
14 Lumbaalpunctie
Er ontbreken data betreffende de veiligheid van lumbaalpuncties tijdens gebruik van DOAC.
 Volg advies ingreep hoog risico
 Bij acute indicatie, bijvoorbeeld verdenking bacteriële meningitis, zal het bloedingsrisico van een
punctie afgewogen moeten worden tegen het alternatief van starten met antibiotische therapie na
afname bloedkweken en het risico van langer door moeten behandelen indien negatief.
15 Vaccinaties
Er zijn geen gegevens over bloedingcomplicaties bij intramusculaire injecties bij de DOAC, vooralsnog is
terughoudendheid geboden. Bij het gebruik van DOAC kunnen vaccinaties veilig subcutaan worden
toegediend conform het geldende beleid bij VKA's. De griepprik kan subcutaan worden toegediend.
28
Dit geldt ook voor eventuele tetanusinjecties.
16 Overdosering
Bij een (vermoeden van) overdosering dient allereerst te worden nagegaan wanneer de patiënt de
overdosis DOAC heeft ingenomen. Indien dit minder dan 2 uur geleden heeft plaatsgevonden, is
toedienen van actieve kool aangewezen, tenzij contra-indicatie (dus alleen geven bij goed bewustzijn of
gezekerde ademweg, geen co-inname van etsende stoffen). Daarnaast dient laboratoriumonderzoek te
worden ingezet (APTT en PT; bij dabigatran Hemoclot anti-IIa test bij rivaroxaban en apixaban anti- Xa
test). Bij afwezigheid van bloeding geen specifieke preventieve maatregelen
17 Overzetten van en naar DOAC
Van VKA naar DOAC (dabigatran/rivaroxaban/apixaban)
Zowel voor dabigatran, rivaroxaban als apixaban kan hetzelfde beleid worden aangehouden.
Algemene maatregelen
 Bepaald de nierfunctie en stel de dosering dabigtran/rivaroxaban/apixaban vast.
 Stop VKA en bepaal INR:
o Acenocoumarol bepaal INR na 1 dag stop
o Fenprocoumon bepaal INR na 5 dagen stop.
 Start dabigatran/rivaroxaban/apixaban afhankelijk van INR:
o INR < 2.0 : start dabigatran/rivaroxaban/apixaban
o INR > 2.0: herhaal INR bepaling na 1-3 dagen rekening houdend met T1/2 VKA (bij
fenprocoumon kan evt. Vit K gegeven worden)
Voor halfwaardetijden VKA zie noot.1
Van DOAC (dabigatran/rivaroxaban/apixaban) naar VKA4
Hierbij is er wel een onderscheid tussen dabigatran en rivaroxaban/apixaban
Dabigatran


Nierfunctie is van belang
INR is ongevoelig voor dabigatran
MDRD ≥50 mL/min:
 Start acenocoumarol/fenprocoumon volgens gangbaar opstart schema
 Controleer INR dag 3. Doseer VKA volgens gangbare procedure
 Bepaal 3 x per week de INR en
1
VKA
Fenprocoumon
Acenocoumarol
Warfarine
Halfwaardetijd
140 uur (5-7 dagen)
8-11 uur
40 uur (40-50 uur)
Wash out
7-14 dagen
2 dagen
3-5 dagen
29

Stop dabigatran als INR > 2 is.
MDRD 30-50 mL/min:
 Start acenocoumarol/fenprocoumon volgens gangbaar opstart schema
 Controleer INR dag 3. Doseer VKA volgens gangbare procedure,
 Bepaal 3 x per week INR totdat de INR > 2, maar
 Stop dabigatran zodra INR > 1.8
MDRD <30 mL/min: omzetten i.o. met stollingsdeskundige
Rivaroxaban en apixaban


Neem INR af voordat dagdosis rivaroxaban wordt ingenomen, dalwaarde.
INR meting d.m.v. Coagucheck is niet geschikt
MDRD > 30mL/min:
 Start acenocoumarol/fenprocoumon volgens gangbaar opstart schema
 Controleer INR dag 3. Doseer VKA volgens gangbare procedure,
 Bepaal 3 x per week INR en
 Stop rivaroxaban of apixaban indien INR > 2 is.
MDRD <30 mL/min:omzetten i.o. met stollingsdeskundige
Van LMWH/UFH naar DOAC (dabigatran/rivaroxaban/apixaban)



DOAC kunnen worden gestart/herstart 0-2 uur voor de geplande volgende dosis LMWH.
Bij gebruik van een perfusor met standaard heparine (UFH) kunnen DOAC direct na staken pomp
worden gestart/hervat.
Geen gelijktijdig gebruik DOAC en LMWH/UFH!
Van DOAC (dabigatran/rivaroxaban/apixaban)naar LMWH/UFH (buiten
indicatie bridging)

Start LMWH/UFH op tijdstip volgende dat dosis rivaroxaban/dabigatran/apixaban zou worden
gegeven.
Van Dabigatran naar Rivaroxaban


MDRD > 50 ml/min: start rivaroxaban 20 mg 12-24 uur na laatste dabigatran inname.
MDRD 30- 50ml/min: start rivaroxaban 15 mg 24-48 uur na laatste dabigatran inname.
Van Rivaroxaban naar Dabigatran

Start dabigatran op tijdstip volgende dosis rivaroxaban zou worden gegeven.
30
18 Beleid bij bloedingen
Voor de DOAC zijn geen specifieke antidota beschikbaar!
Het beleid bij bloedingen hangt sterk af van de ernst van de bloeding. In geval van een ernstige bloeding
dient altijd overleg plaats te vinden met de verantwoordelijk specialist van het ziekenhuis.
Om de ernst van de bloeding te bepalen zie onderstaande voorbeelden:
Milde bloeding
bijvoorbeeld kortdurende neusbloeding, tandvleesbloeding
(Matig) ernstige bloedingen
bijvoorbeeld daling van Hb ≥ 1,2 mmol/L,
transfusie ≥ 2 units erytrocyten of
symptomatische bloeding in kritisch orgaan zoals bloeding intra-oculair, intramusculair met
compartiment syndroom, retroperitoneaal, intra-articulair of pericardiaal
Levensbedreigende bloedingen
bijvoorbeeld, daling van Hb ≥ 3,0 mmol/L
transfusie ≥ 4 units erytrocyten
hypotensie/shock
Intracraniele/neuraxiale bloedingen
Afhankelijk van de ernst van de bloeding en welk DOAC is het beleid weergegeven in onderstaande
schema’s.
31
Dabigatran-gerelateerde bloeding
Lab: aPTT, Hb, trombocyten, MDRD. Op indicatie kruisbloed, fibrinogeen, Hemoclot
Beoordeel relatie bloeding gebruik DOAC: bloedingsfocus, hemodynamisch stabiel/ instabiel, tijdstip laatste dosis en lab
Milde bloeding



DOAC continueren, max. 1 dosis overslaan
Lokale hemostase, mechanische compressie
Co-medicatie heroverwegen (plaatjesremmers)
Levensbedreigende bloeding
 DOAC staken tot nader order







(Matig) ernstige bloeding




DOAC staken tot nader order
Hemoclot inzetten
Ondersteunende maatregelen


lokale hemostase, mechanische compressie
hemodynamische ondersteuning, adequate diurese
trombocytentransfusie indien trombo’s < 50 x 109/L of
plaatjesaggregatieremming
Vierstollingsfactor concentraat
R
R
(Cofact , Beriplex ) 25 IE/kg
indien hemodynamisch instabiel RBC: FFP = 1:1
trombocytentransfusie indien trombo’s < 100 x 109 of
plaatjesaggregatieremming
Onvoldoende controle van de bloeding3



Indien niet effectief

hemodynamische ondersteuning, adequate diurese
minuten na toedienen factorconcentraat.
RBC vlgs 4,5,6 regel
indien hemodynamisch instabiel RBC: FFP = 1:1
lokale hemostase, mechanische compressie
 Controleer aPTT, Hemoclot, trombocyten en fibrinogeen 30
Bloedproducten



Hemoclot inzetten
R
R
Vierstollingsfactor concentraat (Cofact , Beriplex ) 50 IE/kg
(max 160 ml), of overweeg geactiveerd protrombinecomplex
R
3
(FEIBA ) 50 IE/kg
Ondersteunende maatregelen
Chirurgische/endoscopische/radiologische procedures
1
Overweeg tranexaminezuur 1 gram
R)
Fibrinogeenconcentraat (Hemocomplettan
o 2 gram indien fibrinogeen < 2 g/L
o 4 gram indien fibrinogeen < 1 g/l
Persisteren/verergeren van de bloeding3

R
Of overweeg (FEIBA ) 50 IE/kg
Of overweeg recombinant factor VIIa (Novoseven 90 ug/kg)
Indien niet beschikbaar overweeg herhaling
R
R
vierstollingsfactor concentraat (Cofact , Beriplex ) 50 IE/kg,
2
Hemodialyse kan dabigatran uit de circulatie halen
Onvoldoende controle van de bloeding3





Radiologische/chirurgische/endo-scopische procedures
9
Trombocyten transfusie bij trombo’s < 100 x 10 /L
indien nog niet eerder gegeven
1
Overweeg tranexaminezuur 1gram
Overweeg herhalen vierstollingsfactor concentraat
R
R
(Cofact , Beriplex ) 25 IE/kg of overweeg geactiveerd
protrombinecomplex (FEIBA) 50 IE/kg
Controleer aPTT, Hemoclot, trombocyten en
fibrinogeen 30 minuten na toedienen
factorconcentraat
Intracraniele/neuraxiale bloeding



DOAC staken tot nader order
Hemoclot inzetten

Trombocytentransfusie bij trombo’s < 100 x 10 /L of
plaatjesaggregatieremmers

Controleer aPTT, Hemoclot, trombocyten en fibrinogeen 30
minuten na toedienen factorconcentraat.
Persisteren verergeren van de bloeding3


Afhankelijk van labuitslagen (overweeg, herhaal)
R
Geactiveerd protrombinecomplex (FEIBA ) 50 IE/kg
Indien niet aanwezig overweeg recombinant factor VIIa
(Novoseven®) 90 ug/kg
R
R
Overweeg vierstollingsfactorconcentraat (Cofact , Beriplex )
50 IE/kg (max 160 ml)
R
of geactiveerd protrombinecomplex (FEIBA ) 50 IE/kg
9
Persisteren verergeren van de bloeding3

R
Of overweeg (FEIBA ) 50 IE/kg indien 6 uur na gift 1
Of overweeg recombinant factor VIIa (Novoseven) 90 ug/kg
Indien niet beschikbaar overweeg herhaling
R
R
vierstollingsfactor concentraat (Cofact , Beriplex ) 50 IE/kg,
1
Tranexaminezuur contra-indicatie: Macroscopische hematurie. Tranexaminezuur toediening wordt niet aanbevolen bij trans-urethrale prostatectomie
(TURP) en bij subarachnoïdale bloedingen en in combinatie met vierstollingsfactorconcentraat en/of (geactiveerd) protrombinecomplex volgens
Farmacotherapeutisch kompas.
2
In uitzonderingsgevallen (hoge dosis, sterk verlengde T1/2) kan bij hemodynamisch stabiele patiënten en hoge concentratie dabigatran hemodialyse
(zonder heparine) zinvol zijn(na 2 uur 64% verwijderd, na 4 uur 68%), niet zinvol bij rivaroxaban.
3
Overleg met dd stollingsdeskundige geïndiceerd
Registreer patiënt volgens meldingsformulier (zie bijlage 4)
32
Rivaroxaban-gerelateerde bloeding
Lab: PT , Hb, trombocyten, MDRD. Op indicatie kruisbloed, fibrinogeen, antiXa rivaroxaban
Beoordeel relatie bloeding gebruik DOAC: bloedingsfocus, hemodynamisch stabiel/ instabiel, tijdstip laatste dosis en lab
Milde bloeding



Levensbedreigende bloeding
 DOAC staken tot nader order
DOAC continueren, max. 1 dosis overslaan
Lokale hemostase, mechanische compressie
Co-medicatie heroverwegen (plaatjesremmers)







Matig ernstige bloeding




DOAC staken tot nader order
antiXa rivaroxaban inzetten
Ondersteunende maatregelen


antiXa Rivaroxaban inzetten
R
R
Vierstollingsfactorconcentraat (Cofact , Beriplex ) 50 IE/kg
(max 160 ml),
Ondersteunende maatregelen

lokale hemostase, mechanische compressie
hemodynamische ondersteuning, adequate diurese
lokale hemostase, mechanische compressie
hemodynamische ondersteuning, adequate diurese
indien hemodynamisch instabiel RBC: FFP = 1:1
trombocytentransfusie indien trombo’s < 100 x 109 en/of
plaatjesaggregatieremmer
Controleer PT, antiXa rivaroxaban, trombocyten en
fibrinogeen 30 minuten na toediening factor concentraat
Bloedproducten



RBC vlgs 4,5,6 regel
Onvoldoende controle van de bloeding
indien hemodynamisch instabiel RBC: FFP = 1:1
trombocytentransfusie indien trombo’s < 50 x 109/L en/of
plaatjesaggregatieremmer



3
Chirurgische/endoscopische/radiologisch procedures
1
Overweeg tranexaminezuur 1 gram,
R
Fibrinogeenconcentraat (Hemocomplettan )
o 2 gram indien fibrinogeen < 2 g/L
o 4 gram indien fibrinogeen < 1 g/l
Indien niet effectief

Persisteren/verergeren van de bloeding

Vierstollingsfactor concentraat
R
R
(Cofact , Beriplex ) 25 IE/kg,
3
R
Of overweeg (FEIBA ) 50 IE/kg
Of overweeg recombinant factor VIIa (Novoseven) 90 ug/kg
Indien niet beschikbaar overweeg herhaling
R
R
vierstollingsfactor concentraat (Cofact , Beriplex ) 50 IE/kg
2
Hemodialyse kan rivaroxaban NIET uit de circulatie halen
Onvoldoende controle van de bloeding





3
Radiologische/chirurgische/endo-scopische procedures
Trombocytentransfusie bij trombo’s < 100 x
9
10 /L,indien nog niet eerder gegeven
1
Overweeg tranexaminezuur 1gram
Overweeg herhalen vierstollingsfactor concentraat
R
R
(Cofact , Beriplex ) 25 IE/kg
Controleer PT, antiXa rivaroxaban, trombocyten en
fibrinogeen
Persisteren verergeren van de bloeding
Intracraniele/neuraxiale bloeding



DOAC staken tot nader order
AnitXa rivaroxaban inzetten

Trombocytentransfusie bij trombocyten < 100 x 10 /L of
plaatjes-aggregatieremmer
Controleer PT, antiXa rivaroxaban, trombocyten en
fibrinogeen 30 minuten na toediening factor concentraat

3
 Overweeg (mede afhankelijk van labonderzoek)
R
R
Vierstollingsfactor concentraat (Cofact , Beriplex ) 50 IE/kg
(max 160 mL)
9
Persisteren verergeren van de bloeding

3
Overweeg recombinant factor VIIa (Novoseven) 90 ug/kg
recombinant factor VIIa (Novoseven®) 90 ug/kg
of geactiveerd protrombinecomplex (FEIBA) 50 IE/kg
1
Tranexaminezuur contra-indicatie: Macroscopische hematurie. Tranexaminezuur toediening wordt niet aanbevolen bij trans-urethrale
prostatectomie (TURP) en bij subarachnoïdale bloedingen en in combinatie met vierstollingsfactorconcentraat en/of (geactiveerd)
protrombinecomplex volgens Farmacotherapeutisch kompas.
2
Hemodialyse niet zinvol bij rivaroxaban
3
Overleg met dd stollingsdeskundige geïndiceerd
Registreer patiënt volgens meldingsformulier (zie bijlage 4)
33
Apixaban-gerelateerde bloeding1
Lab: PT , Hb, trombocyten, MDRD. Op indicatie kruisbloed, fibrinogeen, antiXa apixaban
Beoordeel relatie bloeding gebruik DOAC: bloedingsfocus, hemodynamisch stabiel/ instabiel, tijdstip laatste dosis en lab
Milde bloeding



Levensbedreigende bloeding
DOAC continueren, max. 1 dosis overslaan
Lokale hemostase, mechanische compressie
Co-medicatie heroverwegen (plaatjesremmers)
 DOAC staken tot nader order







Matig ernstige bloeding




DOAC staken tot nader order
antiXa apixaban inzetten
Ondersteunende maatregelen


lokale hemostase, mechanische compressie
hemodynamische ondersteuning, adequate diurese

Bloedproducten



antiXa Apixaban inzetten
R
R
Vierstollingsfactorconcentraat (Cofact , Beriplex ) 50 IE/kg
(max 160 ml),
Ondersteunende maatregelen
lokale hemostase, mechanische compressie
hemodynamische ondersteuning, adequate diurese
indien hemodynamisch instabiel RBC: FFP = 1:1
trombocytentransfusie indien trombo’s < 100 x 109 en/of
plaatjesaggregatieremmer
Controleer PT, antiXa apixaban, trombocyten en fibrinogeen
30 minuten na toediening factor concentraat
RBC vlgs 4,5,6 regel
indien hemodynamisch instabiel RBC: FFP = 1:1
trombocytentransfusie indien trombo’s < 50 x 109/L en/of
plaatjesaggregatieremmer
Onvoldoende controle van de bloeding



3
Chirurgische/endoscopische/radiologisch procedures
2
Overweeg tranexaminezuur 1 gram,
R
Fibrinogeenconcentraat (Hemocomplettan )
o 2 gram indien fibrinogeen < 2 g/L
o 4 gram indien fibrinogeen < 1 g/l
Indien niet effectief

Persisteren/verergeren van de bloeding

Vierstollingsfactor concentraat
R
R
(Cofact , Beriplex ) 25 IE/kg,
3
R
Of overweeg (FEIBA ) 50 IE/kg
Of overweeg recombinant factor VIIa (Novoseven) 90 ug/kg
Indien niet beschikbaar overweeg herhaling
R
R
vierstollingsfactor concentraat (Cofact , Beriplex ) 50 IE/kg
4
Hemodialyse kan apixaban NIET uit de circulatie halen
Onvoldoende controle van de bloeding





3
Radiologische/chirurgische/endo-scopische
procedures
9
Trombocytentransfusie bij trombo’s < 100 x 10 /L,
1
Overweeg tranexaminezuur 1gram
Overweeg herhalen vierstollingsfactor concentraat
R
R
(Cofact , Beriplex ) 25 IE/kg
Testen zijn in ontwikkeling, bepaal verder
trombocyten en fibrinogeen
Persisteren verergeren van de bloeding
Intracraniele/neuraxiale bloeding





3
 Overweeg (mede afhankelijk van labonderzoek)
DOAC staken tot nader order
Anit-Xa apixaban inzetten
R
R
Vierstollingsfactor concentraat (Cofact , Beriplex ) 50 IE/kg
(max 160 mL)
9
Trombocytentransfusie bij trombocyten < 100 x 10 /L of
plaatjes-aggregatieremmer
Controleer PT, antiXa apixaban, trombocyten en fibrinogeen
30 minuten na toediening factor concentraat
Persisteren verergeren van de bloeding

3
Overweeg recombinant factor VIIa (Novoseven) 90 ug/kg
recombinant factor VIIa (Novoseven®) 90 ug/kg
of geactiveerd protrombinecomplex (FEIBA) 50 IE/kg
1
De anti- Xa apixaban calibrator wordt nog gevalideerd
Tranexaminezuur contra-indicatie: Macroscopische hematurie. Tranexaminezuur toediening wordt niet aanbevolen bij transurethrale prostatectomie (TURP) en bij subarachnoïdale bloedingen en in combinatie met vierstollingsfactorconcentraat en/of
(geactiveerd) protrombinecomplex volgens Farmacotherapeutisch kompas.
3
Overleg met dd stollingsdeskundige geïndiceerd
4
Hemodialyse niet zinvol bij apixaban
NB Registreer patiënt volgens meldingsformulier (zie bijlage 4)
2
34
19 Registratie van patiënten op DOAC en eventuele complicaties
1. Patiënt op een DOAC zetten
Indien bij een patiënt de DOAC voorgeschreven wordt:
- Goede voorlichting over doel, mogelijke complicaties en belang van
therapietrouw
- Registratie van patiënt met aanmeldingsformulier (zie bijlage 2) bij
trombosedienst
2. Bij complicaties
- Registratie van gegevens en beloop door middel van formulier (zie bijlage 3)
- Formulier mailen aan [email protected]
3. Bij stoppen DOAC
- Registratie door middel van afmeldingsformulier (zie bijlage 4)
20 Verantwoording
In oktober 2012 is een werkgroep samengesteld met diverse leden vanuit verschillende specialismen en
ondersteunende specialismen en vanuit verschillende ziekenhuizen (UMC St Radboud, Canisius
Wilhelmina Ziekenhuis, Sint Maartenskliniek en de INR Trombosedienst. Doel was te komen tot een
gezamenlijk protocol met optimalisatie van eenheid van beleid in de regio Nijmegen.
Hierna kan dit protocol worden uitgewerkt en/of aangepast, waarbij aansluiting met
ziekenhuisspecifieke protocollen en afspraken in acht kunnen worden genomen
Deze richtlijn is gebaseerd op de Leidraad begeleide introductie nieuwe antistollingsmiddelen en
aangepast op grond van de huidige evidence/expert opinions
Evaluatie van deze richtlijn (inclusief eventuele complicaties) zal plaatsvinden door de werkgroep die
hiervoor ieder kwartaal zal samenkomen.
Registratie
 Patiënten die met een DOAC worden behandeld moeten worden geregistreerd. Aanmelding moet
plaatsvinden via het bijgevoegde formulier (bijlage 4)
 Eventuele complicaties moeten ook worden geregistreerd, hiervoor is een concept formulier
ontwikkeld die verder zal worden uitgewerkt.
35
Verantwoording voor keuze preparaten
Op grond van huidige studies en literatuur zijn er weinig of geen gegevens over de effectiviteit en
veiligheid bij gebruik van diverse preparaten zoals FFP’s, vierstollingsfactorconcentraat, geactiveerd
protrombinecomplex (FEIBA) en/of recombinant VIIa (Novoseven) om het effect van de DOAC tegen te
gaan (Siegal and Cuker)14. Verder zijn in de literatuur verschillende meningen over het al dan niet geven
van bovengenoemde preparaten
 Het soort en dosering preparaat bij welke DOAC
 Combinatie van prohemostatica (bovengenoemde preparaten) en fibronolyseremmers
( tranexaminzuur).
Daarnaast moet het gebruik ervan moet worden afgewogen tegen het risico op trombotische
complicaties.
In afwachting van deze studies zijn in het huidige document zijn op theoretische gronden keuzes
gemaakt voor bepaalde preparaten in de flowschema’s. Deze schema’s zullen aan de hand van
casuïstiek en verdere inzichten vanuit literatuur de komende tijd met regelmaat worden bijgesteld.
Het gebruik van deze preparaten voor deze indicaties is door dit gebrek aan gegevens en
indicatiestelling off label.
Een aantal preparaten is niet altijd beschikbaar in de ziekenhuizen die deelnemen in deze werkgroep.
In dat geval kan het betreffende ziekenhuis kiezen voor een alternatief.
Leden werkgroep
UMC St Radboud
Dr. C. Kramers, internist, klinisch farmacoloog
Prof. Dr. G. Rongen, internist, klinisch farmacoloog
Dr. E. Klappe, internist-vasculair geneeskundige
Dr. B. Laros, internist-hematoloog
Dr. L. van Pampus, internist-hematoloog
Dr. M. Brouwer, cardioloog
Drs. J. Jaspers Focks, cardioloog i.o.
Dr. E. van Dijk, neuroloog
Dr. S. Renes, anesthesioloog
Dr. W. van Heerde, stollingsfysioloog
Dr. H. van Onzenoort, apotheker
Drs. J. van Zwam, longarts
Drs. AC Esselink, internist in opleiding
Canisius Wilhelmina Ziekenhuis
Projectgroepleden:
Dr. M. Snoeck, anesthesioloog
Drs. J. Bos, ziekenhuisapotheker
Dr. Imke Munnix, klinisch chemicus
Dr. E. Lamfers, cardioloog
Sint Maartenskliniek
Dr. A. Rennings, internist-vasculair geneeskundige
Dr. B. van den Bemt, apotheker
M. Gijzels, apotheker
36
Pantein Ziekenhuis
Dr. C. Schaars, internist-vasculair geneeskundige
INR Trombosedienst Nijmegen
Drs. M. Albers-Akkers
Meelezende specialisten CWZ:
Dr. Justus Jansen, orthopeed
Dr. Gert van Dijk, neuroloog
Dr. Marc Mol, internist
Dr. Adriaan Tan, MDL-arts
Dr. Sibrand Houtman, anesthesioloog-intensivist
Drs. Joris van de Leur, internist-intensivist
Dr. Bart Boll, chirurg
Dr. Sven Janssen, internist
37
Referenties
1. Leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen november 2012
2. Spyropoulus A.C., Douketis J.D. How I treat anticoagulated patients undergoing an elective
procedure or surgery. Blood 2012;120 (15):2954-2962.
3. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on
the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace
2013;(15): 625-651
4. Mueck W, Stampfuss J, Kubitza D et al . Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of
rivaroxaban. Clin Pharmacokinet (2014) 53:1–16
5. Chang M, Yu Z, Shenker A et al. Apixaban pharmacokinetics and pharmacodynamics in subjects with
renal impairment. BMS data on file.
6. Klindt Poulsen B, Lerkevang Grove E , Elkjaer Husted S, New Oral Anticoagulants A Review of the
Literature with Particular Emphasis on Patients with Impaired Renal Function. Drugs 2012; 72 (13):
1739-1753
7. Stangier J, Rathgen K, Stahle H et al. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and
pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: an open-label, parallel-group, single-centre study.
Clin Pharmacokinet 2010;49:259-68.
8. Kubitza D1, Becka M, Mueck W, et al Effects of renal impairment on the pharmacokinetics,
pharmacodynamics and safety of rivaroxaban, an oral, direct Factor Xa inhibitor. Br J Clin Pharmacol.
2010 Nov;70(5):703-12.
9. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral
anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised
trials.Lancet. 2014 Mar 15;383(9921):955-62
10. Gouin-Thibault I et al. Assessment of apixaban plasma levels by laboratory tests: suitability of three
anti-Xa assays. A multicentre French GEHT study. Thromb Haemost. 2013 Oct 31;111(2).
11. Douxfils J, Chatelain C, Chatelain B, Dogné JM, Mullier F. Impact of apixaban on routine and specific
coagulation assays: a practical laboratory guide. Thromb Haemost. 2013 Aug;110(2):283-94
12. Garcia D, Barrett YC, Ramacciotti E, Weitz JI. Laboratory assessment of the anticoagulant effects of
the next generation of oral anticoagulants. J Thromb Haemost 2013; 11: 245–52.
13. Schulman S and Crowther MA. How I treat with anticoagulants in 2012: new and old anticoagulants
and when and how to switch. Blood 2012;119: 3016-3023.
14. Siegal DM and Crowther MA. Acute management of bleeding in patients on novel oral
anticoagulants. Eur Heart Journal 2013;34: 489-498.
Overige relevante literatuur
15. Sie P, Samama CM, Godier A et al. Surgery and invasive procedures in patients on long-term
treatment with direct oral anticoagulants: thrombin or factor-Xa inhibitors. Recommendations of
the working group on perioperative haemostasis and the French study group on thrombosis and
haemostasis. Arch Cardiovascular Dis 2011;104:669-676.
16. Peacock WF, Gearhart MM, Mills RM. Emergency management of bleeding associated with old and
new oral anticoagulants. Clin Cardiol 2012; july 18 (epub).
17. Aanbeveling monitoring nieuwe antistollingsmiddelen. VHL werkgroep hemostase, subwerkgroep
nieuwe antistolingsmiddelen, februari 2012.
18. Ortel T.L. Perioperative management of patients on chronic antithrombotic therapy. Blood
2012;august 1 (epub)
38
Bijlage 1 Interferentie DOAC met uitslag overige ”routine” stollingstesten UMCN
1
Laboratoriumtest
UMC St Radboud
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban1
INR (genormaliseerd vit K
antagonist)
geen invloed
geen invloed
Geen invloed
PT (sec)
+
kan verlengd zijn bij
spiegel Dabigatran >
50ng/mL
+
kan ook al bij lage
spiegel
rivaroxaban
(<100ng/ml)
verlengd zijn
+
aPTT (sec)
+
verlengd bij spiegel >
20 ng/ml
+
marginaal afwijkend bij
spiegel >
100ng/ml
Fibrinogeen
ACT
Coagucheck
geen invloed
onbekend
onbekend
geen invloed
onbekend
onbekend
informatie volgt afhankelijk van de validatie van de anti-xa calibrator apixaban
39
Bijlage 2 aanmeldingsformulier DOAC
40
Bijlage 3 Registratieformulier complicaties
Patientgegevens
Naam
Geboortedatum
Ziekenhuisnummer
Geslacht
Gewicht
Leeftijd
Medicatie
DOAC
Dosering
Indicatie
Duur van behandeling
Chads2Vasc score
HASBLED score
Complicatie
Bloeding
Locatie
Ernst van bloeding
Trombose
Aanvullende informatie
Nierfunctie voor complicatie
Nierfunctie tijdens complicatie
Leverfunctie
Interval na laatste inname medicatie
Laboratoriumtesten
Behandeling van complicatie
Vierstollingsfactorconcentraat
Zo ja aantal IE/kg
Geactiveerd protrombinecomplex
Zo ja aantal IE/kg
Recombinant VIIa?
Andere medicatie
Bloedproducten
RBC
FFP
Trombocytentransfusie
41
Algemene beschrijving van complicatie en
handelen bij deze complicatie:
Uitkomst
Opname
Aantal dagen
Restklachten
42
Bijlage 4 afmelding trombosedienst
Doseerarts INR Trombosedienst
Postbus 7010
6503GM Nijmegen
Geachte collega,
Bij onderstaande patiënt:
Dhr./Mevr.
: _________________________________________________________
Geboortedatum : _____________________________ BSN ______________________
Adres
Postcode
: _________________________________________________________
: __________ Woonplaats ___________________________________
wordt de huidige behandeling met een VKA (acenocoumarol of fenprocoumon) omgezet naar een DOAC.
DOAC medicatie:
Dabigatran (Pradaxa®)
2 dd 150 mg
2 dd 110 mg
Rivaroxaban (Xarelto®)
1 dd 20 mg
1 dd 15 mg
Apixaban (Eliquis®)
2dd 5 mg
2 dd 2,5 mg
Overig:
 DOAC reeds gestart per datum:__________________________________

 Startdatum te bepalen door INR Trombosedienst na controle INR (NB <2.0 INR)
Naam behandelaar/ specialisme +
ziekenhuis:___________________________________________________
_____________________________________________________________________________________
_____________________________________________________________________________________
______________________
Reden voor
overstappen:_______________________________________________________________________
_____________________________________________________________________________________
_____________________________________________________________________________________
_____________________________________________________________________________________
_____________________________________________________________________________________
____________________________________________
Wilt u dit aanpassen in uw administratie?
Handtekening:
Datum:
43

Anticoagulantia in de kijker

klik hier - BRV Nederland

Regionaal NOAC document

consultatieschema az jan portaels - t 02 - 257 5173

Nieuwe Orale Anticoagulantia

vitamine k- antagonisten of nieuwe orale anticoagulantia?

STUDieBeZoeK BrUGGe - HeT aBC VaN SPeeLrUiMTeN

Persbericht - Pharma

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring

presentatie van INRetail

Grip op de dip

Eliquis, INN-apixaban

Pradaxa, INN-dabigatran etexilate