3-4-2014 Progressie vrije overleving is geen goede uitkomstmaat in de evaluatie van nieuwe longkanker therapie PRO Joachim G Aerts MD PhD Amphia Ziekenhuis Breda/Erasmus MC Rotterdam [email protected]/[email protected] disclosures Waar ben ik nu eigenlijk voor? • Geen voor deze presentatie • Maar verder: – Research funding department: Eli Lilly, Roche, Boehringer-Ingelheim, GSK, Novartis – Advisory board/consultancy: Eli-Lilly, Roche, Boehringer Ingelheim, BMS – Patent pending on MesoLys (Cancer Immunotherapy) – CSO Amphera b.v., Cancer Immunotherapy (no payments) Progressie vrije overleving is geen goede uitkomstmaat in de evaluatie van nieuwe longkanker therapie Longartsenweek 2014 Waar ben ik nu eigenlijk voor? geen Het doel van behandeling van longkanker is verlenging van EEN KWALITATIEF ACCEPTABEL LEVEN Waar ben ik nu eigenlijk voor? Progressie vrije overleving is goede uitkomstmaat in de evaluatie van nieuwe longkanker therapie Eredivisie 2013/2014 Eredivisie 2013/2014 Progressie vrije overleving is geen goede uitkomstmaat in de evaluatie van nieuwe alle longkanker therapie 2 1 Wikipedia Wikipedia 1 3-4-2014 Waar hebben we het over: gemetastaseerd longkanker • Klassieke longkanker behandeling: – Overleving is 12-14 Uitkomstmaat voor effectiviteit • Een maat om een potentieel effect aan te tonen: Daarom is er maar 1 goed eindpunt. • Overal Survival – OS, PFS, TTP, ORR, DCR, etc maanden • Klinisch relevant eindpunt: OS • Precisie behandeling: – Overleving is langer, maar wat zegt PFS Scagliotti, JCO 2008 Daarom is er dus maar 1 goed eindpunt. • Overal survival – maar: • Behandeling post progressie. • Meerdere lijnen therapie mogelijk • Cross over Daarom is er dus maar 1 goed eindpunt. Waar gaat het om • Overal survival, – maar: • behandeling post progressie. • Meerdere lijnen therapie mogelijk • Cross over Surrogaat eindpunten 15 Waarom gebruiken we een PFS eindpunt bij longkanker? • Eindpunt van de studies was altijd OS • Met veel lijnen van behandeling, effect van 1 behandelmodaliteit moeilijker te meten • Daarom PFS als surrogaat PFS is een surrogaat! PFS is een surrogaat! • Verlenging van de PFS zou geen doel op zich moeten zijn !!!!!!! • Verlenging van de PFS zou geen doel op zich moeten zijn !!!!!!! • Is PFS wel de juiste maat om te meten? • Is PFS wel de juiste maat om te meten???? 2 3-4-2014 Een willekeurige studie Een willekeurige studie Statistische paragraaf Statistische paragraaf DUS • Verlenging van de PFS zou geen doel op zich moeten zijn. –Tenzij er een aanzienlijk voordeel is DOC vs Vino, individuele patienten getallen PFS en OS enige correlatie (t= .59 (95% CI .58-.61) Een PFS HR van <0.7 is nodig voor een OS HR van <1.0 Een andere willekeurige studie PFS is geen doel op zich • PFS voordeel aantonen – Alleen om richting te geven aan een fase III studie • Significante PFS toename is geen OS toename Dia van dr A Dingemans #8019 ASCO 2008 Buyse 25 3 3-4-2014 Waar ligt dat dan aan? Geen PPT Wel PPT • Behandelingen na progressie Voorgaande behandelingen hebben mogelijk effect op gevoeligheid van vervolgtherapieen Hotta, WCLC 2013, Lungcancer 2013 Hotta, lung cancer 2013 Behandelingen na progressie cross-over Hotta, WCLC 2013, Lungcancer 2013 DUS • Verlenging van de PFS zou geen doel op zich moeten zijn !!!!!!! • Is PFS wel de juiste maat om te meten? Shaw, ESMO 2012 Beperkingen van PFS Evaluation Bias I • Assessment Bias: Evaluation Bias II • Evaluatie elke 2 kuren: – Vaker in controle arm PD om switch mogelijk te maken – Behandeling 1: hoge toxiciteit – Behandeling 2: lage toxiciteit • Attrition Bias • Meer patienten stoppen met de behandeling • Wat zal er gebeuren? • Evaluation Bias – PD wordt in een arm op een ander moment vastgesteld Bhattacharya, JCO 2009 35 4 3-4-2014 Progressie vrije overleving criteria volgens RECIST Evaluation Bias II Hoe meten we PFS criteria volgens RECIST • Evaluatie elke 2 kuren: – Behandeling 1: hoge toxicteit –Uitstel van behandeling en dus evaluatie – Behandeling 2: lage toxiciteit RECIST ontwikkeld voor trials, niet voor kliniek PD volgens RECIST is vaak asymptomatisch Assessment bias Onderzoekers vs. Onafhankelijk Collega van den Borne: Onderzoekers vs onafhankelijk x 1.2y y PD volgens RECIST, maar hoe zou het met de patiënt zijn? Waar ben ik nu eigenlijk voor? Progressie vrije overleving is geen goede uitkomstmaat in de evaluatie van nieuwe longkanker therapie Wat zijn nieuwe behandelingen? • De nieuwe behandelingen en/of de nieuwe inzichten Precisie-medicatie • EGFR mutatie – Precisie therapie – Immuuntherapie 5 3-4-2014 Wat zijn de data Oncogene addictie • Tumor heterogeniteit • Verwerven van resistentie Yu et al. Clin. Cancer Res. 2013 Nishino M et al. Cancer 2013;119:3761-3768 Nishino M et al. Cancer 2013;119:3761-3768 EGFR resistent langzamere groeiers? Behandelingen met precisie medicatie • Behandelen van groei oligometastases • Behandeling doorzetten tot – Symptomatische progressie – Snelle tumorgroei – Achteruitgang in PS • Nieuwe parameters VDT? Lee, Cancer Res Treat 2013 Immuuntherapie Streven naar influx CTL • Geen fase III data ondersteunen immuuntherapie op dit moment in longkanker! Aerts, Cancer research 2013 6 3-4-2014 THORR Immuuntherapie curves Brahmer, NEJM 2012 Madan, oncologist 2010 Conclusies • Alleen nieuwe behandelingen surrogaat nodig Maar hoe nu verderI een voorstel Hoe dan verder II BIOMARKER • Afhankelijk van SPP kijken welke parameter gekozen moet worden. • OS is het eindpunt – Indien <12 mnd OS • Surrogaat eindpunten zijn een middel en geen doel op zich. – Indien >12 mnd surrogaat marker, welke afhangt van werking onderzoeksproduct. • OS vergelijken met historische controlegroep. En dus collega van den Borne • PFS is geen goede uitkomstparameter in de evaluatie van longkankertherapie. – Geen relatie met OS – Geen relatie met QoL • PFS is een surrogaat en dient ook zo gebruikt te worden. • De wil om iets positiefs te brengen mag niet de overhand krijgen. –PFS ≠ posiNef foute studie 7
© Copyright 2024 ExpyDoc
