ｽﾗｲﾄﾞﾀｲﾄﾙなし

生物学
第10回突然変異、ちょっと詳しく
和田勝
突然変異
やっと、突然変異の詳しいお話です。
これまでいくつかの突然変異の例を
お話してきました。憶えていますか？
第４回で、「ロマノフ王朝の悲劇」とし
て血友病のお話をしました。赤緑色
盲も同じ形式（伴性遺伝）でしたね。
突然変異
ポルタトーレであるフェリチアおばあ
さんの脂肪分解酵素も、その例でし
た。これは伴性遺伝ではありません。
前回のがんの手術を繰り返したあの
ナースの例は、p53（がん抑制遺伝子
であり細胞周期の監視役）の突然変
異で、DNAが不安定になっている例
ですね。
突然変異
ついでなので、もう一つ有名な、また
これらの研究の出発点となった突然
変異のお話をします。
皆さんは「鎌形赤血貧血」という言葉
を聴いたことがありかせんか。英語で
は、sickle cell anemiaと言います。
鎌形赤血球貧血
正常な赤血球は、左の図
の左上のような丸くて中央
が少しへこんだ形をしてい
ます。この袋の中に酸素を
運ぶヘモグロビンがたくさ
ん詰まっているのです。
ところが病気の人の赤血球は、真ん
中あるような鎌形になってしまいます。
鎌形赤血球貧血
この病気の人は、このよう
な赤血球（ヘモグロビン）の
ために、酸素運搬能力が
低下して貧血になるだけで
なく、赤血球の柔軟性が失
われるために、
微小血管が詰まってしまい、その結果
重篤な障害が生じ、死に至ります。
鎌形赤血球貧血
家系調査をした結果、この
病気は劣性のホモのときに
発病する遺伝性の疾患で
ある予想され、さらに詳細
な家系調査によって、メン
デル型の一遺伝子雑種の
遺伝様式で遺伝することが
確認されました。
ヘモグロビン分子
左図のような立体構造
をしていて、酸素分子（
O2：青色で示す）を肺
で受け取って（oxy）の
状態になり、末梢の酸
素が必要な場所で酸
素を解離して（deoxy）
、細胞に酸素分子を供
給します。
ヘモグロビン分子
ヘモグロビンは、αグロビンとβグロ
ビンが、それぞれ2本ずつ集合した
分子です。
αグロビンもβグロビンも、その一
次構造（アミノ酸の並び方）、二次構
造、立体構造が分かっています。
αグロビンの構造
1 2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13 14 15
1 Val Leu Ser Pro Ala Asp Lys Thr Asn Val Lys Ala Ala Trp Gly
15
16 Lys Val Gly Ala His Ala Gly Glu Tyr Gly Ala Glu Ala Leu Glu
30
31 Arg Met Phe Leu Ser Phe Pro Thr Thr Lys Thr Tyr Phe Pro His
45
46 Phe Asp Leu Ser His Gly Ser Ala Gln Val Lys Gly His Gly Lys
60
61 Lys Val Ala Asp Ala Leu Thr Asn Ala Val Ala His Val Asp Asp
75
76 Met Pro Asn Ala Leu Ser Ala Leu Ser Asp Leu His Ala His Lys
90
91 Leu Arg Val Asp Pro Val Asn Phe Lys Leu Leu Ser His Cys Leu 105
106 Leu Val Thr Leu Ala Ala His Leu Pro Ala Glu Phe Thr Pro Ala 120
121 Val His Ala Ser Leu Asp Lys Phe Leu Ala Ser Val Ser Thr Val 135
136 Leu Thr Ser Lys Tyr Arg
βグロビンの構造
1 2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13 14 15
1 Val His Leu Thr Pro Glu Glu Lys Ser Ala Val Thr Ala Leu Trp
15
16 Gly Lys Val Asn Val Asp Glu Val Gly Gly Glu Ala Leu Gly Arg 30
31 Leu Leu Val Val Tyr Pro Trp Thr Gln Arg Phe Phe Glu Ser Phe
45
46 Gly Asp Leu Ser Thr Pro Asp Ala Val Met Gly Asn Pro Lys Val
60
61 Lys Ala His Gly Lys Lys Val Leu Gly Ala Phe Ser Asp Gly Leu
75
76 Ala His Leu Asp Asn Leu Lys Gly Thr Phe Ala Thr Leu Ser Glu
90
91 Leu His Cys Asp Lys Leu His Val Asp Pro Glu Asn Phe Arg Leu 105
106 Leu Gly Asn Val Leu Val Cys Val Leu Ala His His Phe Gly Lys 120
121 Glu Phe Thr Pro Pro Val Gln Ala Ala Tyr Gln Lys Val Val Ala 135
136 Gly Val Ala Asn Ala Leu Ala His Lys Tyr His
βグロビンの二次構造
βグロビンの58から74番目のアミノ
酸がαヘリックスを形成
Pro Lys Val Lys Ala His Gly Lys Lys Val Leu Gly Ala Phe Ser Asp Gly
βグロビンの三次構造
βグロビンの三次構造
ヘモグロビン
ヘモグロビンはαグロビン２個とβグ
ロビン２個のテトラマー（α2β2）
ここに酸素
分子が結
合する。
4つある。
鎌型赤血球貧血
もともとこの病気は、主として西アフリ
カの原住民に認められる病気でした
が、アメリカへ奴隷としてつれてこられ
た黒人の子孫にかなりの頻度で見ら
れます（5000人に一人の割合）。
そのため、アメリカでは盛んに研究さ
れました。
ポーリングの実験
ポーリングは低酸素のときに赤血球
が鎌形になるのはヘモグロビン分子
の化学的な性質の違いに起因する
に違いないと推測しました。
患者のヘモグロビン分子（HbS）と健
常者のヘモグロビン分子（HbA）をゲ
ル電気泳動法で調べました。
ポーリングの実験
HbSとHbAの泳動像から、HbSでは
２ないし４個、正の電荷を多く持って
いると推定しました。
分子病
鎌形赤血球という病気の病因が、ヘ
モグロビン分子のわずかな電荷の違
いによるものであることわかりました。
分子の違いによる病気ということで
分子病（molecular disease）という
言葉ができ、この分野の研究を大い
に刺激しました。
分子病
イングラムは、ヘモグロビンをトリプシ
ン＊で処理をして、ペプチド断片を得て
、これを二次元電気泳動（分子量と電
荷）で分離しました。
＊塩基性アミノ酸（リジン、アルギニン）のカルボ
キシル基側のペプチド結合を加水分解するタン
パク質分解酵素
イングラムの実験
イングラムの実験
電荷の違いが、１つのスポットにあるこ
とが明らかになります。このスポットの
断片を分析して、１～８番目のアミノ酸
残基の６番目のアミノ酸が、HbAでは
グルタミン酸Gluなのに、HbSではバリ
ンValであることを明らかにします。
鎌形赤血球貧血の病因が、わずか1個
のアミノ酸の違いに帰着したのです。
ＨｂＳだとどうして貧血に？
タンパク質は極性アミノ酸をなるべく
表面に、非極性アミノ酸を分子内に
しまいこむような構造をとって安定。
βグロビン
ＨｂＳだとどうして貧血に？
６番目のグルタミン酸（極性）がバリン
（非極性）に。
右図では白で
示してある
ＨｂＳだとどうして貧血に？
その結果、水の中では水を避けて、他
の疎水性のアミノ酸分子と会合しやす
くなってしまいます。
ＨｂＳだとどうして貧血に？
左図のよ
うに、繊維
状になっ
てしまうの
です。
ＨｂＳだとどうして貧血に？
こうしてHbS分子は重合して繊維状に
なり、沈殿を作ってしまうため、赤血球
の性質を大きく変えてしまうのです。
ＨｂＳの遺伝子
6番目のグルタミン酸がバリンに代わ
ったのは、遺伝子に突然変異がおこっ
たからです。
1
2
3
4
5
6
7
8
ATG/GTG/CAC/CTG/ACT/CCT/GAG/GAG/AAG/
Val - His - Leu - Thr - Pro - Glu - Glu - Lys
ATG/GTG/CAC/CTG/ACT/CCT/GTG/GAG/AAG/
Val - His - Leu - Thr - Pro - Val - Glu - Lys
このような突然変異をミスセンス突然変異という。
ＨｂＳの遺伝子
この遺伝子はどこにあるのでしょうか。
体細胞分裂中期の染色
体を大きい順に並べて、
ヒト染色体の核型分析
染色体の各部の名前
これは体細胞分裂中期
の染色体
Ｐ腕
セントロメア（＋キネトコア）
Ｑ腕
番地が決まっている
ＨｂＳの遺伝子
αグロビンは16ｐ13.3（第16染色体の
P腕の13領域の３）、βグロビン遺伝
子は11p15.5（第11染色体のP腕の15
領域の５）にあります。
ヘモグロビンというタンパク質は、２種
類４本のポリペプチド鎖からなり、それ
ぞれのペプチド鎖は、別の遺伝子にコ
ードされていることがわかります。
ＨｂＳの遺伝子
鎌型赤血球貧血症患者もしくは保因者
では、11番目の染色体の、このβグロ
ビン遺伝子に変異があるのです。
しかも塩基が一つ異なるだけの変異な
のです。
発病するのは相同染色体両方に変異
がある場合（ホモ）で、片方が正常でヘ
テロだと保因者となりますが発病は免
れます。
突然変異
このような突然変異を「遺伝子突然
変異」と言います。
遺伝子DNAの塩基が変わってしまっ
たことが原因です。
遺伝子突然変異
タンパク質の設計図であるDNAの塩
基（ATCG）が変わると、当然アミノ酸
が変わり、機能を失う可能性があり
ます。
遺伝子突然変異には、いくつかの種
類があります。
DNAのコード表
T
１
番
目
の
塩
基
C
A
G
T
Phe
2番目の塩基
C
A
Ser
Tyr
G
Cys
Phe
Ser
Tyr
Cys
Leu
Ser
Stop
Stop
Leu
Ser
Stop
Leu
Pro
His
Trp
Arg
Leu
Pro
His
Arg
Leu
Pro
Gln
Arg
Leu
Pro
Gln
Arg
Ile
Thr
Asn
Ser
Ile
Thr
Asn
Ser
Ile
Thr
Lys
Arg
Met
Val
Thr
Lys
Arg
Ala
Asp
Gly
Val
Ala
Asp
Gly
Val
Ala
Glu
Gly
Val
Ala
Glu
Gly
T
C
A
G
T
C
A
G
T
C
A
G
T
C
A
G
３
番
目
の
塩
基
遺伝子突然変異
１）一塩基が変わってしまう場合（置換）
２）一塩基対の挿入あるいは欠失
３）複数塩基対の挿入あるいは欠失
一塩基置換による点突然変異
DNAの塩基ATGCの１つが別のものに
置換しておこる点突然変異
１）変わったコドンが指定するアミノ酸
は変わらない（silent mutation）
２）変わったコドンは別のアミノ酸を指
定するが、機能は変わらない
（synonymous mutation）
３）変わったコドンは別のアミノ酸を指
定し、アミノ酸は機能を果たさない
（missense mutation）
４）変わったコドンが終止コドンになる
（nonsense mutation）
タンパク質合成が途中
で終わってしまうために
影響が大きい
一塩基対の挿入・欠失による
DNAの塩基配列中に塩基対が挿入
あるいは欠失によりおこる突然変異
読み取り枠がずれるため、突然変異
が起こった場所以降の意味が変わっ
てしまう（frameshift mutation）
影響大きい
何か例をと、、
黒木登志夫さんの本から借用。3問
字ずつ区切れる歌詞は少ないそうで
すが、わずかな例外として、「バラが
咲いた」（浜口庫之助作詞・作曲）が
あるそうです。
バラが咲いた
バラが咲いたバラが咲いた
真っ赤なバラが
さびしかった僕の庭に
バラが咲いた
たった一つ咲いたバラ
小さなバラで
さびしかった僕の庭が
明るくなった
（以下略）
一塩基置換による点突然変異
ばらがさいたばらがさいた
あかいばらがさびしかった
ぼくのにわにばらがさいた
ばかがさいたばらがさいた
あかいばらがさびしかった
ぼくのにわにばらがさいた
一塩基置換による点突然変異
ばらがさいたばらがさいた
あかいおわりさびしかった
ぼくのにわにばらがさいた
ばらがさいたばらがさいた
あかい
一塩基欠失による枠のずれ
ばがさいたばらがさいた
あかいばらがさびしかった
ぼくのにわにばらがさいた
ばがさいたばらがさいたあ
かいばらがさびしかったぼ
くのにわにばらがさいたた
一塩基挿入による枠のずれ
ばらががさいたばらがさいた
あかいばらがさびしかった
ぼくのにわにばらがさいた
ばらががさいたばらがさい
たあかいばらがさびしかっ
たぼくのにわにばらがさい
突然変異と進化
ダーウィンは、次のように考えたので
したよね。
変異
進化
自然選択
環境の収容力が繁殖力よりも小さいので、環
境に適応した個体が子を残せる
突然変異と進化
ダーウィンには、変異の原因は分か
りませんでした。
変異
？
進化
自然選択
それで、もっぱら自然選択による進化の証拠
を集め、この矢印がおこることを理論付けまし
た。
形質の遺伝
メンデルは、形質が遺伝すること、そ
れは要素（今で言う遺伝子）によって
受け渡されていくことを明らかにしま
した。
つまり前のスライドの「？」の中身を
明らかにしたのです。
形質の遺伝
これはマリー・ア
ントワネットの肖
像画です（1785年、
油絵、キャンバス、93.3 x
4.8 cm、個人蔵。ヴィジェ
・ルブラン画）。ハプ
スブルグの
Lips and Jawを
思い出してくださ
い。
形質の遺伝
このスケッチは、
刑場に引かれる
マリーアントワネ
ットを、JacquesLouis Davidがス
ケッチしたもので
す（1793）。下唇が
ちょっと出ていま
す。
Jacques-Louis Davidはこの絵で有名です
よね。
この二つの考えの融合
突然変異によって、遺伝子が変化し、
それが形質に現れることが明らかに
なり、この二つは必然的に融合される
のです。
突然変異によって生じた変異のうち、
その生物が生息する環境に生きてい
くのに有利な形質は残っていくという
考え方です。
遺伝子突然変異
遺伝子突然変異が起こること、すな
わちタンパク質の設計図であるDNA
の塩基（ATCG）が変わると、当然アミ
ノ酸が変わり、タンパク質の形が変
わって性質が変わることがあります。
機能を失う場合もあります。
その結果、形質に変化が起こるので
す。
遺伝子と形質の関係
たとえば種子の形
優性が「丸い種子」で、劣性が「しわ
になる」です。
しわになるのは、種子中に蓄えられ
過ぎた水が失われるからです。
遺伝子と形質の関係
種子が形成されるときには、グルコー
スをつなぎ合わせてでんぷんを作っ
て貯蔵するのですが、このつなぎ合
わせる酵素（タンパク質）が劣性では
欠陥品になるため、グルコースが余
ってしまいます。
そのため、種子中に（浸透圧のため）
水が蓄えられ過ぎてしまうのです。
遺伝子と形質の関係
劣性形質
優性形質
（エンドウの種
（エンドウの種
子にはしわ）
子にはしわが
ない）
優性遺伝子
劣性遺伝子
グルコース
グルコース
酵素
酵素
でんぷん
でんぷん
遺伝子と形質の関係
劣性形質
（アルビニズ
ムの赤い眼）
優性形質
（黒い眼）
DNA
DNA変異
チロシン
チロシン
酵素
酵素
メラニン
メラニン
遺伝子突然変異
遺伝子DNAは、細胞の核の中にあ
って、染色体という形を取って複製さ
れ、細胞から細胞へ伝えられます
（体細胞分裂）。
次の世代へは、減数分裂によって
伝えられていきます。
個体の一生
あなたは受精卵から
出発して必ず死にま
す。その途中で配偶
子を形成し、
次の世代へDNAを伝
えます。
体細胞と生殖細胞
皆さんの身体を構成している細胞を
「体細胞」と呼びます。
これとは別に、生殖器（卵巣と精巣）
の中には卵と精子があり、これを「生
殖細胞」と呼びます。
突然変異がおこるのは
突然変異は、体細胞でおこることも、
生殖細胞におこることもあります。
前者を体細胞突然変異（somatic
mutation）、後者を生殖細胞突然変
異（germline mutation）といいます。
突然変異がおこると
●体細胞におこった場合は
癌化につながるが、
次世代に影響を及ぼすことは無い
●生殖細胞におこった場合は
次の世代に伝わる（血友病が例）
他の例も見てみましょう。
アルビニズム
メラニンが形成されなくなって、髪の毛
の色も、眉毛も睫毛の色も、眼の色も
白く（赤く）なってしまう病気です。
小人症（dwarfism）
この絵は、Diego
Velazquezが描い
た「The Dwarf
Sebastian de Morra
」という作品で、当
時の宮廷にいた
小人症の道化で
す。
こちらは
言うまでも
ないです
ね。右か
ら２番目
に同じく小
人症の女
性が描か
れていま
す。
小人症（dwarfism）
70％は、軟骨無形成症（Achondroplasia）
によると言われています。この病気は、
精子か卵が作られる段階で、FGFR3
（fibroblast growth factor receptor 3, 線維
芽細胞増殖因子受容体）の遺伝子
(4p16.3)に、突然変異が起こったためだと
考えられています。
骨の形成
●膜性骨化
骨膜の未分化細胞が骨芽細胞へ
分化して、直接骨を形成する
（頭蓋骨、顎骨の一部など）
●軟骨性骨化
まず軟骨が形成され、それが骨に
置き換わる
（手足の骨）
長骨（手足の骨）の形成
緑の部分が軟骨
小人症（dwarfism）
軟骨無形成症では、線維芽細胞増殖
因子が十分に働かないので、手足の骨
の発育が十分でないけれど、頭骨の形
成は普通に起こるので、アンバランスな
体形になってしまうのです。
Gly380Arg
（in 806aa）
それでは、突然変異はどうし
ておこるのでしょうか
突然変異はなぜ起こる
●自然突然変異（natural mutation）
DNA複製時の誤り
活性酸素による障害
●誘発突然変異（induced mutation）
紫外線、放射線、化学物質の
暴露によるDNAの損傷
突然変異はなぜ起こる
●自然突然変異（natural mutation）
DNAの複製過程で、正しくない塩基（
正確にはヌクレオチド）を使ってしまう
ことがおこります。
酸素はある意味で、細胞にとって毒に
なります。特に細胞の呼吸で発生す
る活性酸素がDNAに働いて悪さをす
ることがあります。
DNAの複製
この過程で
誤りが起こ
るのです。
突然変異はなぜ起こる
●誘発突然変異（induced mutation）
外的な要因で引き起こされる
突然変異で、紫外線、放射線
、化学物質にさらされることで
DNAの損傷が起こるのです。
たとえば、
チミンダイマー
紫外線により
塩基が変化し
て複製の障害
になる
ベンツピレンがDNAに結合
化学物質
がDNAに
結合すると
、複製の障
害となりま
す。
遺伝という現象の捉え方
遺伝子型
（genotype）
DNA
→
表現型
（phenotype）
→
タンパク質
遺伝子型と表現型の関係
しかしながら、それほど単純では無い
分子A
分子B
酵素A
分子C
酵素B
分子D
酵素C
酵素AからCはタンパク質で、対応する
遺伝子があリ、この遺伝子のどれかに
突然変異が起こっても、この代謝経路
は止まってしまいます。
遺伝子型と表現型の関係
前のスライドの例のように、一つの形
質の発現には多くのたんぱく質が関
与しています。
遺伝子
遺伝子
遺伝子
遺伝子
タンパク質
タンパク質
タンパク質
タンパク質
形質
たとえば花の色（紫かピンクか白か)
遺伝子型と表現型の関係
反対に、1つの遺伝子が多くの形質の
発現に関与する場合もあります。
遺伝子
タンパク質
形質１
形質２
形質３
形質４
たとえばアルビニズム（albinism）
皮膚と毛髪の色について、
考えてみましょう
アルビニズム
メラニンが形成されなくなって、髪の毛
の色も、眉毛も睫毛の色も、眼の色も
白く（赤く）なってしまう病気です。
皮膚の構造と黒色素細胞
人の体色は、黒色素細胞（melanocyte）
中の黒色素顆粒（melanin granule）に
よっています。
皮膚の構造と黒色素細胞
皮膚の構造と黒色素細胞
黒色素細胞
メラニン
顆粒が
核に紫
外線が
当たるの
を防いで
います
毛髪の構造と黒色素細胞
毛根の模式図
黒色素細胞
メラニンの代謝
メラニンは、アミノ酸のチロシンから、い
くつかのステップを経て合成さます。
tyrosine
DOPA
DOPA
quinone
チロシナーゼ
チロシナーゼ
TRP1,2
Pheomelanin
Eumelanin
アルビニズム
チロシナーゼをコードする遺伝子に突
然変異が起こると、皮膚の色だけでな
く、目の色、髪の毛など、メラニン形成
が関係する形質すべてに、影響が現
れます。
黒色素細胞はどこから
黒色素細胞は、実は発生の初期に
神経管ができるときに神経冠（神経
堤）という部位が形成され、その細胞
が遊走して、体全体に散らばってでき
るのです。
これ以外にも
黒色素芽細胞の移動
黒色素芽細胞の分化
黒色素細胞での黒色素顆粒合成速度
黒色素顆粒の大きさ
メラニン合成の速度
黒色素細胞の突起の数
顆粒をケラチン層へ送り込む速度
などの因子（遺伝子）が色素顆粒の
形成に関与しています。
染色体レベルの突然変異
これまでは遺伝子レベルでの突然変異
（塩基の欠失、置換など）でしたが、染
色体レベルでの突然変異もあります。
もっと大規模な遺伝子の改変がお
こることにつながります。
染色体突然変異の種類
切断（breakage）放射線の影響
欠失（deletion）
重複（duplication）
逆位（inversion）
転座（translocation）
染色体突然変異
突然変異が起こったら、常に
その影響がでてしまうの
でしょうか
突然変異は修復される
自然突然変異（natural mutation）
複製時の誤り ←修復機構
活性酸素による障害 ←修復機構
誘発突然変異（induced mutation）
紫外線、放射線、化学物質の
暴露による ←修復機構
複製過程における校正
DNAポリメラーゼは、鋳型鎖の塩基と相
補的な塩基を持ったヌクレオチドを取り込
んで、合成を進めます。
塩基のミスマッチがおこると、少し戻って
その部分をDNAポリメラーゼに同居して
いるエクソヌレアーゼが切り取って、正し
いヌクレオチドを入れなおします。
DNAポリメラーゼによる校正
この他に修復機構ある
DNAポリメラーゼη：チミンダイマーを越
えて合成を進める
DNAポリメラーゼκ：損傷乗り越え型
DNAポリメラーゼβ：切り取り修復
DNAポリメラーゼλ：修復
DNAポリメラーゼβ
ＤＮＡポリメラーゼβは、誤り部分を切り
出して、正しい塩基に置き換えます。
DNAポリメラーゼβによる
切り取り修復
修復に失敗すると
体細胞突然変異
癌化につながるが
次世代に影響を及ぼすことは無い
生殖細胞突然変異
次の世代に伝わる
修復されなかった突然変異は
DNAは複製の過程の誤りを正し、損傷
を修復して、DNAを次の世代に伝えて
きたが、
DNAの誤りはすべて修復され、まった
く次の世代に伝わらなかったわけでは
ありません。この伝えられたDNAの誤
りが、進化の原動力となるのです。

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