システム生物情報学

生命情報学（7）
代謝ネットワーク
阿久津達也
京都大学化学研究所
バイオインフォマティクスセンター
本日の講義内容




代謝ネットワーク
ミカエリスメンテン式
代謝流束解析
階層型スケールフリーモデル
代謝ネットワーク
代謝

生体内における化学反応



代謝経路の例




物質代謝：化合物（生体高分子を含む）の合成、分解、
変換
エネルギー代謝：エネルギーの出入りや変換
解糖系：糖を分解してピルビン酸などを生成
TCA回路（クエン酸回路）：ピルビン酸などからATPや
NADHを生成
カルビン回路：光合成により糖を生成
多くの代謝反応は酵素（≒タンパク質）により触媒さ
れる
ミカエリス・メンテン式
化学反応の微分方程式による記述例

例：分子Aが１個と分子Bが1個が反応して、分子
ABが1個できる
A +B

k1
k2
AB
分子Xの濃度を[X]とした時の、ABの濃度変化
d [AB ]
 k1[A][ B]  k 2 [AB ]
dt

平衡状態におけるAの全体量に対するABの比率
[AB]
[B]

[A]  [AB] k 2 / k1  [B]
( [AB]  (k1 / k2 )[A][B])
ヒル式

分子Aが１個と分子Bがn個が反応して、分子
A(nB)が1個できる
A + nB

k1
k2
A(nB)
平衡状態におけるA(nB)の比率
n
[A(nB)]
[B]
 n
n
[A]  [A(nB)] K  [B]
( K  k2 / k1 )
n
ヒル式の様子
K=10の場合
 [B]が増えるに従い
１に近づく
 n が大きいと、K の
付近で急速に0から
1へと変化
（⇒スイッチの役割）

n
[B]
K n  [B]n
ミカエリス・メンテン式（１）

基質をS、酵素をE、その複合体をES、さらに、ES
から生成物Pができるとする
E+S
k1
k2
ES
k3
基質(S)
E+P
生成物(P)
活性部位
酵素(E)
酵素-基質複合体
(ES)
酵素(E)
ミカエリス・メンテン式（２）
E+S
k1
ES
k2
k3
E+P
d [ES]
d [ P]
 k1[E][S]  k 2 [ES]  k3 [ES]
 k3[ES]
dt
dt
d [ES]
 0 , Etotal  [E]  [ES]とおくと
dt
Etotal
(k2  k3 )[ES]
k2  k3  k1[ S ]

 [ES] 
[ ES ]より
k1[S]
k1[S]
k1k3 Etotal [S]
d [ P]

dt
k2  k3  k1[S]
d [P] Vmax[S]

dt
K m  [S]
( Vmax  k3 Etotal
Km  (k2  k3 ) / k1 )
ミカエリス・メンテン式（３）
E+S
k1
k2
ES
k3
E+P
d [ES]
 k1[E][S]  k 2 [ES]  k3 [ES]
dt
k3  k1 , k3  k2 とすると
よって、 Etotal
d [ P]
 k3[ES]
dt
k1[S][E]  k2 [ES]


1
 [E]  [ES]   k2 / k1 
 1[ES]
[S] 

d [P] k3 Etotal [S]

dt
k 2 / k1  [S]
d [P] Vmax[S]

dt
K s  [S]
( Vmax  k3 Etotal
Ks  k2 / k1 )
代謝流束解析
代謝流束解析（１）


定常状態を対象
化合物の生成量と消費量のバランスを一次式で
表現
v1
v2
v6
X1
v3
X2
v5
X4
X3
v4
代謝流束解析（２）
dX1
dt
dX 2
dt
dX 3
dt
dX 4
dt
dX 1 dX 2 dX 3 dX 4



0
dt
dt
dt
dt
v1
v6
v2
X1
v3
X2
v5
X4
X3
v4
1

0
0

0

 v1  v2  v3
 v2  v3  v5  v6
 v3  v4
 v4  v5
 v1 
 
 1  1 0 0 0  v2   0 

 
1  1 0 1  1 v3   0 
 

0 1  1 0 0  v4   0 
   
0 0 1  1 0  v5   0 
v 
 6
代謝流束解析（３）


解は一意に決まらない
しかし、v1, v6 を指定すれ
ば一意に決定
1

0
0

0

 v1 
 
 1  1 0 0 0  v2   0 
   
1  1 0 1  1 v3
0
  
0 1  1 0 0  v4   0 
   
0 0 1  1 0  v5   0 
v 
 6
v1
v6
v2
v2  v6
X1
v3
X2
v5
X4
X3
v4
v3  v1  v6
v4  v1  v6
v5  v1  v6
代謝流束解析（４）

v2, v3, v4, v5 に制約がある場合に、X2の生成量を
最大化したい ⇒ 線形計画問題
maximize v6
subject to
a2  v2  b2
a3  v3  b3
a4  v4  b4
a5  v5  b5
1

0
0

0

 v1 
 
 1  1 0 0 0  v2   0 
   
1  1 0 1  1 v3
0
  
0 1  1 0 0  v4   0 
   
0 0 1  1 0  v5   0 
v 
 6
⇒ 微生物工学などへの応用
基準モードと極値パスウェイ（１）


代謝流量を基本的な流れの重ね合わせで表現
基準モード



極値パスウェイ


定常状態を維持する流れ
極小数の反応で構成
他のモードの非負係数の線形結合で表わされない基準モードの集合
「どの酵素群を不活性化させれば、特定の化合物を合成不
可能にできるか」やネットワークのロバスト性の解析に有用
v4
A
v3
代謝
ネットワーク
v1
C
v6
B
v2
v5
A
B
C
基準モード
の例
基準モードと極値パスウェイ（２）
M1
A
B
M2
A
C
M3
A
C
B
M4
A
C


B
M1,M2,M3,M4はすべて基準モード
極値パスウェイは M1, M2, M3
B
C
階層型スケールフリーネットワーク
階層型スケールフリーネットワーク

優先的選択法によるスケールフリーネットワーク


クラスター係数の平均値（
実際の代謝ネットワーク


1
n
C
1i n
i
）が小さい（ O(n
 ( 3 / 4)
)）
クラスター係数の平均値が大きい
階層的な構造をしていると考えられる
⇒ クラスター係数が大きな階層的スケールフリー
ネットワークの構成法
階層型ネットワークの構成法



再帰的、かつ、決定的（乱数を使わず）に構成
フラクタル的
L角形を使うと
P(k )  k 1(ln(L1) / ln(L))

クラスター係数
は定数オーダー
[Ravasz et al, Nature, 2002]
階層型ネットワークの解析
レベル i のハブの次数は
n=1
i=1のハブ
2  2 2  23    2i
 2i 1  2  2i
n=2
i=2のハブ
ステップ n におけるレベル
i のハブの個数は
n=3
(2 / 3)3n i 1  3n i
i=2
n=4
ここで、k  2i とおくと、
3
i=1
n i
 3 / 3  3 (k
よって、γ
n
i
n
 lnln 32
)
ln 3
ln 2
(実際には binningのため、
γ 1  lnln 32 )
L+Mモデル


Barabasi のモデルの拡張
２より大きな任意の値にいくらでも近いγを持つネットワ
ークを構成可能
(Barabasi モデルでは γ<2.58 )
ln(L  M )
  1
ln(L)
(L=2)
(M=2)
L+M モデルの解析
Degree of i - th levelnode is around Li
T henumber of i - th levelnodes in n - th step is around
( L  M ) n i
By letting k  L ,
i
( L  M ) n i  ( L  M ) n /( L  M ) i  ( L  M ) n (k
T hus, we have γ
 ln (lnLLM )
)
ln ( L  M )
ln ( L )
(Finally, by binning, γ 1 
ln( L  M )
ln ( L )
)
ln(L  M )
  1
ln(L)
Barabasiらの階層モデルの解釈

Barabasi らの階層スケールフリーモデル
⇒ L+Mモデルにおける M=1 の場合に相当
ln(L  M )
ln(L  1)
ln(3)
  1
 1
 1
 2.58
ln(L)
ln(L)
ln(2)
L=3, M=1
まとめ

代謝


ミカエリス・メンテン式


酵素反応による生成物の生成速度
d [P] Vmax[S]

dt
K m  [S]
代謝流束解析



生体内における化学反応
基質と生成物のバランスを一次式で表現
基準モード、極値パスウェイ
階層型スケールフリーネットワーク


クラスター係数が大きなスケールフリーネットワーク
再帰的構成法
[参考文献：江口至洋著：細胞のシステム生物学、共立出版、2008]

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