M2内科系統講義糖尿病の治療東京大学大学院医学系研究科糖尿病・代謝内科山内敏正 2013年 5月 31日（金）13：00〜13：50 教育研究棟14階鉄門記念講堂わが国の２型糖尿病急増の背景環境因子遺伝因子 50年で脂肪摂取量4倍高脂肪食・運動不足 50年で4倍 2300万人肥満・内臓脂肪蓄積相互作用膵臓脂肪組織骨格筋糖尿病患者数増加率 35 30 25 20 15 10 5 0 肝臓インスリン抵抗性インスリン分泌低下インスリン作用不足 35倍 2型糖尿病発症 1 55 60 70 80 90 2002 08 （欧米人の約２分の１） 2210万人 1620万人 1370万人 690 万人 880 万人 1320 予万人備群 680 万人 740 万人 890 患万人者 1997 2002 2007 我が国における生活習慣病（メタボリックシンドローム・糖尿病）の病態生命の危険性動脈硬化症：心筋梗塞、脳卒中、閉塞性動脈硬化症など（約87万人) （約137万人) X4 X2 大血管障害肥満メタボリックシンドローム内臓脂肪型肥満＋脂質異常＋高血圧＋高血糖有病者９２０万人予備群９８０万人 X5 糖尿病へ移行肥満インスリン抵抗性糖尿病（890万人）インスリ分泌低下＋インスリン抵抗性糖尿病の細小血管障害腎症腎不全（透析）（年間新規導入１６,０００人）網膜症失明・視力障害神経障害下肢切断我が国の糖尿病患者の平均寿命「糖尿病死因に関する委員会」（堀田饒委員長）の報告より 1971-1980 (1) 男性女性 1981-1990 (2) 男性女性 1991-2000 (3) 男性女性 (A)日本人の平均寿命(年) 73.4 78.8 75.9 81.9 77.6 84.6 (B)糖尿病患者の死亡年齢(年) 63.1 64.9 66.5 68.4 68.0 71.6 -10.3 -13.9 -9.4 -13.5 -9.6 -13.0 (B)-(A) 糖尿病, 50(1);47-61,2007 糖尿病とがんのリスクメタアナリシス2005-2008 1.82 膵癌 (Huxley, Br J Cancer, 2005); 試験数=36 1.30 結腸直腸癌 (Larsson, J Natl Can Inst, 2005); 試験数=15 1.24 膀胱癌 (Larsson, Diabetologia, 2006); 試験数=16 0.84 前立腺癌 (Kasper, Cancer Epi, 2006); 試験数=19 2.50 肝癌 (El-Serag et al, 2006); 試験数=12 1.20 乳癌 (Larsson, Int J Can, 2007); 試験数=20 2.10 子宮内膜腺癌 (Friberg, Diabetologia, 2007); 試験数=16 1.41 非ホジキンリンパ腫(Mitru et al, 2008); 試験数=5 Summary OR: 0.6 0.9 リスク減 1.0 1.3 1.6 1.9 2.1 3.0 3.5 リスク増 2005年から2008年の間に検討された糖尿病と癌のリスクの報告をメタ解析した Johnson J：ADA 71th Scientific Sessions,2011,San Diego.より作図糖尿病患者では癌のリスクが高まる可能性がある〈JPHC Study〉ハザード比(95% CI) 総人数（糖尿病歴なし/糖尿病歴あり）男性すべての癌 3,907（3,541/366） 1.27(1.14 – 1.42) # 肝癌を除く癌 3,595（3,281/314） 1.20(1.06 – 1.35) # 肝癌と膵癌を除く癌 3,477（3,179/298） 1.18(1.04 – 1.33) # すべての癌 2,555（2,451/104） 1.21(0.99 – 1.47) 肝癌を除く癌 2,435（2,341/94） 1.16(0.94 – 1.43) 肝癌と膵癌を除く癌 2,343（2,254/89） 1.15(0.93 – 1.43) 女性 0.6 リスク減 0.9 1.0 1.3 1.6 リスク増 # 癌発現のリスクが糖尿病群で有意に高い年齢、地域、脳血管疾患の既往、虚血性心疾患、喫煙、アルコール摂取、BMI,運動、野菜の摂取、コーヒー飲用で補正 40歳~69歳の日本人97,771人（男性：46,548、女性：51,223）を対象に糖尿病の有無と癌の発現状況を前向きに検討した。 Manami Inoue et al. Arch Intern Med 2006;166:1871-1877.より作図糖尿病治療の目標健康な人と変わらない日常生活の質（QOL）の維持、健康な人と変わらない寿命の確保糖尿病細小血管合併症（網膜症、腎症、神経障害）および動脈硬化性疾患（虚血性心疾患、脳血管障害、閉塞性動脈硬化症）の発症、進展の阻止血糖、体重、血圧、血清脂質の良好なコントロール状態の維持日本糖尿病学会編：糖尿病治療ガイド2012改変早期介入（血糖値の正常化） UKPDS80 早期の積極的な血糖コントロールが合併症抑制につながる The earlier, the better! Legacy effect（遺産効果） (%) 20 リ 10 スク 0 低下率 -10 強化療法群におけるリスク軽減（vs.従来療法群）全死亡脳卒中細小血管合併症の進展 11 -6 -13 -16 -15 p=0.52 p=0.44 p=0.007 -20 -30 心筋梗塞 -9 -25 -24 p=0.39 p=0.052 p=0.01 p=0.0099 p=0.001 1997 2007 1997 2007 1997 2007 1997 UK Prospective Diabetes Study Group, UKPDS33 Lancet 352:837,1998 Rury R. Holman, UKPDS80, N Engl J Med 359:1577,2008 2007 （年）ピオグリタゾンの心血管イベント発症抑制作用（PROactive）対象：大血管障害の既往を有する2型糖尿病患者（追跡期間2.9年）全例解析（5,238例）総死亡・心筋梗塞・脳卒中の再発抑制心筋梗塞既往例サブグループ解析（2,445例） ACS 心筋梗塞再発抑制再発抑制脳卒中既往例サブグループ解析（984例）脳卒中再発抑制 0 -16% -10 -20 -30 -40 -50 （％） p=0.027 NNT=48 -28% -37% p=0.045 NNT=46 p=0.035 Early benefit（早期からの恩恵） -47% p=0.008 Dormandy JA. et al.:LAncet,366,1279,2005. Erdmann. E. et al.:JACC,49,17,1772,2007. Wilcox R. et ai.:Stroke,38,865,2007. 低血糖を起こさない（進行した糖尿病において）厳格な血糖コントロールは心血管疾患を抑制できるのか？ Is glucose lowering a reasonable strategy to reduce CVD ? ADVANCE ACCORD 11,140例 10,251例強化療法群目標HbA1c 6.5%以下強化療法群目標HbA1c 6.0%未満グリクラジド中心インスリンを中心にした多剤併用 VADT 1,791例強化療法群目標HbA1c 6.0%未満経口薬多剤＋インスリン *HbA1cはいずれもNGSP値であり、 JDS値に比して約0.4%高値である。 ACCORD ADVANCE VADT 10,251人 11,140人 1,791人平均観察期間 3.5年 5年 6.3年平均年齢 62.2歳 66歳 60.4歳平均罹病期間 10年 8年 11.5年 2次予防の比率 35% 32% 40% *HbA1c （前） 8.1% 7.5% 9.5% 症例数 *HbA1c （目標） <6.0% 7-7.9% <6.5% 各国基準 <6.0% 8-9% *HbA1c （最終） 6.4% 7.5% 6.5% 7.3% 6.9% 8.4% 心血管病変 10%減少(p=0.16) 6%減少(p=0.32) 13%減少(p=0.13) 細小血管症 ND 14%減少(p=0.01) 変化無し死亡 22%増加(p=0.04) 7%減少(p=0.28) 7%増加(p=0.61) 重篤低血糖 16.2% 2.7% 21.1% 体重変化インスリン 5.1% +3.5kg +0.4kg 強化27.8% (>10kg) 77.3% 55.4% 1.5% -0.1kg -1.0kg 40.5% 24.1% 9.7% +8.2kg +4.1kg 85% 70% *HbA1cはいずれもNGSP値糖尿病治療ガイド2012-2013における「血糖コントロール目標」の改訂 6月1日より運用開始熊本宣言2013 日本糖尿病学会は、糖尿病の予防と治療の向上に取り組んでいます。糖尿病は、放置すると、眼・腎臓・神経などに合併症を引き起こします。また、脳梗塞や心筋梗塞などの動脈硬化症も進行させます。糖尿病となった方が健康で幸福な寿命を全うするためには、早期から良好な血糖値を維持することが重要です。血糖の平均値を反映するHbA1c(ヘモグロビン・エイワンシー)を７％未満に保ちましょう。あなたとあなたの大切な人のために Keep your A1c below 7% 2013年5月16日熊本にて第56回日本糖尿病学会年次学術集会会長荒木栄一 http://www.jds.or.jp/modules/important/index.php?page=article&storyid=42 2型糖尿病患者における複数危険因子介入試験（StenoⅡスタディー） Gaede P, et al: N Engl J Med 2003; 348: 383-393 エンドポイント (%) 50 従来療法群 40 ５３％低下 P=0.007 30 20 強化療法群エンドポイント: 心血管死, 非致死的心筋梗塞, 冠動脈バイパス手術, 経皮的冠動脈治療, 非致死的脳卒中, 四肢切断, 閉塞性末梢動脈硬化症手術 10 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 か月達成 (%) StenoⅡにおける各危険因子のコントロール目標達成度 80 70 60 50 40 30 20 10 0 P=0.21 P<0.001 P=0.19 P=0.001 強化治療群従来治療群 P=0.06 HbA1c <6.5% コレステロール中性脂肪収縮期血圧拡張期血圧＜175mg/dl <150mg/dl <130mmHg <80mmHg 危険因子のコントロール指標血糖コントロール HbA1c (N) 7 %未満空腹時血糖 130 mg/dL未満食後２時間血糖 180 mg/dL未満脂質代謝異常総コレステロール 200 mg/dL未満 LDLコレステロール 120 mg/dL未満中性脂肪 150 mg/dL未満ＨＤＬコレステロール 40 mg/dL以上高血圧 130/80 mmHg未満肥満 BMI 22未満喫煙禁煙日本糖尿病学会編：糖尿病治療ガイド2012 糖尿病はコントロールできます食事療法糖尿病運動療法運動・食事がうまく行けば、薬を減らしたり、止めることも可能薬物療法食事・運動・薬物療法のバランスが悪くなると糖尿病が悪さをする食べ過ぎ糖尿病薬物療法運動不足糖尿病の合併症の管理ー日常診療を向上させる７つのポイントー  生活習慣介入と自己管理をベースにした糖尿病治療  早期からの厳格血糖コントロール  アディポネクチン作用を改善する血糖コントロール食後高血糖是正をはじめとして  Early benefit と Legacy effect  低血糖リスクを最小限にしつつ良好な血糖コントロール（特に進行例）  肥満を起こさない血糖コントロール  血糖・血圧・脂質管理をすすめる統合的糖尿病治療病態に合わせた経口血糖降下薬の選択経口血糖降下薬 2型糖尿病の病態インスリン抵抗性増大インスリン分泌能低下糖糖毒毒性性インスリン作用不足食後高血糖高血糖空腹時高血糖抵抗イ性ン改スリ善ン系分イ泌ン促ス進リ系ン食改後善高系血糖種類主な作用ビグアナイド薬肝臓での糖新生の抑制チアゾリジン薬骨格筋･肝臓でのインスリン感受性の改善 DPP-4阻害薬血糖依存性のインスリン分泌促進とグルカゴン分泌抑制スルホニル尿素薬インスリン分泌の促進速効型インスリン分泌促進薬より速やかなインスリン分泌の促進･食後高血糖の改善 α-グルコシダーゼ阻害薬炭水化物の吸収遅延･食後高血糖の改善日本糖尿病学会編：糖尿病治療ガイド 2012-2013.より SU薬・グリニド薬によるインスリン分泌のメカニズム Ca2＋ SU薬・グリニド薬 2+ 2+ 電位依存性Ca 電位依存性Ca チャネルチャネル KATPチャネル ATP/ADP↑ Ca2＋↑ 代謝 GLUT2 グルコース膵β細胞インスリン分泌インスリン分泌 25 血糖値、インスリン値の24時間の変動血糖値 (mg/dl) 200 糖尿病 100 健常者インスリン値 (mU/ml) SU薬の効果（朝食後あるいは朝夕食後1日1～2回服用） 50 40 30 20 10 追加インスリン分泌 0 SU薬健常者基礎インスリン分泌 SU薬糖尿病 6 朝食 12 昼食 18 夕食 24時血糖値、インスリン値の24時間の変動血糖値 (mg/dl) 200 糖尿病 100 健常者インスリン値 (mU/ml) グリニド薬の効果（1日3回各食前） 50 40 30 20 10 追加インスリン分泌 0 グリニド薬健常者基礎インスリン分泌グリニド薬糖尿病 6 朝食 12 昼食 18 夕食 24時 “食後高血糖”コントロールの手段速効性インスリン分泌促進薬 a-グルコシダーゼ阻害薬（ナテグリニド・ミチグリニド） (ボグリボース・アカルボース・ミグリトール）前後血糖食事食事インスリン食事前後血糖前後インスリン食事前後チアゾリジン薬は“脂肪細胞小型化”、“アディポカイン正常化” 、 “エネルギーの流れの正常化”、により肝臓・骨格筋インスリン抵抗性を改善する。メトホルミンは直接肝臓のAMPキナーゼを活性化する。脂肪組織チアゾリジン薬 PPAR-g インスリン抵抗性肝臓内臓脂肪 AMPキナーゼ糖新生脂肪沈着アディポネクチン FFA TNFa 皮下脂肪アディポネクチン FFA TNFa ｴﾈﾙｷﾞｰ流入骨格筋脂肪沈着メトホルミンインスリン抵抗性 AMPキナーゼ糖取り込みピオグリタゾンの様々な効果 2型糖尿病膵β細胞膵β細胞機能不全機能保護代償性過形成不全容量増加肝臓・骨格筋肝臓・骨格筋異所性脂肪沈着解除異所性脂肪沈着・炎症抗炎症・インスリン抵抗性解除インスリン抵抗性内臓脂肪蓄積内臓脂肪減少脂肪細胞機能不全脂肪細胞機能正常化過栄養・高脂肪食・運動不足皮下脂肪蓄積能正常化＋皮下脂肪蓄積能低下メタボリックシンドロームインクレチンとは • 食後に消化管から分泌され、膵β細胞からのインスリン分泌を増幅 • 血糖値に応じてインスリン分泌を促進 • DPP-4により速やかに分解されるインスリン栄養素 K細胞 GIP GIP 受容体グルコース, 脂肪酸, アミノ酸 L細胞小腸 GLP-1 膵β細胞 GLP-1 受容体 GLP-1などインクレチン経路を標的とした糖尿病治療薬 GLP-1/GIP経路（糖尿病で低下） DPP-4阻害薬 GLP-1誘導体（DPP-4抵抗性） DPP-4（分解酵素）膵b細胞インスリン分泌インクレチン作用の特徴インクレチン療法で期待されるメリット膵作用 β インスリン分泌促進 α グルカゴン分泌抑制（GLP-1のみ） β β細胞量増加＊血糖依存的低血糖のリスクが少ない膵保護＊膵外作用 • 食欲抑制（GLP-1のみ） • 胃排出遅延（GLP-1のみ）体重減少（GLP-1のみ）＊非臨床試験でのみ確認されている Schemitz O: J Clin Endocrinol Metab 93, 375-377, 2008 Drucker DJ, et al: Gastroenterology 132, 2131-2157, 2007より作成 GLP-1の血糖依存性インスリン分泌促進作用およびグルカゴン分泌抑制作用血糖（mg/dL） 300 Cペプチド（nmol/L） GLP-1または生理食塩水持続注入 3.0 250 2.5 200 2.0 ＊ GLP-1または生理食塩水持続注入 25 ＊ 1.5 ＊ 20 ＊＊＊ 15 ＊＊＊＊ 100 30 GLP-1または生理食塩水持続注入＊ 150 グルカゴン（pmol/L） 10 1.0 ＊＊＊＊＊＊＊＊ 50 GLP-1 プラセボ 0 –30 0 30 60 5 0.5 0.0 90 120 150 180 210 240 （分） –30 時間 0 30 60 0 90 120 150 180 210 240 （分） –30 時間 0 30 60 90 120 150 180 210 240 （分）時間 mean±S.E. ＊p＜0.05 vs プラセボ Student’s t 検定対象：食事療法と経口血糖降下薬治療で十分な血糖コントロールが得られていない外国人2型糖尿病患者10例方法：空腹時にGLP-1（7–36アミド）1.2 pmol/kg/分またはプラセボ（生理食塩水）を4時間持続静注した。 GLP-1=glucagon-like peptide-1 Nauck MA, et al: Diabetologia 36, 741-744, 1993より改変インクレチンによるインスリン分泌のメカニズムインクレチン（GLP-1、GIP） Ca2＋ 2+ 電位依存性Ca 電位依存性Ca2+ チャネルチャネル GLP-1、GIP 受容体 KATPチャネル Gs ATP/ADP↑ アデニル酸シクラーゼ Ca2＋↑ 惹起経路 ATP 代謝 GLUT2 cAMP↑ グルコース増幅経路膵β細胞膵β細胞 GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide GLP-1=glucagon-like peptide-1 インスリン分泌監修: 京都大学大学院医学研究科糖尿病・栄養内科学稲垣暢也インスリン注射療法の実際 A.超速効型インスリン3回注射２型糖尿病インスリン作用超速効型インスリン（6~12U、毎食前30分）朝食昼食夕食 B. 超速効型インスリン3回注射インスリン就寝前注射 +持効型中間型（中間型）インスリン就寝前注射１型糖尿病、２型糖尿病進行期インスリン作用インスリン超速効型インスリン持効型（中間型）インスリン（6~12U、毎食前30分）（12~24U、就寝前）朝食昼食夕食就寝就寝 C.混合型インスリン朝夕2回注射２型糖尿病インスリン作用混合型インスリン混合型インスリン（18~24U、朝食前30分）（10~20U、夕食前30分）朝食昼食夕食就寝 Pioglitazone : Weight of Evidence • インスリン抵抗性を軽減 • 持続した血糖降下作用 • 脂質異常改善 • 抗炎症作用 • CVイベント抑制の可能性 • 体重増加 • 心不全 • 骨折 • 膀胱がん? 好ましくない作用 • NAFLDを改善好ましい作用ベネフィットリスクのバランスを考慮しながら有効な治療手段であるTZDを活用すべきと強調された Adapted from Choi et al. Trends in Endocrinology and Metabolism May 2012 All Diabetes Drugs Have Limitations クラス制限（Limitations）安全性の懸念ビグアナイド胃腸関連の副作用乳酸アシドーシススルフォニルウレア持続性のなさ低血糖体重増加 DPP-4 阻害薬血糖降下作用が限定的膵炎? α-グルコシダーゼ阻害薬腸の不快感トランスアミラーゼ上昇 GLP-1 作動薬注射しかない膵炎？全ての薬剤はベネフィットをリスクのバランスを考慮して使用すべきである Adapted from Nissen S ; ADA Scientific Session Oral Presentation 2012, Philadelphia