Therapeutic Orphan “off label” use 市販医薬品: 適応、用量、用法は定められた通りの手順で決定される ⇒製造承認PLと販売許可MA 子どもでは: 80%の薬が添付文書の枠外で処方用量・適応・年齢・投与方法・禁忌米英の現状: 日本と同じ. ICH-GCP: 解決する方向にない Therapeutic Orphan “off label” use 用量ステロイド（慢性肺疾患）添付文書に記載されていない量で処方適応ポンタール（PDA) 添付文書に記載されていない疾患に処方年齢ほとんどの薬！添付文書に記載されていない年齢に処方投与方法フェノバルビタール静注添付文書に記載されていない投与方法禁忌ドキサプラム（無呼吸発作） “Unlicensed drug use” 理由子どもには大きすぎる、多すぎる Unlicensed drug use つぶす（剤形、外見、包装の変更）子どもにはシロップが必要シロップへ（加工）必要な薬がない稀な代謝疾患など（試薬の使用）製造承認が待てない PL前の使用 PL, MA がない輸入して使用新生児未承認薬品の使用状況調査結果日本未熟児新生児学会・薬事委員会調査主体調査期間調査対象施設調査内容日本未熟児新生児学会薬事委員会平成9年1月10日～2月15日新生児医療連絡会に参加している新生児専門医療施設使用頻度と必要性調査薬品名の選定にあたっては、日本小児科学会新生児委員会、新生児医療連絡会で実施した平成８年１月の調査用紙に追加改訂して設計調査回答数 102施設新生児未承認薬品の使用状況主な調査結果調査薬品数 86 71薬品(83%)に50%以上の施設が必要不可欠と回答半数以上の施設が必要不可欠とした71品目 10品目(14%)は「安全性未確認」． 43品目(61%)は用量・用法の記載がないか、または新生児に関する記載が不詳．禁忌とされている2品目についても、それぞれ72%,77%の新生児専門施設が必要不可欠であると回答している． THE WHITE HOUSE REMARKS BY THE PRESIDENT AT EVENT ON PEDIATRIC DOSAGE August 13, 1997 According to the American Academy of Pediatrics, more than 50 percent of the medicines that have proved helpful for children have not been adequately tested for children’s use. That is not acceptable. FDA: Reguraltions Requiring Manufacturers To Assess the Safety and Effectiveness of New Drugs and Biological Products in Pediatric Patients. Proposed Rules, August 15, 1997. •多数の新薬は、子どもにとっても最適の治療方法であるのに、その大部分が小児年齢に対して適切な臨床試験が実施されていない． •その結果、医薬品の添付文書は、小児年齢に安全かつ適切な使用方法を指示することができていない場合が多い． •本規則は、製薬メーカーが医薬品を発売する前またはその直後に、認可を求める適応で小児に使用する際の用法の裏付けとなるに十分のデータと情報を示すことを義務づけるものである． •既に発売されている医薬品においても、その必要性が緊要な場合は同様である． •本規則は、子どものために必要な多くの医薬品に適切な用量・用法を設定しようとする総合的施策の一部をなす． A.抗生物質 C.消化器系薬剤 E. ｽﾃﾛｲﾄﾞ剤、内分泌 G.循環器作動薬、利尿剤 J.新生児特有疾患のみ適応 M.その他 B.抗痙攣剤・鎮静・筋弛緩剤 D.抗がん剤 F. 気管支拡張剤、抗ｱﾚﾙｷﾞｰ薬、抗炎症剤 I.血液製剤・血液関連剤 K.ﾋﾞﾀﾐﾝ剤、輸液栄養剤 35 30 25 20 15 10 5 0 用量、用法の記載あり慎重投与安全性未確立記載なし、不詳添付文書の記載内容（小児） A. 抗生剤 C . 消化器系薬剤 E. ｽﾃﾛｲﾄﾞ剤、内分泌 G. 循環器作動薬、利尿剤 I. 血液製剤・血液関連剤 K.ﾋﾞﾀﾐﾝ剤、輸液栄養剤 M.その他 B.抗痙攣剤・鎮静・筋弛緩剤 D . 抗がん剤 F. 気管支拡張剤、抗ｱﾚﾙｷﾞｰ薬、抗炎症剤 H. ｻｲﾄｶｲﾝ J.新生児特有疾患のみ適応 L. 漢方薬 N.点眼薬・外用薬 35 30 25 20 15 10 5 0 安全性未確立記載なし、不詳慎重投与用量、用法の記載あり添付文書の記載内容（新生児） A. 抗生剤 C.消化器系薬剤 E. ｽﾃﾛｲﾄﾞ剤、内分泌 G.循環器作動薬、利尿剤 I.血液製剤・血液関連剤 K.ﾋﾞﾀﾐﾝ剤、輸液栄養剤 M.その他 B.抗痙攣剤・鎮静・筋弛緩剤 D.抗がん剤 F. 気管支拡張剤、抗ｱﾚﾙｷﾞｰ薬、抗炎症剤 H.ｻｲﾄｶｲﾝ J.新生児特有疾患のみ適応 L. 漢方薬 N.点眼薬・外用薬 25 20 15 10 5 0 安全性未確立記載なし、不詳禁忌慎重投与投与しないことが用量、用法の記載望ましいあり A.抗生物質 B.抗痙攣薬・鎮静・筋弛緩薬 C.消化器系薬剤 D.抗がん薬 E.ｽﾃﾛｲﾄﾞ・内分泌薬 F.気管支拡張薬、抗ｱﾚﾙｷﾞｰ薬、抗炎症薬 G.循環器作動薬、利尿剤 I.血液製剤・血液関連薬 J.新生児特有疾患のみ適応 K.ﾋﾞﾀﾐﾝ剤、輸液栄養剤 M.その他 35 30 25 20 15 10 5 0 り、用法用量載あの記投与慎重確立不詳なし、載記安未全性 35 30 25 20 15 10 5 0 小児あり載の記、用法用量 25 投与慎重未全性確立安記し、載な不詳 20 新生児 15 10 5 0 載ありの記法用、用量投与慎重確立性未安全不詳なし、記載投与しなましいが望とこい禁忌添付文書の記載内容（小児） N=234 用量、用法の記載あり 34% 慎重投与 18% 安全性未確立 20% 記載なし、不詳 28% 添付文書の記載内容（新生児）投与しないこと用量、用法の記載ありが望ましい 7% 2% 慎重投与 7% 禁忌 2% 記載なし、不詳 66% N=234 安全性未確立 16% 小児用量、用法の記載あり 34% 慎重投与 18% 新生児安全性未確立 20% 投与しないこと用量、用法の記載ありが望ましい 7% 2% 慎重投与 7% 禁忌 2% 記載なし、不詳 28% 記載なし、不詳 66% 安全性未確立 16% 子どもの治療にあたる各科の立場からドパミン泌尿器科常用している急性腎不全（腎前性）時の腎機能改善のために必須．腎阻血を必要とする手術後の管理に必須．代替品なし（腎血流を有効に増加させ、しかも心負担がないなどの特徴をもち、代用できるものはない）ヘパリンナトリウムフサン腎臓内科常用している体外血液浄化療法（血液透析、血漿交換など）時の患者透析療法に不可欠（たとえば昨年のO-157による溶血性尿毒症症候群などで血漿交換を必要とする場合など、これがないと行えない）代用できる薬品はない．子どもの治療にあたる各科の立場からフェンタニール麻酔科常用適応心臓血管外科手術の全患者、開腹する大手術患者、循環不安定なため吸入麻酔が行えない重症例動態が理由強力な鎮痛鎮静作用、循環抑制が弱いので重症例の全身管理にはもっとも適した麻酔薬代替品なし重症例、心臓手術のように手術そのものが循環抑制する可能性が高い場合にはこれに代わる麻酔薬は現在見当たらない．子どもが置かれてきた現状の真実臨床試験の平均費用（成人）＝$3,500,000（4億2千万円）市場の小さい小児医療の分野子どものための臨床試験を追加しても利益は少ないなぜ子どもの臨床試験をしなければならないのか？子どもも病気をする医師は有効な薬(Off-Labelであっても）を処方する処方された薬代はいただきます処方して患者に損失を与えてもメーカーには何の責任もありません厚生省には特に対策はありません．補償もできません． American Academy of Pediatrics Before the Subcommittee on Health and Environment, House Commerce Committee, U.S. House of Representatives on reauthorization of the Prescription Drug User Free Act and Food and Drug Administration Reform, April 23, 1997 Recommendations 1. FDAは新薬治験時に小児治験を実施させるよう指導する 2. Off-label薬品について要請に応じたメーカーの医師への情報提供について、拡大して制度化を求める（現状では小児を除外している）. 3. FDA諮問委員会に小児科代表を入れる・ 4. 議会は小児科専門家パネルを設立する．（構成員の代表）AAP, the Pediatric Pharmacology Research Unit Network, U.S.Pharmacopoeia ―FDAに小児対象となる新薬と必要とする治験の種類の助言 ―市販薬品で小児について治験の必要なものを助言 5. メーカーが新薬または既承認でoff-patentの薬品の小児治験を実施しあるいは小児用量情報を作成しようとする場合、AAPは必要ならメーカーの採算上の便宜について考慮できる．小児用添付文書につながる小児治験を行うメーカーに対する特許の延長も考慮すべきである．小児未承認薬問題解決のための目標 1.小児のための治験環境整備治験内容に小児への適応が含まれている場合、当該薬品に関するメーカーの専売権（成人を含めて）を強化・期間延長等の優遇措置を講じる．税を軽減する．小児科学会、小児臨床薬理学会など医療担当側は、「小児臨床治験ネットワーク（仮称）」を設立して、小児治験が円滑・迅速に進むよう取り組む．小児未承認薬問題解決のための目標２．治験申請時申請メーカーには、小児にも必要な薬品であるかどうか明示させる．「不必要」とする場合、その理由を明示させる．厚生省は、申請案件の小児治験要否を関係専門家組織（日本小児科学会など）に諮問し、その結果によって小児治験の要否を決定し、そのようにメーカーを指導する．小児未承認薬問題解決のための目標 3.治験方法治験・適応拡大のための実施要綱において、小児治験の特性を認める．成人と小児で適応が同一の場合、成人データを小児に外挿することを可とする．既存文献を審査して、適格な薬品は添付文書に小児適応を加える．これからの小児担当学会の課題「小児臨床試験ネットワーク」を学会から発案して、薬務局・製薬メーカーと相談しいずれは「財団」に作り上げてゆくことは、小児治験の将来に向けた基礎を作るうえで必要な事業のひとつではないか．これからの臨床試験の課題これからの臨床試験はICH-GCPに準拠する．米英の水準に追いつくためには抜本的努力を必要とする．臨床試験の科学性は徹底的に追及する必要がある．プロトコールの設計（計画）、症例数、生物統計専門家の参加、優秀な臨床機関のリクルート、他施設共同臨床研究グループの組織化など．臨床試験のインフラストラクチャーを確立することが急務である．治験事務局（製薬メーカー、施設）の整備 ⇒臨床試験支援業務施設治験事務局への治験資金の確保 CRC(clinical research coordinator)の確保 ⇒医師の治験業務を分担生物統計専門家の育成小児臨床試験に内在する困難な課題 • インフォームドコンセント • placebo controls • ボランティア • 採血回数と採血量リクルートの是非子どもの医薬品ーこれからの課題行政の課題プロトコールの設計（計画）、症例数、生物統計専門家の参加、優秀な臨床機関のリクルート、他施設共同臨床研究グループの組織化など．製薬メーカーの課題生物統計専門家の育成医師、学会の課題施設治験事務局への治験資金の確保 CRC(clinical research coordinator)の確保 ⇒医師の治験業務を分担