Drugs Acting on Adrenergic Neurons 第3グループ 98MB1003 98MB1029 98MB1051 98MB1075 97MB1004 000913 青木淳金子直樹下坂彩子平沼聡史荒川英輔 Case History 1 45歳女性血圧は正常（115/72mmHg） 3年前からうつ病を発症三環系抗うつ薬、SSRI、電気的な治療は効果がなかった。 Case History 2 Phenelzine 15mg/dayの投与開始後 4週間で症状の改善が見られた。 Phenelzineによる治療開始から5ヵ月後チーズに含まれるTyramineとの薬物相互作用により高血圧クリー（180/135mmHg）を起こす。 Case History 3 高血圧クリーゼに対しては Phentolamine ２mg 静脈注射投与後10分で血圧は正常に戻る。血圧は正常に戻ったものの精神的なケアのため入院治療を行う。 Phenelzine • 非選択的MAO inhibitor • hydrazide ：C-N-N構造（＋） • 非常に長時間MAO阻害効果が持続する。 • 服用中止後も効果は２~３週間持続 • Daily Dose：45－75mg/day Phenelzine Tyramine うつ病の発生機序モノアミン仮説（静的）モノアミン受容体機能亢進説（動的）モノアミン仮説脳内NE、５‐ＨＴの量の減少によってうつ病が発症するという説１．脳内NE、５‐ＨＴを減少させるレセルピンによってうつ病が誘導される。２．抗うつ薬によって脳内のモノアミン機能が増強する。という二つの所見に基づく Catechol Dopamine Phenylethylamine Norepinephrine Epinephrine NEの中枢神経系における作用 NEニューロンは青斑核、網様体の外側被蓋野に存在し、脳の広い領域に投射する。抑制的作用（α2）促進的作用（α1, β）シナプス伝達の興奮性を促進することにより注意、覚醒などの行動に関与５‐ＨＴの中枢神経系における作用５‐ＨＴニューロンは中脳縫線核や橋、上位脳幹に存在し、脳の広い領域に投射する。抑制的作用（５‐ＨＴ1A）促進的作用（５‐ＨＴ2, ５‐ＨＴ4）抑制作用が中枢神経系における５‐ＨＴの主な働きであるモノアミン受容体機能亢進仮説１脳内NE、５‐ＨＴ量の減少に伴って脳内ホメオスタシス維持のためにモノアミン受容体が増加する。それによってシナプス伝達の興奮性が変化しうつ病が引き起こされるとする説。モノアミン受容体機能亢進仮説２１．うつ病者の死後脳でβ受容体、５‐ＨＴ 2受容体が増加している。２．うつ病者の血小板で５‐ＨＴ2の機能亢進が見られる３．神経内分泌所見、ＰＥＴによる所見によってうつ病者の５‐ＨＴ受容体の機能亢進が示唆されている。以上のような所見に基づく。抗うつ薬脳内のNEと5-HTの効果増強 ①三環系抗うつ薬 ②MAO inhibitors ③SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor ) • うつ病の発症機序としてNE、5-HT等のアミン神経系の減弱が原因であるという“モノアミン仮説”が考えられている。NE神経は青斑核に、セロトニン神経は中脳縫線核に存在する。抗うつ薬は脳内アミン神経系の増強が目的となる。 Monoamine oxidase (MAO) • 生理活性をもつアミン類の酸化的脱アミノ化を触媒する酵素 • Flavin含有酵素 • 神経終末・肝臓・その他の臓器の Mitochondrial membraneに局在。 • ２つのsubtype – MAO-A：主にセロトニン、NE代謝に関わる。 – MAO-B：主にドパミン代謝に関わる。 MAOの機能 • 神経終末およびその標的細胞における catecholamines とserotoninの代謝分解。 • 肝臓における、腸管から吸収されて門脈から入ってきた循環血中のmonoamines やtyramineなどの不活性化。 MAO-AとMAO-B • MAO-A – 5-HT, NEを基質として代謝分解 – 細胞内MAOの大部分 – MAO-A阻害が抗うつ作用に重要な役割を担う。 • MAO-B – – – – DAを基質として代謝分解ヒト脳内の主なisoform 大部分が細胞外に存在選択的MAO-B inhibitorでは抗うつ効果がほとんど見られない。 MAO inhibitors MAOに結合してその酵素活性を阻害する • MAOはモノアミンMonoamine神経系の前シナプス側の神経終末で、モノアミントランスポーターから再取り込みされたMonoamineのうち、シナプス小胞に再び蓄えられなかったものを代謝・分解する。 • MAO inhibitorはこのMAOに結合して、その酵素活性を失活させ、その結果、シナプス小胞に貯蔵されるモノアミン（NE, 5-HT）量を増加させる。 MAOIsの抗うつ作用のmechanism • MAO-A阻害によりNE, 5-HTの分解抑制 • Synapse vesicle内に貯蔵されるNE, 5-HT 量増加 • NE and 5-HT level ↑ • Autoreceptor のdesensitization等による NE, 5-HT神経系のnetwork change MAOIsの抗うつ作用メカニズム • 仮説：MAOIｓの作用メカニズムの特に重要なのは、脳内における5-HTの availabilityが増加して、その結果引き起こされるnet serotonergic transmission の増強である。 • これは、3種類の抗うつ薬に共通の効果が、5-HT synaptic transmissionの増加であるということが根拠となっている。 MAOIsの抗うつ作用メカニズム • MAOIｓの作用によるNE level の上昇がnet serotonergic transmission の増強に関わっている。 • MAOIｓによる増加したNE level が5-HT neuron の axon終末の前シナプス抑制性α2receptorを脱感作する。 • ↑の結果、α2R-mediated inhibitionから5-HT neuron が解放され、neuron発火頻度および5-HTの放出の増加が起こる。 • 5-HT neuron にある5-HT1A receptorのdesensitization も5-HT neuronの活性化に関わる。 • このReceptor desensitization 効果が生じるにはMAOI ｓ服用後２～３週間を要する。 MAO inhibitors （MAOIs） • 作用機序：Flavin adenine dinucleotide （FAD) cofactor に等価的に結合することにより、 MAOの酵素活性を不可逆的に阻害する。 • 奏効機序：MAO-Aの阻害により、脳内におけるSerotonin神経系・Norepinephrine (NE) 神経系のモノアミンの代謝分解が阻害され、その濃度が上昇する。その結果、これらの神経系の network の伝達効率等の様々な変化（e.g. receptor desensitization）が生じ、抗うつ効果をもたらす。 MAO inhibitorsの分類 • Hydrazide：C-N-N構造（＋） Phenelzine, Isocarboxid 開裂してactive productsを生じ、これが MAO阻害活性を持つ。このactive productsは、主にアセチル化により不活性化される。 Phenelzine MAO inhibitorsの分類 • Non-hydrazide： C-N-N構造（－） Tranylcypromine Moclobemide MAO inhibitors の特徴 • 抗うつ作用発現までに１～２週間を要する。 – MAO阻害が直接的に抗うつ作用を示すのではなく、その結果として起こるNE, ５-HT神経系に対するnet effectが抗うつ作用の機序と考えられている。 • 効果の持続時間が長い（１~２週間） – MAOに不可逆的に結合して失活させるため、新しく MAOが合成されるまで（この期間が１~２週間）、 MAO阻害効果が持続する。 • 様々な薬物とDrug interactionを起こす。 – – – – Catecholamines： indirect sympathomimetic action Other antidepressants (TCAs, SSRI) Alcohol Opioids MAO-inhibitorsの副作用 • • • • Hypertensive crisis Sedation Behavioral excitation Postual hypotension MAOIｓの薬物動態 • 腸管から速やかに吸収（経口投与時） • Hydrazideは、肝臓でアセチル化を受けて、そのacetylation phenotypeに応じて排泄される。 • 排泄はslow 薬物相互作用 • MAO阻害によるsympathomimetic monoaminesへの影響 • MAO以外の酵素の阻害による、種々の薬物の肝臓での代謝の抑制。 MAOＩｓとＴｙｒａｍｉｎｅの薬物相互作用肝臓における分解の抑制 MAOＩ MAOＩの薬理作用ＴｙｒａｍｉｎｅＴｙａｒｍｉｎｅの薬理作用の増強カテコールアミンの増加血管抵抗の増大による高血圧高血圧クリーゼ血圧の高度な上昇とその持続によって脳、心、腎などの標的臓器に重篤な合併症が発生し、速やかな降圧を図らなければ患者の生命予後が危惧される病態またはそのような事態が切迫している状態 MAO阻害薬とチラミンでの高血圧クリーゼの治療には経静脈交感神経遮断薬を用いる (αblocker、αβblocker) (nifedipine舌下投与) • Phentolamine α受容体に対し可逆的競合的拮抗 • Propranolol 非選択的β受容体拮抗 • Labetalol α１とβ受容体における競合的拮抗その他の抗うつ薬1 • SARI: serotonin 2 antagonist reuptake inhibitor • Trazodoneなど。当初はSSRIと考えられていたが、serononin 受容体阻害作用があり、副作用が軽減される可能性がある。その他の抗うつ薬2 SNRI serotoninとNEの再取り込み阻害。三環系抗うつ薬の副作用はない。NEの再取り込み阻害作用のためSSRIよりも効果が大きいと考えられる。その他の抗うつ薬3 • NDRI: Bupropionがアメリカで使われている。 • NEとdopamineの再取り込みを阻害する。SSRIの副作用がなく、 SSRIの効果がない患者にも期待されている。