薬剤疫学 日本薬剤疫学会 2010年8月 1 1.薬学の中の薬剤疫学 薬物療法の変遷とこれからの 薬剤師職能の展開 2 薬物療法の過去 • 医師の独自の裁量により医薬品が選択さ れ、患者は医師の指示通りに使用する。 • 薬剤師による医薬品情報活動により、より 客観的な薬物療法が行われるようになっ た。 • 患者の自己決定権、セカンドオピニオンの 採用、医療訴訟などを背景にインフォーム ドコンセント（説明、理解と同意）のもとに 薬物療法が行われるようになってきた。 3 薬物療法の現在 • 医薬品の適正使用が定義され、薬物療法は 医師、薬剤師ならびに患者が参加して行われ ることとされた。 • 医師は患者に適切な医薬品を選択する。 • 医師や薬剤師が患者に用法、用量、予想さ れる副作用を説明する。 • 患者は説明を理解した上で指示通りに使用し て、その結果を医師に報告する。医師はそれ に基づいて処方を修正する。 4 薬物療法の将来 • 「個の医療」の展開 • 薬物動態学、薬力学さらにゲノム薬理学の研 究の発展により、患者個人の遺伝子解析によ る薬物代謝酵素の解析が行われ、より適切 な医薬品の選択、投与法の指示が可能とな る。 • 医師の処方設計を国内外の薬剤疫学研究結 果などに基づき支援し、同時に患者に服薬指 導を行う薬剤師の存在は必要不可欠なもの となる。 5 薬剤師機能の展開 • 医療法、薬事法、薬剤師法がこの3年間で順 次改正され、その方向はすべて良質で安全 な医療における薬剤師の機能を期待したもの である。 • 医療用医薬品のみでなく一般用医薬品にお いても来局者への説明責任が課せられ、薬 剤師の機能は技術面は当然であるが患者や 来局者への適切な情報提供も重要な部分を 占めることとなる。 6 薬剤師機能の展開 ２ • 薬剤師は、必要なら他の医療機関と共同 で、医療機関での薬物療法を処方せんに 基づいて薬剤疫学的な解析により有効性 と安全性を検討することが可能となる。 • 薬剤師は国内外の薬剤疫学研究論文を十 分に理解し、その成果を正しく医療現場に 還元する能力を備える必要がある。 7 薬剤師機能の展開 ３ • 法的にも、機能を支える技術面での発展を自 らの機能に活かせる薬剤師の教育が必要と なってきている。 • 薬学教育が６年制となって卒業生は即戦力と して期待されている。 • 薬学教育の充実の必要性が指摘されている が、その中でも薬剤疫学の知識と実際に解 析できる能力を身につけさせることは必要で ある。 8 薬剤師機能の展開 ４ • 薬剤師は薬剤師機能の発揮に最善の努力を する必要がある。 • 薬剤師法第8条が改正されて罰則規定が設 けられた。 • 戒告、業務停止、免許取り消し • その中に「知識・技術の欠如による過失」に 対しても罰則が適用されることとなっている • 薬剤師はup-to-dateな知識・技術の獲得と実 行に努めなければならない。 9 薬剤師の職能と薬剤疫学 • 薬剤疫学は、「人の集団における薬物の使用 とその効果や影響を研究する研究領域」 • 医薬品の開発、使用実態調査、有効性や安 全性を評価する方法論や技法を習得すること で、その結果からより有効な医薬品の選択が 可能となる。 • 薬剤師の大きな武器となりうる。 10 日本薬剤疫学会 薬剤疫学領域の研究発展およびその成果の普及を図る ことを目的とする。 （ホームページ：http://www.jspe.jp/index.html） 【理事長挨拶】から 薬剤疫学は、人の集団における薬物使用による効果と副 作用を疫学的手法を用いて研究する学問です。 仮説を明確にしてこれをテストする「正統的」疫学研究とと もに、仮説の生成（新たな副作用の発見や、既知の有効 性や副作用に関する新たな問題の発見など）も薬剤疫学 の重要な分野です。 疫学研究を専門とする医師、薬剤師、統計家はもとより、 より多くの医療関係者の学会への参加を願ってやみませ ん。 11 2.薬剤疫学総論 12 疫学とは 「人の集団における健康の状況あるいは 健康に影響する事象の発生を取り上げ、 その分布および規定因子を研究して健康 問題の制御に応用する学問」 13 薬剤疫学の目的・意義 「健康問題の制御」 → リスクを小さく、ベネフィットを大きくする医 薬品の使い方 →適正使用の確立 市販後医薬品の使用を適正化す ること 14 Strom教授の定義 「人の集団における薬物の使用とそ の効果や影響を研究する学問」 意味：市販後医薬品の使用実態を研 究し、有効性と安全性を評価する 15 市販前の臨床試験の限界 • Five “TOOs” 症例数が少ない（Too Few) 投薬方法が単純（Too Simple) 投薬期間が短い（Too brief) 対象者の年齢制限（Too median-aged) 特殊な患者の除外（Too Narrow) 引用：Rogers A.S., Drug Intel Clin Pharm., 21: 915-20 (1987) 市販後の有効性、安全性を予測するためには不完全 16 市販後の調査の重要性 • 市販前に不十分であった有効性と安全性の評 価を補う • 使用実態における有効性と安全性の状況を評 価し、監視する。 • どのような人の集団に使われているか。 • その集団での有効性と安全性の評価をする。 • 薬剤疫学の考え方と方法論が有効となる。 17 Pharmacovigilance • Pharmacovigilance： 医薬品安全性監視 • 「医薬品の有害作用又は関連する諸問題の 検出、評価、理解及び防止に関する科学及 び活動」 • 医薬品が医療現場で使用されると新たな情 報が生まれ、それは医薬品のベネフィット又 はリスクに影響する可能性がある。 18 Pharmacovigilanceと薬剤疫学 • 疫学的手法は、対象集団における有効性と 安全性の評価における主要な方法である。 • 薬剤疫学研究、特に観察（非介入）研究は、 医薬品安全性監視の構成要素である。 • 観察研究デザインの主なものに、断面研究、 症例対照研究及びコホート研究（後向き及び 前向き研究）がある。 19 Pharmacovigilanceと薬剤疫学（２） • 薬剤疫学研究よって得られた情報の評価は 、医薬品の安全な使用を保証する医薬品安 全性監視活動における必須の要素である。 • 医薬品使用者へ適切にフィードバックを可能 にする医薬品安全性監視によって、患者のリ スクを低減しベネフィットとリスクのバランスを 改善することができる。 20 安全性研究と有効性研究 • 「有害事象」の発生を調査して、使用者集団 での発生率を評価する：安全性研究 • 長期使用による原疾患の合併症発生率の低 下などの有効性を評価する(長期予後に対す る医薬品の効果の問題）：有効性研究 • いずれも、集団を対象とした薬剤疫学研究 21 薬剤疫学研究の対象集団 • 一般に「有害事象」の発生率はごく低い • 多数の人の集団が必要 • 無作為割付をしていない比較群を用いる • 比較に用いる集団間で、性・年齢・合併症の相違 が存在する 薬剤疫学研究では バイアスを極力少なくするように対象集団を選択 し、情報を取得する。 集団間の相違を考慮して解析する。 22 薬剤疫学の二つの要素 • 適切なデザイン • 適切な統計解析 これまでの結果を正確に読む（論文を批判的に 読む）ためにも必要 23 ３.研究デザイン概要 24 疫学研究の分類 • 記述疫学と分析疫学 – 記述疫学：曝露の分布、またはアウトカムの分布を 記述する。 – 分析疫学：特定のリスク要因（曝露、薬剤）の有無[注] と特定のアウトカム（有害事象）の有無との関連性 に関する仮説の検討 注：異なる医薬品や異なる使用量とアウトカムの有無との関係を検討するこ ともある。 • 観察研究と介入研究（実験研究） – 観察研究：研究者は介入せず観察する – 介入研究：研究者により、治療法が決められるなど ある種の実験的介入 25 ３．１ 記述疫学 • 曝露の分布、有害事象などアウトカムの分布 （発生頻度、有病率）の記述 • 性別、年齢などの人口動態学的変数で定義 された小集団に層別化して示すこともある • 有害事象ケースの集積 • 有害事象のリスク要因を発見する第一歩 26 ３．２ 分析疫学 • 仮説の検証のため – 「特定の薬剤が特定の有害事象をひきおこす（発 生をふやす」などの仮説を検証する – 「ある薬剤による原疾患の合併症を予防効果をも つ」などの仮説を検証する • リスク要因とアウトカム発生の関連性の強さ を（リスク比、リスク差などの指標を使って）評 価する 27 ３．３ 分析疫学の方法論 コホート研究と症例対照研究 28 コホート研究 1. リスク要因に曝露している群と曝露していない 群に分ける。 2. 両群をある期間にわたって追跡する 3. アウトカムが発生するかどうかを観察する。 4. 曝露群と非曝露群で発生頻度や累積発生率 を比較する。 相対リスク、寄与リスクを求めることができる。 薬剤疫学では、曝露の時間依存性（観察期間中に おこる曝露の状態の変化）を考慮すべきことが多い 29 コホート研究 • 定義した対象集団から抽出した標本（コホー ト）を追跡、観察して健康事象の発生を記述 する、疫学的手法 曝露群 イベント発生率 追跡 比較 非曝露群 イベント発生率 過去 現在 現在 未来 30 前向きコホート、後ろ向きコホート • 前向きコホート：現在から追跡を開始する • 後ろ向きコホート：過去に追跡開始時点があ り、現在に向かって追跡する。 – 過去に曝露に関する正確な記録があるときに可 能 31 閉じたコホート、開いたコホート • 閉じたコホート：曝露が固定されたのち対象者 の出入りがない。 • 開いたコホート：標本は調査開始時には固定さ れず、調査期間途中で対象者が出入りする。 32 ケースコントロール研究 1. アウトカムを発生した群（ケース群）を特定し、 発生しなかった群（コントロール群）を選択する 2. 問題となる曝露歴とその他のリスク要因を調 査する 3. 両群の曝露率をその他のリスク要因の分布も 考慮した上で比較する 発生率や累積発生率は求められない。 発生率が低い場合は、オッズ比が相対リスクの近似 値となる コホート研究よりもバイアスが生じやすい。 33 ケース・コントロール研究デザイン 曝露あり 曝露なし 過去の曝露 の有無を調査 曝露あり ケース群 アウトカムの発生あり 曝露なし オッズ比の計算 過去 コントロール群 アウトカムの発生なし 現在 34 ソース集団の設定 • 研究の仮説や目的に適したソース集団（ケー スを生み出した集団）を設定し、ソース集団か らコントロールを選択する。 – ソース集団を明確に定義できない場合も少なくな いが、不明確の場合（コントロールが適切に選択 されているかを評価できないため）、バイアスが 混入する可能性は否定できない • ケース・コントロール研究はコホート研究の枠 組みで行うことも可能。（コホート内ケース・コ ントロール研究） 35 ハイブリッドデザイン • ネステッド・ケース・コントロール研究(nested case-control study)（コホート内ケース・コントロール研究） – リスクセットサンプリング：コホート内でケースが発 生した時点でケース外の全コホートから、性別や 年齢などをマッチングさせて1～数名のコントロー ル群を無作為に抽出して選択する。 – ランダムデートによるサンプリング：コホートの全メ ンバーに対し、”random date”を割当て、観察期間 内の”random date”からコントロールを選択。 • ケース・コホート研究(case-cohort study) – 観察開始時の全コホートからランダムにサブコホ ートを選択 36 その他の疫学的手法 断面研究と傾向分析 • 断面研究：定義された対象集団のある時間的断面にお ける研究。コホート研究同様、記述的研究（曝露、また はアウトカムの分布を記述）と分析的研究（曝露とアウ トカムの関係を検討）に分ける。 – アウトカムと曝露との時間的前後関係を確かめられない。 – 有病割合は「発生割合」と「罹病期間」の両者に影響し、因果 関係を検討することは困難であることが多い • 傾向分析：一般疫学では「生態学的研究」（ecological study）と呼ばれる。地理的に異なる同時期の複数の集 団または同一集団の異なる時点での曝露とアウトカム の相関を調査 • 個人レベルの研究（コホート研究、ケース・コントロール研究）と一致しない 37 結果が得られることもある ３．４ 群間比較(実験研究） • 研究者の介入による群間比較 • ランダム化を行うと研究の質が上がる。 • ランダム化比較試験（Randomized Controlled Trial:RCT)はバイアスや誤差が入りにくいデザ イン • 問題点 – 労力と費用がかかる – 倫理的問題（有害事象や有効性が低いことを引 き起こす要因を人為的に割付けることが許されな いと判断される時もある） 38 ランダム化群間比較試験の構造 被検薬群 臨床試験の対象集団 標本集団 選択基準 除外基準 一般化可能性 前 ランダム 割り付け 後 比 較 可 能 性 介入 前 後 対照薬群 目的とする集団 二重盲検法 統計解析 39 群間比較試験で重要な要素 • ランダム化：比較対象とする群間の比較可能 性の確保 • 二重盲検化：情報バイアス混入の防止 • 統計解析：偶然誤差の評価 40 エンドポイント（１） • 一次エンドポイント（主要評価項目） 試験の目的そのもの 妥当性の高い結果として認識される • 二次エンドポイント（副次評価項目） 一次エンドポイント以外に探索的に検討する項目 妥当性は相対的に低いとみなされ、示唆にとどまる 41 エンドポイント（２） • 真のエンドポイント 主要評価項目のイベントの発生（たとえば、心筋梗 塞、脳卒中など） • 代用エンドポイント（サロゲート・エンドポイント） 主要評価項目のイベントの発生がまれで結果を得 るのに時間がかかる場合に用いられる（不整脈を 心筋梗塞の代用エンドポイントに用いる） 代用エンドポイントは真のエンドポイントとの関連 性が強いことが明らかであることが望ましい 42 ITT解析とPP解析 • ITT解析（intent-to-treat、intention-to-treat) 割り付けられた被験者すべてを試験終了まで割 付通りに曝露を受けたと仮定して解析する 脱落例などでバイアスが入るのを避ける 「治療を意図した割り付けに基づく解析」 • PP解析(per protocol, protocol compatible) 計画通り、試験が終了するまで割付けられた曝 露を受けた被験者のみを解析対象とする 仮説生成や仮説強化などの途中段階で行う。 43 ４.統計学的側面 44 ４．１ 頻度の測定 • リウマチ薬副作用で１３４人死亡（Asahi.com： 2005/02/12) • これだけでは重大な副作用かどうかを判断で きない。 【他に必要な情報】 • この薬は何人くらいに使われたのか • この薬はどのような患者に使われているのか 重篤な疾患、高齢者など • 死亡報告の仕方 • 他の類薬での死亡は 45 状態の頻度についての指標 • 時点有病率(point prevalence) ある時点での有害事象を持っている人の割合 特定時点の有害事象を 持っ ている 人の数 時点有病率= 特定時点での集団サイ ズ • 期間有病率(period prevalence) ある期間の開始時に有害事象を持っていた人と特定期間 内に新たに有害事象が発生した人の合計の割合 期間有病率= 特定期間の有害事象を 持っ ている 人の数 特定期間の中央の時点での集団サイ ズ 46 発生の頻度についての指標 • 累積発生率(cumulative incidence rate) 定義された集団において有害事象を発症した人の割合 研究期間内の発生ケース 数 累積発生率= 研究開始時点での集団サイ ズ • 発生率（incidence rate) 定義された集団での有害事象を発生した新ケース数をその 集団の全ての人がケースになる可能性のある時間（time at risk）の合計で割った値 発生ケース数 発生率 = 人・時間の合計 発生ケース数 Time at risk の合計 47 ４．２ 頻度の比較 • 曝露群に対して適切な比較対照群を設定して 比較することで、有病率や発生率が多いのか、 少ないかを評価できる。 • 比較対照となる集団を「非曝露群」とする。 注：異なる曝露（異なる医薬品）間、異なる使用量間で比較するこ ともある。 48 相対リスク(relative risk: RR) 曝露群と非曝露群の発生頻度の「比」 • 累積発生率比(cumulative incidence rate ratio) • 単にリスク比(risk ratio)ともいう • 「相対リスク」が発生率の比（率比） （incidence rate ratioまたは単にrate ratio) を意味すること もある 累積発生率比= 曝露群の累積発生率 非曝露群の累積発生率 49 オッズ比(odds ratio: OR) • 累積発生率比の近似値として用いられる • 有害事象の頻度がまれな場合はオッズ比は 累積発生率比のよい近似値となる。 ad オッ ズ 比 bc 有害事象 計 発生あり 発生なし 曝露あり a b n1 曝露なし c d n0 計 t1 t0 n 50 寄与リスク(attributable risk: AR) 曝露だけが発生率の差の原因と考えられると きの曝露群と非曝露群との発生頻度の「差」 •累積発生率差(cumulative incidence rate difference) 単にリスク差（risk difference）ともい う 累積発生率差=曝露群の累積発生率-非曝露群の累積発生率 •発生率差(incidence rate difference) 発生率差=曝露群の発生率-非曝露群の発生率 51 ４．３ 研究デザインと頻度 95%信頼区間は±表示 52 累積発生割合の比較 閉じたコホート研究において曝露群n1人、非 曝露群n0人を一定期間追跡した結果を下の ように示した表を「分割表」という。 有害事象 計 発生あり 発生なし 曝露あり a b n1 曝露なし c d n0 53 リスク比（Risk Ratio、RR)とその95%信頼区間CI(confidence interval) a RR c n1 CI RR exp(1.96 n0 ここで、 b = n1 - a, d = n0 - c b an1 d cn0 ) リスク差（Risk Difference、RD)とその95%信頼区間CI(confidence interval) ここで扱っているのは、単にRisk Difference、Risk Differenceのうち曝露が原因であるこ とが明確なときが寄与リスク AR a n1 c n0 検定方法：χ2検定 2 CI AR exp(1.96 ab 3 1 n cd 3 0 n (n0 n1 ) (ab cd )2 (a b) (c d ) (a c) (b d ) Relative RiskはRate Ratio、RiskRatio、さらにOdds Ratioの全てをさす語で混乱を招く 54 例：Modern Epidemiology３版 Page 67 ) 発生率の比較 開いたコホート研究において、調査期間におけ る曝露群の人・時間をR1、非曝露群の人・時 間をR0とした結果は、次のように表す。 発生ケース 人・年 曝露あり a R1 曝露なし c R0 55 発生率の比、率比RR（RR: rate ratio)とその95%信頼区間 CI(confidence interval) a RR c R1 CI RR exp(1.96 1 1 ) a c R0 発生率差（Rate Difference、RD)とその95%信頼区間 CI(confidence interval) AR a R1 c R0 検定方法：χ2検定 CI AR exp(1.96 2 a R a R (a c) /( R Absolute Riskという概念は通常Cumulative incidenceに関してのみ 使われる。感染症などでIncidence rateに集団の大きさ（人数）をかけ たものがAbsolute rateと呼ばれることはあるが例外的な用法 例Modern Epidemiology 3rｄ edition P 40 2 1 c R1 ) (a c) R0 R1 ( R0 R1 )2 1 0 2 0 R 2 2 56 56 ) オッズ比 ケース・コントロール研究において、ケース群t1 人、コントロール群t0人についての曝露を調 べた結果は、次のように表される。 有害事象 曝露あり 曝露なし 計 発生あり （ケース群） 発生なし （コントロール群） a c t1 b d t0 57 オッズ比（OR: Odds Ratio)とその95%信頼区間 CI(confidence interval) ad OR bc CI OR exp(1.96 1 1 1 1 ) a b c d 検定方法：χ2検定 2 𝑡 + 𝑡 × 𝑎𝑏 − 𝑐𝑑 0 1 2 χ = 𝑎+𝑏 × 𝑐+𝑑 × 𝑎+𝑐 × 𝑏+𝑑 58 治療必要数（ＮＮＴ） ＮＮＴは絶対リスク低下の逆数 何人の患者を治療して一人のイベントを予防できる かの指標 リスク比は直感的に比較ができるが、リスク比の低 下が同一でも、NNTは大きい場合も小さい場合もあ る。 イベントの発生割合が低いとリスク比が大きくてもリ スク差は小さく、集団にとってもつ意味は大きくない 場合がある。 59 治療必要数（ＮＮＴ） 試験群 イベントあり 2 イベントなし 1998 計 2000 対照群 5 1995 2000 絶対リスク減少：2/2000-5/2000=0.0015 相対リスク：（2/2000）／(5/2000)=0.4 相対リスクは40%に減少するが・・・ 治療必要数：1/0.0015=667 リスク比は大きく低下するが、NNTは667人 すなわち、667人に治療して1人をイベントから救うこ とができる。あまりに効率が悪い。 60 その他の指標 寄与割合(attributable fraction, AF)［寄与分画］ 曝露群に含まれる曝露に起因するケースの割合 曝露をなくすことによって除かれるケースの曝露群に占める割合 曝露群の発生率-非曝露群の発生率 RR 1 寄与割合= 100 曝露群の発生率 RR 人口寄与リスク(population attributable risk, PAR ) 全集団に含まれる曝露に起因するケースの割合 曝露をなくすことによって除かれるケースの全集団に占める割合 人口寄与リ ス ク =全集団での曝露の頻度( PE ) AR 人口寄与割合(population attributable fraction, PAF、AFp) 全集団の全ケースに含まれる曝露に起因するケースの割合 曝露をなくすことによって除かれるケースの全ケースに占める割合。 𝑃𝑒 𝑅𝑅 − 1 AFp(人口寄与割合) = × 100 61 1 + 𝑃𝑒 𝑅𝑅 − 1 結果の表示：p値 得られた結果が偶然におこる確率 p値が0.05よりも小さい場合は、得られた結果は滅 多におきないので有意差があると考える。 注意：統計学的有意と臨床的有意とは異なるので 注意すること。大事なのは臨床的有意。 有意性はバイアス（系統誤差）がゼロであることを 前提にした概念であり、通常バイアスを完全に除 去できない観察研究では有意差があるかどうかを 問題にするより信頼区間がどこにあるかを考えた ほうがよい。 62 結果の表示：信頼区間 ある確率（例えば95%の確率）で平均値、割合、 率などの真の値をカバーする区間。 95%信頼区間を95%CIと表現することもある。 差の95%信頼区間に”0“が含まれなければ有 意水準が5%で有意である。 比の95%信頼区間に”1“が含まれなければ有 意水準5%で有意である。 0または1を含むかよりも、信頼区間の幅とど こに位置するかがより有用な情報を与える 63 5. 研究結果に影響する因子 バイアスと交絡 64 疫学研究結果に影響する因子 • 相対リスクに影響する因子 因果関係（研究要因とアウトカムとの関係） 偶然誤差（データ数が小さい場合など） 系統誤差（バイアス、交絡） • 因果関係を主張するには、偶然誤差、系統誤 差の程度を評価する必要がある。 65 偶然誤差と系統誤差 • 偶然誤差（ランダム誤差）：実験結果と測定値 間にみられる方向性のないずれ – データ数を多くすると偶然誤差を小さくすることが 可能だが、なくすることは不可能 • 系統誤差（バイアス）：実験結果と測定値間に 見られる特定の方向へのずれ – 適切な実験デザインを採用すれば小さくできる。 66 5.1 偶然誤差（ランダム誤差） • 偶然変動によるランダム誤差 標本抽出誤差 • 統計的推測 第一種の過誤（帰無仮説が正しいのに、帰無仮 説を棄却する） 第二種の過誤（対立仮説が正しいのに、帰無仮 説を採択する） • 標本サイズ 標本サイズが小さいと曝露とアウトカムの関連の 推定における偶然誤差が大きくなる。 67 5.2 系統誤差（バイアス） • 研究結果と真実の間の特定な方向へのずれ • 観察研究では完全に排除することは困難。 • 研究デザインと密接な関係がある。 • 選択バイアス、測定バイアス、交絡に分類で きる。 68 選択バイアス 調査対象者を選択する方法が不適切な場合 ケースコントロール研究で生じやすい。 協力が得られた施設の患者が特殊な患者であることによるバ イアス 有病バイアス：有病者をケースとした場合、発生後短期間で死 亡するケースがほとんど含まれないなど、新たに発生したケ ースによる結果と異なる結果が得られる 参加バイアス：調査参加者が拒否した者と系統的に異なる場合 紹介バイアス：特定の患者が紹介されて来る病院でケースを特 定するために起こる偏り コホート研究では選択バイアスは比較的少ない • 調査開始後の脱落の程度が曝露群と非曝露群で系統的に異 なることによる選択バイアスはコホート研究でも起こりえる 69 測定バイアス • 思い出しバイアス：ケース・コントロール研究に おいて過去の曝露の思い出し方がケースとコン トロールで異なるために生じるバイアス • 検出バイアス：曝露またはアウトカムを検出する 方法が比較される群間で系統的に異なるため に生ずるバイアス ケース・コントロールでは曝露評価方法の違い コホート研究では、アウトカムを検出する方法の違い 70 5.3 交絡 • バイアスの一種 • アウトカムに影響する第三の要因があり、そ の結果、曝露とアウトカムの関係がゆがむ 比較する群間で第三の要因の分布が異なる 第三の要因自身がアウトカムのリスク因子 曝露とアウトカムを結ぶ原因経路に第三の要因 がない 71 信頼性と妥当性 • 誤差：「真」の値と観察された値の違い ランダム誤差：標本抽出誤差などの偶然変動 系統誤差：バイアスや交絡の影響 • 信頼性：ランダム誤差が小さいこと（＝精度） • 妥当性：系統誤差が小さいこと • 信頼性、妥当性を兼ね備えた正確な結果をえる ために：バイアス、交絡、偶然誤差への対処が 必要 72 ６．薬剤疫学研究の実際 73 薬剤疫学研究の事例紹介 • データベースを利用した薬剤疫学研究 • くすりの適正使用協議会では2000年から、 薬剤疫学研究に利用できるデータベース構 築を目指し、会員企業から使用成績調査の データの提供をうけて降圧薬と、経口抗菌 薬のデータベースを構築した。 74 使用成績調査データベースを用い たアンジオテンシン変換酵素阻害 薬の空咳の関連要因の探索 • 目的：日本人でのACE阻害薬による空咳の 関連要因を探索し、定量的に評価する。 • 原著論文：藤田利治ら：降圧薬の使用成績 調査データベースの構築とその活用例、日 本統計学雑誌、36:205-217, 2007 75 研究デザイン • ACE阻害薬服用中の高血圧患者で治療開 始後１２週までに空咳が発生した患者をケ ース群 • ケースが発生した時点で治療期間をマッ チングしてコントロールを３名選択した。 • ネステッド・ケースコントロール研究 76 関連要因の探索 • 性別、年齢、高血圧病期分類、BMI • 降圧薬の服用歴（β遮断薬、α遮断薬、利尿薬 、Ca拮抗薬） • 合併症（糖尿病、脂質代謝異常、虚血性心疾 患、不整脈、脳血管疾患、呼吸器系疾患、肝 障害、腎炎・ネフローゼ） • 併用薬（解熱鎮痛薬、 β遮断薬、α遮断薬、利 尿薬、Ca拮抗薬、血管拡張薬など） 77 解析方法 • ロジスティックモデルによる単変量解析でオッ ズ比と９５％信頼区間 • 変数の選択基準を有意水準５％として変数 増減法による多重ロジスティック回帰分析で 調整オッズ比と９５％信頼区間 78 結果・結論 • 本態性高血圧患者26,361例 • ケース群947例、コントロール群2,841例 • 条件付き多重ロジスティックモデルを用いた 多変量解析の結果、女性、ACE阻害剤開始前 の降圧剤治療 (β遮断剤、α遮断剤、Ca拮抗 剤)、脂質代謝異常、呼吸器系の疾患の合併 、肥満が咳嗽発生に関連する要因としてあげ られた。 79 データベースの有用性 • 使用成績調査データベースによって、比較的 高い頻度で発現する有害事象の要因解析に 有用である結果を得る事ができる。 • 国内では、薬剤疫学的研究を実施するため の医薬品の使用成績の大規模なデータベー ス環境は十分に整っていない。 80 薬剤師による薬剤疫学 今後の発展 • 薬剤師による疫学研究 – 患者の近くで使用実態調査、有効性や安全性を評 価する – 疫学調査（疫学研究）から有効な医薬品の選択を 可能とする。 • データベースの構築 – 使用実態調査への協力 – これからの疫学研究の発展に寄与 81 82 付録１ 薬剤疫学の理解に役立つと思わ れる事例をあげた。 83 Ⅱ部 事例集 以下の事例は日本で実施された研究であ り、大学教育の中で利用価値が高いと思 われる論文のリストである。 84 事例１ • 研究内容：小児への新薬の適用外使用と安 全性、有効性に関する研究 • 研究デザイン：対照群のないコホート研究 • 原著論文：真山武志ほか、小児における硫酸 arbekacin注射液の使用実態。日本化学療法 学会雑誌、45:995-1001, 1997 85 事例２ • 研究内容：抗悪性腫瘍薬による肺障害発現 症例の検討 • 研究デザイン：症例集積研究 • 原著論文：須田隆文ら、Imatinib（グリベック） による肺障害。成人病と生活習慣病、2:357362, 2007 86 事例３ • 研究内容：抗てんかん薬の催奇形性に関す る研究 • 研究デザイン：コホート研究 • 原著論文：大熊輝男ら、抗てんかん薬の催奇 形性について：全国１１施設」の共同研究から 。神経研究の進歩、23:1247-1263, 1979 87 事例４ • 研究内容：降圧薬による脳・心血管障害発現 予防効果 • 研究デザイン：ケースコントロール研究 • 原著論文：Kono S et al., Class of Antihypertensive drugs, blood pressure status, and risk of cardiovascular disease in hypertensive patients: A case-control study in Japan. Hypertens. Res., 28:811-817 2005 88 事例５ • 研究内容：不整脈治療薬の服用と低血糖リスク • 研究デザイン：ケースコントロール研究 • 原著論文：M. Takada et al., The relationship between risk of hypoglycemia and use of cibemzoline and disopyramide. Eur. J. Clin. Pharmacol., 56: 335-342, 2000 • M. Tanaka et al., Efficacy of therapeutic drug monitoring in prevention of hypoglycemia caused by cibenzoline. Eur. J. Clin. Pharmacol., 58: 695700, 2001 89 事例６ • 研究内容：ニューキノロン剤と金属カチオンと の併用実態 • 研究デザイン：使用実態研究 • 原著論文：後藤伸之ほか、薬剤疫学（Ⅱ）ニュ ーキノロン剤とAl3+およびMg2+を含有する薬 剤との相互作用の薬剤疫学的検討：ノルフロ キサシンとオフロキサシンの」比較、臨床薬 理、26:867-873, 1995 90 事例７ • 研究内容：非ステロイド性消炎鎮痛薬併用に よる降圧薬の治療効果減弱 • 研究デザイン：使用成績調査データベースを 用いたコホート研究 • 原著論文：Ishiguro C et al., Assessing the effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on antihypertensive drug therapy using post-marketing surveillance database. J. Epidemiol. 18: 119-124 2008 91 事例８ • 研究内容；使用成績調査データベースを用い たアンジオテンシン変換酵素阻害薬の空咳 の関連要因の探索 • 研究デザイン：ネステッド・ケースコントロール 研究 • 原著論文：藤田利治ら：降圧薬の使用成績調 査データベースの構築とその活用例、日本統 計学雑誌、36:205-217, 2007 92 事例９ • 研究内容：高脂血症治療薬による心血管疾 患の新規発生予防効果の検討 • 研究デザイン：無作為化比較試験 • 原著論文：Nakamura H et al., Primary prevention of cardiovascular disease with pravastatine in Japan (MEGA study): a prospective randomized controlled trial. Lancet 368-1155-1163, 2006 93 事例１０ • 研究内容：利尿薬と高尿酸血症発生との因 果関係 • 研究デザイン：コホート研究 • 原著論文：三溝和男他、利尿薬による高尿酸 血症の発生に関する薬物疫学的検討、薬剤 学、49: 277-283, 1989 94 事例１１ • 研究内容：本態性高血圧症におけるACE阻害 薬とCa拮抗薬の長期比較試験 • 研究デザイン：コホート研究 • 原著論文：尾前照雄他、軽・中等症高血圧に おけるACE阻害薬とCa拮抗薬の比較研究－ GLANT研究から、日本医事新報、3630:26-34, 1993 95 事例１２ • 研究内容：NSAIDsの服用と上部消化管出血 病変との因果関係に関する研究 • 研究デザイン：ケールコントロール研究 • 原著論文：浅木茂他、上部消化管出血病変 の発生要因に関するケースコントロール研究 ：非ステロイド性抗炎症剤との関連について、 医学と薬学、26:865-874, 1991 96 事例１３ • 研究内容：降圧薬による高血圧治療が不十 分な状態と脳出血発症との関連 • 研究デザイン：ケースコントロール研究 • 原著論文：藤田利治他、高血圧患者における 脳出血発症と高血圧治療状況との関連につ いてのケースコントロール研究、薬剤疫学,5: 1-10, 2000 97 事例１４ • 研究内容：麦角系パーキンソン病治療薬と心 臓弁膜症の関連に関する研究 • 研究デザイン：断面研究 • 原著論文：Yamamoto M et al: Dopamine agonist and cardiac valvulopathy in Parkinson disease. Neurology 67: 1225-1229, 2006. 98 事例１５ • 研究内容：NSAIDsと上部消化管出血の関連 に関する研究 • 研究デザイン：ケースコントロール研究 • 原著論文：Sakamoto C et al: Case-control study on the association of upper gastrointestinal bleeding and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in Japan. Eur J Clin Pharmacol 62: 765-772, 2006. 99 事例１６ • 研究内容：百日咳ワクチンの有効性の評価 • 研究デザイン：ケースコントロール研究 • 原著論文：Okada K et al.: Effectiveness of an acellular pertussis vaccine in Japanese children during a non-epidemic period: a matched case-control study. Epidemiol Infect 137: 124-130, 2009. 100 事例１７ • 研究内容：ゲフィチニブと間質性肺炎の関連 に関する研究 • 研究デザイン：ネステッド・ケースコントロール 研究 • 原著論文：Kudoh S et al: Interstitial lung disease in Japanese patients with lung cancer: a cohort and nested case-control study. Am J Respir Crit Care Med 177: 1348-1357, 2008. 101 102 付 録 ２ 疫学論文を正確に読むために 103 ６．１ 研究の目的 • 研究の目的 – 具体的に記載されているか • 分析疫学の場合: – 因果関係の関わる特定の仮説の検討：検証的 研究 • 記述疫学の場合 – 発生頻度、有病率などに関わる情報の整理：探 索的研究 104 ６．２ 研究デザイン • 目的に対して適切な研究デザインを用いてい るか • 目的に応じて：無作為化比較試験、非無作為 化比較試験、コホート研究、ケース・コントロ ール研究、断面研究、生態学的研究 105 ６．３ 対象者の選択 • 介入研究の場合 – 目標集団の定義 – 目標集団に対する対象集団の関係（一般化可能 性、外的妥当性） – 対照群の有無 – すべての被験者のデータが結果に反映されてい るか – 追跡は完全か（最低80%) – 割り付けに従った解析がなされているか（ITT解析 、PP解析） 106 • 観察研究の場合 – 対象集団は何か（一般化可能性、外的妥当性） – 調査集団から調査対象者の選択方法（無作為抽出 か） – 対照群はあるか （１）コホート研究の場合 追跡は完全か（80%以上）、追跡期間の長さは適切 か （２）ケース・コントロール研究の場合 調査対象者は対象集団から無作為にえらばれてい るか（ケースは全数、コントロールはランダム標本） 107 ６．４ 測定 （１）介入／曝露は何か 測定方法、定義方法 非特異的誤差や測定バイアスの有無 ケース・コントロール研究の場合、曝露の測定は 群間で等しいか （２）転帰／結果（アウトカム）は何か 測定方法、定義方法 非特異的誤差や測定バイアスの有無 介入研究、コホート研究の場合、アウトカムの測 定が曝露状態と独立か 108 ６．５ 交絡 （１）介入研究 試験開始時の患者背景が両群で似ているか（比較可能 性、内的妥当性） 試験開始時の、介入要因以外の状態は似ているか （２）観察研究 既知の潜在的交絡因子が考慮されているか（比較可能 性、内的妥当性） 既知の交絡因子は計画、解析段階で制御されているか 交絡因子の測定に非特異的誤差や測定バイアスはない か 未検討の交絡は大きな問題となっていないか 109 ６．６ 統計的な結果 • 関連性はどの程度強いか（違いの大きさはど の程度か） • 関連性の精度はどのくらいか（信頼区間は示 されているか） • 仮説が検証されなかった場合、研究の検出 力は十分であったか 110 ６．７ 結論 • 結論は、結果から正当に導かれるものか 111
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