うつ病・双極性障害（躁鬱病）・神経症等の研究開発状況出典…日経産業、日経サイエンス、インターネット等 NO 開発名・開発機関研究・開発内容など 1 うつ病治療用インプラント米サイバロニクス社（2004，6）迷走神経刺激法（VNS）の一種 ↓ 頚部に埋め込まれた電極 ↓ 感情領域を刺激。（大脳辺縁系） 2 躁鬱病遺伝子GRK3 カリフォルニア大学サンディエゴ校（ジョン・ケルソー）（2003，6） GRK3 遺伝子 ↓ ドーパミン（感情をコントロール）に対する感受性を ↓ コントロール。 3 躁鬱病たんぱく質XBP1 理化学研究所（加藤）（2003，9） XBP1 タンパク質（躁鬱病患者→合成量が少ない） ↓ 細胞内異常タンパク質を ↓ 修復する働き。 4 躁鬱病診断薬躁鬱病関連候補遺伝子 IMPACT 特許出願（慶応義塾大学）（2000，8）躁鬱病関連候補遺伝子→IMPACT 遺伝子の配列及びゲノム構造を決定。 ↓ アミノ酸多型（VaI/IIe）発見。 ↓ 躁鬱病罹患の易罹性の評価に利用出来る可能性あり。 5 躁鬱病サプリメント（カナダ）家族（トニー）ディスカバリーチャンネル TV （2004，6） EM パワープラス ↓ ブタの栄養剤（抗ストレス栄養剤）を独自に調合。 6 その他・てんかん治療にすでに使用。エコープラナー磁気共鳴分光画像法（EM‐MRSI）で ↓ 新型MRI装置によるうつ症状の改善躁鬱病患者（うつ症状中）を検査中マクレーン精神病院（ローハンら） ↓ （マサチューセッツ州）３０人中２３人がすぐに気分高揚。 AmericanJournarulofPsychiatry 誌（2004，1）一年以内に臨床試験始める予定。 1 ・米国食品医薬品局（FDA）より承認間近。・FDA 暫定承認（2005，2） GRK3 遺伝子変異（スイッチ部分で発生） ↓（発症に 10%関与）不必要の時→スイッチオン必要の時 →スイッチオフ ↓ ドーパミンに過剰に反応し ↓ 躁鬱病発症。・XBP1 タンパク質を作る働き ↓ 「弱い人」→「強い人」の 4，6 倍罹り易い。・躁鬱病治療薬「デパゲン」 ↓ XBP1 機能低下を回復させる事が ↓ 薬効の原因と判明。妻、子供２人（躁鬱病）。カナダ保健省→認定されていない。抗うつ効果（推定）・１KHｚパルスレート（EM- MRSI ） ↓ 脳細胞発火スピードと一致。・EM‐MRSI の電磁パルス ↓ 常に左右方向に伝わる ↓ この方向が脳梁の軸索の向きと一致 ↓ 脳の右半球と左半球間の活動を調整。脳中央３つの部位 ↓ 「前部帯状回・後部帯状回・縫線」において ↓ 7 8 9 10 パニック障害米国国立精神衛生研究所（NIMH）（2004，1）躁鬱病と統合失調症のリスクを高める遺伝子複合体シカゴ大学（2003，4）ジェンセット社（仏）（2002）不安感を高める酵素米オレゴン健康医科大学（2002，10）抑うつ症遺伝子部位特定（性差医療）米ピッツバーク大学（2002，11） 11 ストレスに強い遺伝子型（うつ病の発生率で差）米ウィスコンシン大学英国、ニュージランド（2003，７） 12 抗うつ薬の有効性の見分け方法米カリフォルニア大学 Neuropsychopharmacology 誌（2002，6） 13 大うつ病 BioToday.com （インターネット）（2004，7）強迫行為の遺伝子現名古屋大学 14 藤田保健衛生大学（尾崎）ピッツバーク大学エール大学（2003，10）５－ H T 1 A セロトニン受容体が 2／3 に減少。（患者）５－ H T 1 A セロトニン受容体の不全→神経回路に重大な影響を与える ↓ 神経症を発症させている可能性有り。遺伝子複合体 G30／G72（第 13 染色体長腕） ↓ 霊長類のみで発現（ラット等では同じようなもの無し） ↓ 一種の“遺伝子砂漠地帯”にあり ↓ 染色体ストランド上に相補的に重なり合う。１５人健常者１６人パニック障害（内７人うつ症状） ↓ PET スキャン・MRI スキャン ↓ 画像をダブらせ ↓ 受容体分布と脳の構造を解析。遺伝子複合体変異があると ↓ 躁鬱病の感受性が 25％上昇。プロテインキナーゼ Ce（酵素）を ↓ 持たないマウス ↓ 通常のマウスと比較して ↓ 不安感、ストレス少ない。 2q33～2q35（第２番染色体） ↓ ８個程遺伝子含む ↓ その中の CREB1 遺伝子に異常 ↓ 女性のみに抑うつ症引き起こす。（性差医療の分子的基礎） 5‐HTT 遺伝子→セロトニンのレベルを調整する機能有り ↓ 「短いタイプ」と「長いタイプ」があり 2 個持つ ↓ 長いタイプ 5‐HTT を 2 個持つ人→うつ病発症率 17％短いタイプ１個 or2 個持つ人→うつ病発症率 33％ ↓ 長いタイプの 5‐HTT 遺伝子→ストレスの抵抗性を高める機能があるらしい。抗うつ薬服薬２日後 ↓ 前頭前野(おでこのあたり) ↓ 神経活動低下 ↓ 抗うつ薬が効く人。大うつ病患者 ↓ 抑制性アミノ酸 GABA 低下、興奮性アミノ酸グルタミン酸上昇。ヒトセロトニン搬送遺伝子（ｈSERT） ↓ 一つの遺伝子の中で ↓ ２つの遺伝子変異体があると ↓ 遺伝子の表現を変える。（強迫行為症状を発症） 2 大うつ病患者３３人、健常者３８人 ↓ 磁気共鳴分析法（MRI）で比較。ヒトセロトニン搬送遺伝子（ｈSERT） ↓ 体の中でセロトニンを制御 ↓ 感情を左右。 15 うつ病特定タンパク質千葉大学（清水、橋本ら）（2003，8）・脳神経栄養因子→「BDNF」タンパク質 ↓ 未治療患者（うつ病） ↓ ４割程度減少（血液中）。未治療患者 16 人治療患者 17 人健康人 50 人 ↓ 血液中のタンパク質の量比較。・動物 ↓ 抗うつ薬投与 ↓ 脳内で「BDNF」増加 ↓ すでに解っていた。・未治療患者（うつ病） ↓ 抗うつ薬（投薬） ↓ 「BDNF」タンパク質増加。神経症の発症原因→生まれる前後にある可能性・セロトニン受容体 ↓ 大脳皮質、海馬、扁桃体にだけ存在するマウス作製 ↓ マウスは正常に動作する。 16 17 18 19 20 神経症の発症原因コロンビア大学コーネリア・グロスら（2002，3）大うつ病 BioToday.com （インターネット）（2004，10）抗うつ剤が効くかどうかを決定する役割部位トロント大学（メレン・メイバーク）（2001）経頭蓋磁気刺激装置（TMS）によるうつ治療（実験段階）べスイスラエル・デアコネス・メデカルセンター（ボストン）（2001）うつ病発症物質発見マックリーン病院（ベルモント）（2001）・遺伝子工学活用し ↓ ドキシサイクリン（抗生物質）投与 ↓ 成人マウスのセロトニン受容体を停止させる ↓ 異常行動みられず。・ドキシサイクリン（抗生物質） ↓ マウスが生まれる直前に投与すると ↓ マウス胎児、及び生まれて間もない期間 ↓ セロトニン受容体は活動停止 ↓ 成人になると受容体は→すでに正常作動 ↓ （隅、狭い場所に体を丸め成人マウス→不安反応あり。じっとしている。食事中も強い不安を示す。）大うつ病 ↓ 死後脳遺伝子解析 ↓ 前頭前野→線維芽細胞増殖因子（FGF）遺伝子 ↓ 発現低下が見られる。セロトニン→気分に関連する神経伝達物質。 SSRI（セロトニン再取り込み阻害剤） ↓ 線維芽細胞増殖因子（FGF）遺伝子を ↓ 発現低下を防止。大脳辺縁系（感情脳）の一部領域 ↓ 「エリア２４a」と呼ばれる部位エリア２４a ↓ ここが活発に活動→抗うつ剤が良く効く活発でない→抗うつ剤が効かない。経頭蓋磁気刺激装置（TMS） ↓ 前頭葉前野を活発化。うつ病→前頭葉前野がしばしば活動不活発。ダイノルフィン（構造的にエンドルフィンに近い） ↓ ↓ 「マラソン・ハイ」と呼ばれる恍惚状態を作るうつ病を発症させるであろう全く新しい化学物質。 3 21 躁鬱病、パニック障害は同じ遺伝子を共有している可能性ジョンホプキンズ大学（ディーン・マックキノン）（2002）２０３家系（１家族で一人以上の躁鬱病） ↓ 系図調査（一人一人個人面接） 22 PTSD（心的外傷後ストレス障害）の起きやすい人ミシガン大学（2002，5）ミューオピオイド受容体（大脳辺縁系）の不足 ↓ 不快な刺激に対する過剰な反応→抑制。 23 パニック障害を起こす遺伝子バルセロナ大学医学分子生物学センター（ザビエル・エスティビル）（2001，8）神経症患者の家族構成メンバー ↓ 第 15 染色体の DUP 遺伝子（二重複写されている） ↓ ９０％で持っている。二つの病気は ↓ 同じであろう（遺伝子） ↓ 複雑な生物学的条件による ↓ 異なった発現形態であろう。ミューオピオイド受容体数 ↓ ストレスを受ける前から少ないストレスを受けた後少ない ↓ PTSD 発生。・二重になった遺伝子部分 ↓ 60 以上の遺伝子を含んでいる。・家族と関係ない神経症患者７０名 ↓ ９７％で持っている。（健常者７％保持）・DUP 遺伝子持つ神経症家族で ↓ ２０％が発症せず。 24 25 26 27 28 拒食症の遺伝的要因 WIRED NEWS （2003，5）躁鬱病原因仮説（インターネット）拒食症の遺伝子 ↓ 第１染色体にあると想定（３つの遺伝子） ↓ ２つの遺伝子について→有意な関係あり。社会的な環境要因が引き金→躁鬱病発症。原因仮説２つある ↓ ①ミトコンドリア DNA→ある特定の配列を持っているとなりやすい。 ②カルシュウムの異常。 ADHD・アスペルガー症候群（インターネット）（2004，10）注意欠陥・多動性障害（ADHD）６０％～７０％高機能自閉症（アスペルガー）８０％～９０％ ↓ 軽度発達障害 ↓ 高率で罹りやすさが遺伝。心を読む装置の開発（ESP） (マサチューセッツ工科大学) （2006，4）計量モデルの開発 ↓ まゆの上下運動唇の形状運動感情→人間と同じように判断頭の上下運動身振りなど ↓ 自閉症患者→他者が出すサインを読むのに役立つ。躁鬱病（双極性障害）モデル動物開発の可能性（理化学研究所）（2006，4）高機能自閉症（アスペルガー）（エール大学） ↓ ９９例中４６％が（男子患者の場合） ↓ 父親・兄弟・祖父・おじ ↓ 同じ障害あり。（女子患者は遺伝子を残す確率は男子より低い） ESP コンピューター構成 ↓ ・ポケットサイズコンピューター・ウェアラブルビデオカメラ（服装着）・イヤホン・小型振動装置(ベルト) ※目の動きなどを加味していきたい。ミトコンドリア ↓ ミトコンドリア機能障害（モデルマウス開発←特許申請）・エネルギー代謝に関わる細胞内小器官 ↓ ・細胞の生死の決定躁鬱病の発症原因の一つ。・細胞内のカルシュウム濃度の調節。 4 29 いじめで遺伝子が変化（テキサス大学サウスウエスタン医療センター）（バートンら）（2006，2）いじめられたマウス ↓ 中脳辺縁系ドーパミン経路←主な調整役は神経栄養因子 ↓ 309 個の遺伝子の発現が増加・17 個の遺伝子発現抑制 ↓ 変化→数週間におよぶ。 ※神経栄養因子→抗うつ作用に関連する化学物質。遺伝子操作マウス作成 ↓ 中脳辺縁系ドーパミン経路で ↓ 神経栄養因子が出来ないマウス作成 ↓ いじめによって起こる遺伝子発現→通常と逆転させる ↓ 繰り返しいじめられているにもかかわず ↓ 他のマウス受け入れるようになった。・うつ病、心的外傷後ストレス障害（PTSD）の治療に役立つ可能性あり。 30 不安をつかさどるタンパク質コロンビア大学理化学研究所（糸原）（2006，7）・セロトニン受容体（５－HT2A） ↓ 遺伝子操作により全身に受容体が働かない（マウス作製） ↓ 落ちる危険の高い場所での通路実験 ↓ 両側に壁がある通路、ない通路 ↓ 高頻度で危険の高い方を選ぶ。（不安を感じにくくなった）・セロトニン→気分に関する脳内情報伝達物質。・不安を感じる時 ↓ 脳内のメカニズムの一部解明。・受容体の働きを回復させると ↓ 正常なマウスと同じようになった。（両側に壁のある通路を選ぶ） 31 強迫神経症（OCD） BioToday.com （インターネット）（2006，7）強迫神経症（OCD） ↓ ゲノム全員スキャン（２１９人家族） ↓ 第３，７，１，１５，6，染色体→関連あり。 32 うつ病 BioToday.com （インターネット）（2006，9）呼吸障害（睡眠期呼吸障害）→うつ病と関連あり。 33 強迫神経症（OCD） BioToday.com （インターネット）（2006，10）強迫神経症（OCD）→小児 ↓ 感染症→脳中枢での自己免疫（抗体） ↓ 脳と反応したときに出来る物質 ↓ 抗大脳基底核抗体→割合が多い。 34 ストレスにより脳が萎縮ロックフェラー大学カリフォルニア大学サンフランシスコ校（2006，11）繰り返しのストレス（ラット） ↓ 脳のニューロン（神経細胞） ↓ 萎縮を示す兆候あり免疫システムを破壊。 5 強迫神経症（OCD）小児 50 人自己免疫疾患患者 50 人神経疾患患者 100 人連鎖球菌感染患者 40 人 ↓ 強迫神経症（OCD）小児では ↓ 抗大脳基底核抗体→割合が多い ↓ 感染症に伴う脳中枢での自己免疫 ↓ 強迫神経症（OCD）小児→原因かも知れない。 35 36 37 ヒステリー症状に神経学的根拠 Neurology 雑誌（2006，12）躁鬱病に関与の酵素解明名古屋大学（森、久原、谷沢）（2006，12）うつ病は交感神経系を刺激して骨量を減らす BioToday.com （インターネット）（2006，11）ヒステリー（転換性障害又は解離性障害） ↓ 身体の一部の感覚→鈍くなる ↓ なんら医学的原因→認められない（病態） ↓ 架空の症状ではない→画像スキャンで判明。躁鬱病→関与が指摘されている酵素（インペース）線虫 ↓ 温度を感じて行動する「温度走性」 ↓ 学習能力を持っている ↓ この能力を失うと ↓ インペースの遺伝子に異常 ↓ 線虫の行動を制御神経細胞（RIA） ↓ RIA 内でインペースが働いている。うつ病→低骨量と関連骨粗鬆症による骨折の頻度上昇→うつ病は関連あり。うつ病治療剤（ハスの種の成分）ロッテ製菓キヨンヒ慶熙大学漢方医学部（ぺ・ヒョンス）（2006，11）治療剤（蓮心錠）→ハスは漢方でよく使われてきた。 39 電話を用いた脅迫神経症の認知行動療法は有効 BioToday.com （インターネット）（2006，10）脅迫神経患者（72 人）を対象 ↓ 電話を用いた認知行動療法 ↓ 対面による認知行動療法と同様な良好な結果。 40 大うつ病の責任遺伝子 BioToday.com （インターネット）（2007，2） 38 染色体１５ｑ２５－ｑ２６，１７ｐ１２，８ｐ２２－ｐ２１.３ ↓ 大うつ病発現を促す遺伝子の存在示唆。ゲノム全域スキャン ↓ 656 家族（反復性、早発性のうつ病 2 人以上いる家族）。更新：2007.2.（N） 6