TCA 回路 食物からの糖質摂取 （デンプン，スクロース，グルコースなど） 消化酵素 単糖 グリコーゲン グリコーゲン 合成系 グルコース６-リン酸 グリコーゲン 分解系 小腸吸収 グルコース 血糖として全身へ ほかの単糖類 肝臓にて糖代謝 単糖は特異的ヘキソキナーゼ によりリン酸化を受ける 過剰時 糖新生 解糖系 肝・腎 細胞質内 TCA回路 ミトコンドリア内 解糖系 → TCA回路 ↑ アミノ酸 → → 電子伝達系 ATP ↓ 脂質代謝 グルコース アミノ酸 アセチルCoA アミノ基転移反応 2-オキソ酸 中性脂肪 TCA回路 クエン酸 CoA: coenzyme A 糖 新 生 ・ 糖 原 性 ア ミ ノ 酸 脂肪酸 解糖系 グルコース1分子あたりATP２分子生成 1,3-ビスホスホグリセリン酸 2 ATP D-グルコース 3-ホスホグリセリン酸 1 ATP グルコース6-リン酸 2-ホスホグリセリン酸 ホスホヘキソースイソメラーゼ フルクトース6-リン酸 ホスホエノールピルビン酸 1 ATP 2 ATP フルクトース1,6-二リン酸 アルドラーゼ グリセルアルデヒド3-リン酸 2 NAD+ 2 NADH （酸化） （還元） ジヒドロキシ アセトンリン酸 ピルビン酸 TCA回路 2 NAD+ 乳酸 アセトアルデヒド エタノール エネルギー代謝 グルコース 酢酸（アセチルCoA） アデノシン （塩基） リン酸部 （エネルギー） リボース （５炭糖） TCA回路 (tricarboxylic acid cycle) ・酸素を利用できる高等生物は，酢酸を排泄物として捨てずに，これを原料として 新たなATPを生み出すTCA回路を作り出した ・TCA回路は，ミトコンドリアで起きる酸化反応で，糖・脂肪酸・アミノ酸の炭素骨格 からエネルギーを獲得する代謝経路で，好気的条件下のエネルギー代謝の中心を担う ・酸化の過程で引き出される水素電子 (プロトン)が電子伝達系に移されて， 最終的にATPを生成する CH2ーCOOH クエン酸 ・ TCA回路の中間体は，脂肪酸やアミノ酸 などの生合成の前駆体となる TCA回路 tricarboxylic acid cycle tricarboxylic acid citric acid クエン酸回路 ＝ (枸櫞酸） citronの中国語 citric acid cycle CHーCOOH CH2ーCOOH クレブス回路 ＝ Krebs cycle 1937年発見 1953年ノーベル賞 グルコース NADH 解糖系 ピルビン酸 アセチルCoA (酢酸) クエン酸 NADH オキサロ酢酸 （シス-アコニット酸） 糖新生 TCA 回路 リンゴ酸 イソクエン酸 NADH (オキサロコハク酸) フマル酸 2-オキソグルタル酸 FADH2 コハク酸 スクシニルCoA NADH: nicotinamide adenine dinucleotide, reduced GTP: guanosine triphosphate FADH2: flavin adenine dinucleotide, reduced CoA: coenzyme A NADH GTP NADHとFADH2は，電子伝達系の基質となる ピルビン酸 → アセチルCoA ホスホエノールピルビン酸 カルボキシナーゼ ピルビン酸デヒドロゲナーゼ 複合体 脱水素反応 脱炭酸反応 オキサロ酢酸 リンゴ酸 膜輸送系 NADH: nicotinamide adenine dinucleotide, reduced FAD: flavin adenine dinucleotide CoA: coenzyme A 補酵素： チアミンピロリン酸・ FAD・リポ酸 アセチルCoA → クエン酸 クエン酸シンターゼ （縮合反応） CoA: coenzyme A クエン酸 → シス-アコニット酸 → イソクエン酸 アコニターゼ （脱水反応） アコニターゼ （脱水反応） イソクエン酸 → オキサロコハク酸 → 2-オキソグルタル酸 補酵素： チアミンピロリン酸・ FAD・リポ酸 イソクエン酸デヒドロゲナーゼ （酸化的脱炭酸） 脱水素反応 イソクエン酸デヒドロゲナーゼ （酸化的脱炭酸） 脱炭酸反応 NAD+: nicotinamide adenine dinucleotide NADH: nicotinamide adenine dinucleotide, reduced FAD: flavin adenine dinucleotide 2-オキソグルタル酸 → スクシニルCoA 2-オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ （酸化的脱炭酸） 脱水素反応 脱炭酸反応 補酵素： チアミンピロリン酸・ FAD・リポ酸 NAD+: nicotinamide adenine dinucleotide NADH: nicotinamide adenine dinucleotide, reduced CoA: coenzyme A スクシニルCoA → コハク酸 スクシニルCoAシンターゼ （リン酸化） CoA (coenzyme A) 補酵素Aの離脱 GTP: guanosine triphosphate GDP: guanosine diphosphate CoA: coenzyme A コハク酸 → フマル酸 → リンゴ酸 → オキサロ酢酸 脱水素反応 リンゴ酸デヒドロゲ ナーゼ（酸化） 加水反応 脱水素反応 フマラーゼ（水和） コハク酸デヒドロゲナーゼ（酸化） NAD+: Nicotinamide Adenine Dinucleotide NADH: Nicotinamide Adenine Dinucleotide, reduced FAD: Flavin Adenine Dinucleotide FADH2: Flavin Adenine Dinucleotide, reduced アセチルCoA → クエン酸 クエン酸シンターゼ（縮合反応） 乳酸は，嫌気的なコリ回路で糖新生 されるだけでなく，TCA回路にて 新たなエネルギーを生成する原料 となる 解糖系 NADH ピルビン酸 NADH アセチルCoA (酢酸) オキサロ酢酸 クエン酸 シス-アコニット酸 リンゴ酸 TCA 回路 フマル酸 イソクエン酸 NADH オキサロコハク酸 2-オキソグルタル酸 FADH2 コハク酸 NADH → 3 ATP 3 NADH → 9 ATP 1 FADH2 → 2 ATP 1 GTP → 1 ATP スクシニルCoA GTP NADH NADHとFADH2は，電子伝達系の基質となり ATPの生成を行う 12 ATP/1アセチルCoA または，15 ATP/1ピルビン酸 解糖系 → TCA回路 → 脂質代謝 ↑ アミノ酸 グルコース アミノ酸 アセチルCoA アミノ基転移反応 2-オキソ酸 糖 新 生 ・ 糖 原 性 ア ミ ノ 酸 中性脂肪 TCA回路 クエン酸 脂肪酸 糖原性アミノ酸とケト原性アミノ酸 糖原性アミノ酸 ピルビン酸やTCAサイクルの中間体に変換されるアミノ酸で糖新生に用いられる Gly, Ala, Ser, Cys, Asp, Asn, Arg, His, Glu, Gln, Pro, Val, Met, Ile, Trp, Phe, Tyr, Thr ケト原性アミノ酸 アセチル-CoAやアセト酢酸に変換されるアミノ酸でケトン体合成に用いられる Lys, Leu, Ile, Trp, Phe, Tyr, Thr 糖原性かつケト原性アミノ酸 Ile, Trp, Phe, Tyr, Thr ケトン体 アセチルCoAが過剰な時に生じる化合物 アセト酢酸、アセトン、βヒドロキシ酪酸(化学的にはケトンではない） アミノ酸の 炭素骨格代謝と TCA回路 アミノ基転移反応 糖新生に関わる ケト原生に関わる ピルビン酸 カルボキシラーゼ 解糖系 → TCA回路 → 脂質代謝 ↑ アミノ酸 グルコース アミノ酸 アセチルCoA アミノ基転移反応 2-オキソ酸 糖 新 生 ・ 糖 原 性 ア ミ ノ 酸 中性脂肪 TCA回路 クエン酸 脂肪酸 グルコース過剰はミトコンドリア内クエン酸過剰を招き，放出されたクエン酸が 解糖系を阻害し，自ら脂肪酸合成の素材となる 中性脂肪 ホスホフルクトキナーゼ ピルビン酸 カルボキシラーゼ ATP-クエン酸 リアーゼ アセチルCoA カルボキシラーゼ 糖質と脂肪代謝 電子伝達系 電子伝達系の原理 プロトン(H+) をミトコンドリアの外へ 汲み出すポンプを駆動する プロトンがミトコンドリアの外側に溜まり 濃度が高くなり，中へ入ろうとする浸透圧 （膜電位）が強くなる プロトンが入る際に，ATP合成酵素を 回転させてATPを産み出す ミトコンドリアが電子伝達系の場 ミトコンドリアの膜構造 タンパクは内膜に多く分布する ---多くは電子伝達系の構成成分 エネルギー代謝 グルコース 酢酸（アセチルCoA） アデノシン （塩基） リン酸部 （エネルギー） リボース （５炭糖） ミトコンドリア内膜の還元当量のシャトル機構 複合体 II ・解糖系などで生じた NADHは，２種類の シャトル機構で ミトコンドリアに 取り込まれ電子伝達系 でATP合成に用いられる グリセロール リン酸 グリセロールリン酸シャトル 膜輸送系 アスパラギン酸 複合体 I 還元当量とは， 酸化と還元の 共役関係であり， H（プロトン）とe-は 等価であること グルタミン酸 膜輸送系 リンゴ酸 デヒドロゲナーゼ リンゴ酸 NAD+: nicotinamide adenine dinucleotide NADH: nicotinamide adenine dinucleotide, reduced FAD: flavin adenine dinucleotide FADH2: flavin adenine dinucleotide, reduced 膜輸送系 リンゴ酸 リンゴ酸-アスパラギン酸シャトル 酸素呼吸の中心としてのミトコンドリアの構造と機能 プロトンが入る際に，ATP合成酵素を 回転させてATPを産み出す プロトンが ミトコンドリアの 外側に溜まり濃度 が高くなり，中へ入ろう とする浸透圧が強くなる プロトン(H+) をミトコンドリアの外へ 汲み出すポンプを駆動する 電子伝達経路での電子の流れ 4 4 2 シトクロム c ユビキノン (補酵素Q) 複合体 I FMN Fe-S タンパク 複合体 I: NADH デハイドロデナーゼ ユビキノン＋e- → セミキノン＋e- → ユビキノール シトクロームbc1は電子を１つしか受け取れ ない．CoQ（還元型）の酸化に伴い2個の シトクロームcが還元され4個のプロトンが 汲み出される 複合体 III 複合体 IV III: ユビキノンシトクローム c レダクターゼ IV: シトクローム c オキシダーゼ 4Cyt-c(還元型) + 4H+ + 02 → 4Cyt-c (酸化型) + 2H2O 4個の還元シトクロームc の1電子酸化と02の4電子還元 複合体IVは酸素分子を還元して水にする（呼吸した酸素は水になる） NADH: nicotinamide adenine dinucleotide, reduced; FMN: flavin mononucleotide 補酵素Q10の構造と電子授受の機構 Coenzyme Q10 I: NADH デハイドロデナーゼ II: コハク酸-ユビキノンレダクターゼ III: ユビキノン-シトクローム c レダクターゼ IV: シトクローム c オキシダーゼ II: コハク酸-ユビキノンレダクターゼ ・TCAサイクルのコハク酸脱水素酵素と ほかの３つのサブユニットから成る ・共有結合したFADからFe-Sタンパク 複合体を経てCoQへと電子を渡す ユビキノン (補酵素Q) FAD: flavin adenine dinucleotide NADH 酸化に伴い伝達される電子の自由エネルギー変化 4 可動性キャリア分子 複合体 I 4 複合体 III 複合体 II 2 複合体 IV 酸化還元電位の上昇する順に配置されている 呼吸鎖複合体におけるタンパク質結合性の酸化還元補酵素 酸化還元補酵素 複合体 フラビン 鉄 - イオウ中心 ヘムグループ 複合体 I FMNもしくはFAD Fe/S中心 複合体 II FMNもしくはFAD Fe/S中心 シトクローム c Fe/S中心 ヘム b, シトクローム c 複合体 III 複合体 IV ヘム a FAD: flavin adenine dinucleotide FMN: flavin mononucleotide 電子受容を担う補酵素(電子受容体)の構造と電子受容様式 NAD+: nicotinamide adenine dinucleotide NADH: nicotinamide adenine dinucleotide, reduced FAD: flavin adenine dinucleotide FMN: flavin mononucleotide FADH2: flavin adenine dinucleotide, reduced 電子授受に関わる鉄-イオウ中心(Fe2S2とFe4S４)クラスターの構造 ●FeSクラスター（鉄-イオ ウ複合体）は電子伝達系 の複合体中で電子の伝達 にかかわる ●FeSセンターはタンパク のCysに結合している ● FeSクラスターが電子を 受取るとタンパクのコン フォメーション変化とし てエネルギーが伝わる S シトクロームCの立体構造 ヘムを持ち膜にゆるく結合 ヘム 阻害剤の使用により 電子伝達の機構が 解明された ロテノンによる複合体 I の阻害と酸素消費曲線 ・ロテノンで複合体 I を阻害すると， NADHを添加しても酸素は消費されず ATP合成も起きない ・ロテノンで阻害しても、 コハク酸を添加して複合体 II より電子を流せば酸素が消費され ATP合成が起る ・従って，複合体 II は．複合体 I の下流に 位置することが分かる I: NADH デハイドロデナーゼ II: コハク酸-ユビキノン レダクターゼ アンチマイシンによる 複合体 III の阻害と酸素 消費曲線 ・アンチマイシンで複合体 III を阻害すると NADHやコハク酸を添加して電子を 流しても酸素は消費されずATP合成も 起きない ・アンチマイシンで阻害しても アスコルビン酸を添加して シトクローム c より電子を流せば 酸素が消費されATP合成が起る ・従って，複合体 IV は．複合体 III の下流に 位置することが分かる III: ユビキノン-シトクローム c レダクターゼ シアンと一酸化炭素 による複合体 IV の 阻害と酸素消費曲線 ・シアンもしくは一酸化炭素で 複合体 IV を阻害すると， 電子を流せずATPは合成されない ・複合体 IV はオキシダーゼ (酸化酵素)で酸素を消費する 唯一の酵素なので、これが 阻害されると 脱共役剤が あっても酸素は消費されない ・従って，複合体 IV は．最下流に 位置することが分かる IV: シトクローム c オキシダーゼ (FoF1-ATPase, 複合体V) F1 内膜 ATPase活性 プロトン チャンネル F0 内膜腔 約３つのプロトンで１ATPが合成される １分子のグルコースが完全酸化されると，正味38ATPが生成される グルコース１モルから ピルビン酸２モル生じる ATPは，NADHからは３分子， FADH2からは２分子 生成される NADH: nicotinamide adenine dinucleotide, reduced FADH2: flavin adenine dinucleotide, reduced ATP: adenosine triphosphate GTP: guanosine triphosphate 解糖系 グルコース1分子あたり２分子ATP ２分子NADH生成 D-グルコース 1,3-ビスホスホグリセリン酸 1 ATP 3-ホスホグリセリン酸 2 ATP グルコース6-リン酸 2-ホスホグリセリン酸 ホスホヘキソースイソメラーゼ フルクトース6-リン酸 ホスホエノールピルビン酸 1 ATP 2 ATP フルクトース1,6-二リン酸 アルドラーゼ グリセルアルデヒド3-リン酸 2 NAD+ 2 NADH （酸化） （還元） ジヒドロキシ アセトンリン酸 ピルビン酸 乳酸 TCA回路 エタノール NADH: nicotinamide adenine dinucleotide, reduced １分子のグルコースが完全酸化されると，正味38ATPが生成される グルコース１モルから ピルビン酸２モル生じる ATPは，NADHからは３分子， FADH2からは２分子 生成される NADH: nicotinamide adenine dinucleotide, reduced FADH2: flavin adenine dinucleotide, reduced ATP: adenosine triphosphate GTP: guanosine triphosphate ピルビン酸 デヒドロゲナーゼ 複合体 グルコース１モルから ピルビン酸２モル生じる NADH ピルビン酸 アセチルCoA (酢酸) 解糖系 NADH オキサロ酢酸 クエン酸 シス-アコニット酸 リンゴ酸 TCA 回路 フマル酸 イソクエン酸 NADH オキサロコハク酸 2-オキソグルタル酸 FADH2 コハク酸 スクシニルCoA GTP NADH NADH: nicotinamide adenine dinucleotide, reduced １分子のグルコースが完全酸化されると，正味38ATPが生成される グルコース１モルから ピルビン酸２モル生じる ATPは，NADHからは３分子， FADH2からは２分子 生成される NADH: nicotinamide adenine dinucleotide, reduced FADH2: flavin adenine dinucleotide, reduced ATP: adenosine triphosphate GTP: guanosine triphosphate グルコース１モルから ピルビン酸２モル生じる 解糖系 NADH ピルビン酸 NADH リンゴ酸 デヒドロゲナーゼ （酸化） アセチルCoA (酢酸) オキサロ酢酸 クエン酸 シス-アコニット酸 TCA 回路 リンゴ酸 フマル酸 イソクエン酸 デヒドロゲナーゼ （酸化的脱炭酸） イソクエン酸 NADH オキサロコハク酸 2-オキソグルタル酸 FADH2 コハク酸 スクシニルCoA GTP NADH: nicotinamide adenine dinucleotide, reduced 2-オキソグルタル酸 デヒドロゲナーゼ （酸化的脱炭酸） NADH １分子のグルコースが完全酸化されると，正味38ATPが生成される グルコース１モルから ピルビン酸２モル生じる ATPは，NADHからは３分子， FADH2からは２分子 生成される NADH: nicotinamide adenine dinucleotide, reduced FADH2: flavin adenine dinucleotide, reduced ATP: adenosine triphosphate GTP: guanosine triphosphate グルコース１モルから ピルビン酸２モル生じる 解糖系 NADH ピルビン酸 NADH アセチルCoA (酢酸) オキサロ酢酸 クエン酸 シス-アコニット酸 リンゴ酸 TCA 回路 フマル酸 イソクエン酸 NADH オキサロコハク酸 2-オキソグルタル酸 FADH2 コハク酸 デヒドロゲナーゼ （酸化） コハク酸 スクシニルCoA GTP NADH スクシニルCoA シンターゼ （リン酸化） FADH2: flavin adenine dinucleotide, reduced GTP: guanosine triphosphate １分子のグルコースが完全酸化されると，正味38ATPが生成される グルコース１モルから ピルビン酸２モル生じる ATPは，NADHからは３分子， FADH2からは２分子 生成される GTPはATPと等価 NADH: nicotinamide adenine dinucleotide, reduced FADH2: flavin adenine dinucleotide, reduced ATP: adenosine triphosphate GTP: guanosine triphosphate ATPの加水分解とそれに伴って 生じる自由エネルギー変化 ミトコンドリアの電子伝達系から漏れ出た 電子と酸素が反応して活性酸素ができる 代謝が減れば活性酸素の産生も減る ミトコンドリア グルコース ピルビン酸 代謝速度が 早い程老化 が早く進み 寿命が短い 食事を取り過ぎないのが長生きの秘訣
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