ア ル キ ル 化 剤Ifosfamideに 関 す る臨 床 的 研 究 第1編 肺癌 お よび転 移性 肺腫 瘍 患者 に対 す る Ifosfamideの 臨 床 効 果 と毒 性 に 関 す る検 討 岡 山大 学 医学 部 第2内 科 学教 室(主 任:木 村 郁郎 教授) 原 田 淳 一 (昭 和58年2月1日 Key words: 受 稿) Ifosfamide, lung cancer, metastatic lung mideよ 緒 tumor り も優 れ た抗 腫 瘍 作 用 を示 す 事 が 報 告 さ 言 れ4,5),ま た そ の 治 癒 作 用 は 蓄 積 さ れ る の に 反 し て 毒 性 はCyclophosphamideに 肺 癌 の 化 学 療 法 に は 多種 の 制 癌 剤 が 用 い られ て い る が,そ の 中 でNitrogen phosphamide, mustard, Procarbazine, 西 独 に お い てScheefら Nitrosourea剤 彼 らは 当 初1回 な ど ア ル キ ル 化 剤 の 有 用 性 は 広 く知 ら れ て い る1). Ifosfamide: thyl 3-(2-chloroethyl)-2-(2-chloroe amino)-tetrahydro-2H-1, phorine-2-oxideは, 独ASTA社 phamideの 環 外N原 roethyl基 類 似 し, た も の で, Cyclophosphamideの ひ と つ で あ る.そ toxicityと なる 巣 癌,ゼ 間 の 結 果,肺 ミ ノー マ な ど に 対 し て 優 れ た 本 剤 のphase II試 験 の 一 環 と して,肺 癌 症 例 を 中心 に検 討 を行 な い,既 今 回 著 者 は,肺 構 造 異性体 の 癌 お よび転移 性 肺腫 瘍症 例 を対 象 に, Ifosfamideの ル キル化 能 に そ の 成 績 を報 告 し た8). 単 独 療 法 に お け る よ り有効 かつ安 全 な投 与 スケ ジュー ルの確 立 を目的 とし を有 す る て2つ 般 の ア ル キ ル 化 剤 と同 じ く腫 瘍 細 胞 の の 投 与 ス ケ ジ ュ ー ル を 設 定 し,そ の臨 床 核 酸合 成 時 に作 用 して腫瘍 の増殖 を阻 止す るも 効 果 と副 作 用 に つ い て 比 較,検 の と 考 え ら れ て い る.本 干 の 知 見 を得 た の で そ の 成 績 を報 告 す る. mideと 同 様 にin 生 体 内(主 vitroに 剤 はCyclophospha お い て は 活 性 が な く, と し て 肝 のmicrosomal 対象 ならび に方 法 第1節 compoundで 対 象 症 例 は, 1972年6月 あ る3).動 物 実 験 で は, っ たDS-carcinosarcoma, 血 病,化 討 を行 な い,若 enzyme) で 活 性 化 さ れ て 効 果 を 発 輝 す る い わ ゆ るmasked 瘍 を は じ めL-1210白 癌, 治 癒 効 果 が あ っ た と報 告 して い る6,7).著 者 ら も 子に転位 し を 示 す 原 子 団 と し てethylenimino基 た め,一 乳 癌,卵 Cyclophos の 作 用 機 序 は,ア limiting に 分 割 投 与 す る 方 法 に 改 め,そ 子 に 結 合 し て い る β-chlo の ひ と つ が 複 素 環 内 のN原 間 事 が 明 らか に な っ た た め, 300mg/kgを5日 の 示 さ れ る ご と くCyclophos phamide(Endoxan)に 大 量 投 与(50-90mg/kg)を い は 膀 胱 障 害 がdose よ っ て 合 成 さ れ た ア ル キ ル 化 剤 で, そ の 構 造 式 は 図1に 初に に よ っ て 行 な わ れ た6). 歇 的 に 行 な う方 法 を 実 施 した が,そ の 後,腎 あ る 3, 2-oxazaphos- 1967年,西 Amoldら2)に 比 べ 蓄 積 され な い と さ れ て い る4).本 剤 の 臨 床 応 用 は,最 Cyclo Lewis肺 腫 の 間 に,岡 学 療 法 に 耐 性 とな 対象 山 大 学 第2内 よ り1981年2月 まで 科 お よび国立 岡 山病 院 内科 で 取 扱 っ た 組 織 型 の 明 ら か な 進 展 期 肺 癌 お TA-nephrobiastoma よ び 転 移 性 肺 腫 瘍 の 計55例 で あ る(表1).治 な ど 多 く の 実 験 腫 瘍 系 に 対 し てCyclophospha 507 療 508 原 田 図1. 表1.投 与 法別 にみ た対 象 症 例 お よび Ifosfamide投 与量 表2. Ifosfamideの 投 与 ス ケ ジ ュー ルI: 淳 Ifosfamideの 一 構造式 表3. Ifosfamide療 法 の 投 与 法 別効 果 投 与 ス ス ジュ ー ル Ifosfamide 50mg/kgを3日 間 連 続 投与, 3週 毎 に繰 返 す. 又 は, 50mg/kgを 隔 日3 表4.投 与 法 別 に み たIfosfamide療 法の副作用 日間 投 与, 3週 毎 に 繰 返 す. 投 与 ス ケ ジ ュー ルII: Ifosfamide 40mg/kgを5日 間 連 続 投与, 3週 毎 に繰 返 す. 開 始 時 既 に 明 ら か な 肝 障 害 や 腎 障 害 を有 す る 症 例 お よび 骨 髄 機 能 不 全(末 mm3以 下,血 梢 血 白 血 球 数4,000/ 小 板 数100,000/mm3以 下)を 呈 す る症 例 は 対 象 よ り徐 外 した.表1に 示 され る 如 く,年 令, Performance Status,対 象疾 患 の 分 布 な ど は ほ ぼ 似 か よ っ て い るが,既 往 化学 療 法 は 投 与 ス ケ ジ ュ ー ルI群13例, II群7例 と前 表5.投 群 に 多 く実 施 さ れ て お り,ま たIfosfamideの 総 投 与 量 は 投 与 ス ケ ジ ュ ー ルI群 に 対 しII群 で は 平 均25.9gr.と さ れ て い る.尚, brodら9)の Performance 基 準 に 従 い,治 の 平 均19.5gr, 後 群 に 多 く投 与 StatusはZu 療 開始 時 に評 価 を行 な っ た. 第2節 方法 Ifosfamideの 投 与 ス ケ ジ ュ ー ル は 表2に 示 さ れ る 如 く, 1972年 よ り1975年 ま で は50mg/kg, 与 ス ケ ジュ ー ルII群 にお け る1日 尿 量 (平均 値)と 出 血性 膀 胱 炎 の 発 現 頻 度 ア ル キ ル 化 剤Ifosfamideに 図2. 54才,男 性,小 細 胞 癌 症 例. 写 真(左)は 治 療 前,写 真(右)はIfosfamide療 を3コ 3日 連 続 投 与 を3週1回 法(投 関 す る臨 床的 研究 ー ス 終 了 後 の 胸 部X線 法(投 与 ス ケ ジ ュ ー ルII) 側 面 断 層 像 を示 す. の 割 で 間 歇 投 与 す る方 与 ス ケ ジ ュ ー ルI)を 509 実 施 し, 1976年 以 定 基 準(案)” に 準 じ て 再 評 価 し た.即 面 お よ び 側 面 撮 影 のX線 降 の 症 例 に つ い て は40mg/kg, 5日 連 続 投 与 を 影 の2方 同 じ く3週 毎 に 繰 返 す 方 法(投 与 ス ケ ジュー ル れ に 直 交 す る最 大 幅 の 積 が4週 II)を 5% glucose又 た 本 剤 の 主 た る毒 た もの を 有 効 と し,ま 性 の ひ とつ であ る出血性 膀 胱 炎 を防 止す る目的 変 が4週 で,対 判 定 した. 象 症 例 に は 経 口 的 に 可 能 な 限 りの 水 分 摂 取 を行 な わ しめ,悪 心,嘔 と し て1日2,000-3,000mlの 量 を確 保 す る と と もに 頻 回 の 排 尿 に 努 め させ た. ま た,初 期 の 症 例 に は 尿 の ア ル カ リ化 を 図 る 目 的 でuralytの 投 与 を 行 な っ た が,全 症 例 と も 膀 胱 留 置 カ テ ー テ ル は 使 用 し な か っ た. の 値 が30%以 上縮 小 し た臨床 的に 総 ての腫 瘍病 成 則 輸 液 を行 な い,尿 向のみ計測可 以上 に わた って 消失 した もの を著効 と 吐 な どの 急性毒 性 の た め 水 分 摂 取 が 不 充 分 な 症 例 に 対 し て は,原 以 上 に わ た り50 るい は1方 能 な 症 例 の 場 合 に は,そ は 生 理 食 塩 水 に 溶 解 し,約1時 間 で 点 滴 静 注 を行 な っ た.ま 向 計 測 を 原 則 と し,腫 瘤 影 の 長 径 と そ %以 上 縮 小 した もの,あ 実 施 し た. Ifosfamideは200-250mlの ち胸 部正 フ ィルム にお け る腫瘤 第1節 治 療効 果 Ifosfamide療 法 の 治 療 成 績 を2つ の 投 与 ス ケ ジ ュー ル 別 に 表3に ルI(50mg/kg, 績 示 す.ま ず投 与 スケ ジ ュー 3日 連 続 投 与)群 につ いて み る と,肺 癌 症 例 で は 評 価 し得 る腺 癌,扁 平上皮 治 療 効 果 の 判 定 は, 1978年 の 第19回 日本 肺 癌 癌,大 細 胞 癌 お よ び 肺 胞 上 皮 癌 の7例 学 会 総 会 に 呈 示 され た “原 発 性 な らび に 転 移性 肺 は,本 剤 の 効 果 は 認 め ら れ な か っ た.一 腫 瘍 に 対 す る化 学 療 法 お よ び 放 射 線 療 法 の効 果 判 細 胞 癌 で は13例 中5例 が 有 効 で,う に お いて 方,小 ち一例 は 著 510 原 図3. 効 と判 定 さ れ た.ま た2例 宮 頸 癌 肺 転 移 の1例 た.次 に 投 与 ス ケ ジ ュ ー ルII(40mg/kg, お いて に 有 効 性 が 認 め られ 5日 に つ い て み る と,腺 癌 で は5例 1例,扁 平 上 皮 癌 で は4例 た が,大 細 胞 癌 の1例 っ た.小 細 胞 癌 に つ い て は, 12例 中7例 癌2例,子 中1例 宮 体 癌,卵 中 が有 効 で あ っ に は効果 が 認め られ なか た 転 移 性 肺 腫 瘍7例(子 横 紋 筋 肉腫 各1例)の が有効 宮頸 巣 癌,乳 癌,血 う ち,子 宮 頸 癌 の2例 2例 に 効 果 が 認 め られ,う ち1例 管 肉 腫, 中 は 著 効 と判 定 法(投 与 ス ケ ジ ュ ー ルII) で の 有 効 率38.5%に 対 しII群 で は, 著 効 例 は 認 め な か っ た も の の,有 や は り投 与 ス ケ ジ ュ ー ルI群 を 得 た.ま よ り も高 い 有 効 率 た子 宮 頸 癌 肺 転 移 例 に お い て は,投 与 ス ケ ジ ュ ー ルI群 合 計3例 効 率58.3%と の1例 お よ びII群 の2例, 全 例 に 有 効 で あ っ た. 治 療 効 果 の 持 続 期 間 は,著 効 例 で は8ヵ 月 (投 与 ス ケ ジ ュ ー ルI群;小 細 胞 癌)と5.5ヵ 月 (投 与 ス ケ ジ ュ ー ルII群;子 宮 頸 癌 肺 転 移)で あ り,有 効 例 で は 投 与 ス ケ ジ ュ ー ルI群: か ら3.5ヵ 月,中 ルII群: 央 値2.3ヵ 月,投 1.5ヵ 月 か ら4ヵ 月,中 1.5カ 月 与 スケ ジ ュー 央 値2.7ヵ 月で あ り,両 群 の 間 に 差 は 認 め られ な か っ た. さ れ た. 以 上 の 結 果 を 肺 癌 症 例 に つ い て み る と,投 与 ス ケ ジ ュ ー ルI群 で は 評 価 し得 る20例 の う ち 有 効4例,著 で 有 効 率 は25%で 効1例 対 し, II群 で は22例 40.9%とI群 一 ュ ー ルI群 の 転 移 性 肺 腫 瘍(神 は,子 と判 定 さ れ た.ま 淳 54才,女 性,子 宮 頸 癌 肺 転 移 症 例. 写 真(左)は 治 療 前,写 真(右)はIfosfamide療 を3コ ー ス 終 了 後 の 胸 部X線 正 面 像 を 示 す. 経 芽 細 胞 腫 お よ び 子 宮 頸 癌 の 各1例)に 連 続 投 与)群 田 中 有 効9例 あ った のに で,有 効率 は に 比 べ 高 い 有 効 率 が 得 られ た.ま た こ れ を小 細 胞 癌 に 限 っ て み る と,投 与 ス ケ ジ 第2節 副 作用 次 に 本 療 法 の 副 作 用 に つ い て 述 べ る(表4). 副 作 用 の 検 討 はIfosfamideの 投 与 を実 施 し た55 例 全 例 に つ い て 行 な っ た.ま ず 血 液毒性 に関 し て は, 4,000/mm3未 ジ ュ ー ルI群 で41.7%, 満 の 白 血球 減 少 は 投 与 ス ケ II群 で35.5%の 症例に ア ル キ ル 化 剤Ifosfamideに 出 現 し,こ の う ち2.000/mm3未 満 の 重 篤 な もの は 投 与 ス ケ ジ ュ ー ルI群 で12.5%, の 症 例 に 認 め られ た.ま た100,000/mm3未 血 小 板 減 少 は 前 者 で12.5%,後 II群 で6.5% 症例に 認 め ら れ た の み で あ り,特 に 出 血 の 危 険性 を伴 う50,000/mm3未 か っ た.こ 511 現 頻 度 は 減 少 し,特 に1日 平 均 尿 量3,000ml以 上 を確 保 し得 た14コ ー ス に つ い て は 尿 路 系 の 副 作 満の 者 で3.2%の 関す る臨床 的研 究 用 は 全 く認 め られ ず, Ifosfamideの 尿 中代謝産 物 を 稀 釈 す る 事 に よ り,膀 胱 粘 膜 障 害 を 回 避 し 得 る事 が 示 さ れ た. 満 の 減 少 は1例 も認め られ な 第3節 れ ら の 骨 髄 抑 制 は2群 と もに治療 開 続 い て 本 療 法 に よ り明 らか な臨 床 効 果 の 得 始 後10∼14日 の 間 に 最 低 値 とな り, 21日 後 に は 大 部 分 の 症 例 で 白血 球 数4,000/mm3以 小 板 数100,000/mm3以 上又は血 上 に 回 復 した.以 上 の 如 く本 療 法 に よ る 血 液 毒 性 は 一 般 に 軽 微 な も の で 症 例 呈示 られ た 小 細 胞 癌 の1症 の1症 例 お よび子宮 頸癌 肺 転移 例 を呈 示 す る.第1例(図2)は54才 性 で,主 訴 は 咳 嗽.入 院 時,図2左 の 後 方 に7cm×4.5cm大 の男 の 如 く心 陰 影 の 腫 瘤 陰 影 を 認 め,気 あ り,ま た そ の 出 現 頻 度 は 投 与 ス ケ ジ ュ ー ルI, 管 支 鏡 下 生 検 に よ り肺 小 細 胞 癌 と 診 断 し た. II群 の 間 で 有 意 の 差 を 認 め な か っ た.肝 Ifosfamide療 及 ぼ す 影 響 と して は,投 S-GPTの り,ま 与 前 後 で 軽 度 のS-GOT, 上 昇 を投 与 ス ケ ジ ュ ー ルI群 II群 で は6.5%に 認 め た が,い たTransaminase値 以 外 の肝機能 には有 査 に 異 常 値 を呈 した 症 例 は1例 た,腎 機 能検 も認 め な か っ た. 吐 な ど の 上 部 消 化 器 症 状 は2群 半 数 の 症 例 に 認 め ら れ,ま ュ ー ルI群 ら れ,特 で4.2%, ず れ も一 過 性 で あ 意 の 変 動 は 認 め られ な か っ た.ま 悪 心,嘔 機能 に で54.2%, II群 で64.5%と にIfosfamideの と も約 た脱 毛 は投 与 スケ ジ 高率 に み 総 投 与 量 が20gr.以 の 症 例 に お い て は ほ ぼ 全 例 に 出 現 し た.頻 上 尿, 法(投 与 ス ケ ジ ュ ー ルII)3コ ス 終 了後 に は,図2右 ー の 如 く腫 瘤 陰 影 の 著 明 な 縮 小 を認 め 有 効 と判 定 し た.本 症 例 は そ の 後, 多 剤 併 用 療 法 を 追 加 し経 過 良 好 で あ っ た が,本 療 法 開 始 後4ヵ 月 の 時 点 で脳 転 移 が 出現 し6ヵ 月 で 死 亡 した. 第2例(図3)は54才 の 女 性 で,入 院 の1年 6ヵ 月前 に 子 宮 頸 癌 の た め 子 宮 全 摘 術 を 受 け, 更 に60Coの 照 射 を受 け て い る.入 線 に て 図3左 院 時 の 胸 部X に 見 られ る 如 く右 下 肺 野 に 巨大 腫 瘤 陰 影 を認 め 原 発 性 肺 癌 を 思 わ せ た が,右 上 窩 に 腫 大 し た リン パ 節 を 認 め,そ 鎖骨 の生 検 に よ 排 尿 痛 な どの 膀 胱 刺 激 症 状 は 投 与 ス ケ ジ ュ ー ル り子 宮 頸 癌 の 肺 転 移 と判 明 し た. Ifosfamide療 I群 で50%, と も約 半 数 の 法(投 与 ス ケ ジ ュ ー ルII)3コ れ らの う ち 肉 眼 的 血 尿 を 図3右 の 如 く腫 瘤 影 は 著 明 に 縮 小 し,更 に3コ II群 で51.6%と2群 症 例 に 出現 した が,こ ー ス施行 後 に は 呈 し た 症 例 は 投 与 ス ケ ジ ュ ー ルI群20.8%, II ー ス を追 加,腫 群16.1%と 療 が 全 く認 め られ な く な っ た た め 著 効 と判 定 し た. 前 者 に 若 干 高 頻 度 に 認 め られ,本 瘤 影 は 完 全 に 消 失 し,臨 床 所 見 本 症 例 は 治療 開 始 後7ヵ 月の時 点 で肝転 移 が 出 し か し い ず れ の 症 例 に お い て も,血 尿 はIfo 現 し た た め 再 入 院 し,セ ル ジンガー法 によ る sfamideの Adriamycinお 法 の 主 た るdose limiting toxicityと な っ た. 投 与 中 止 に よ り特 別 の 処 置 を要 せ ず 数 日後 に は 消 失 し,後 に 何 ら の 障 害 も残 す 事 は よ びMitomycin-Cの 実 施 し退 院 し た. Ifosfamide療 の 退 院 時,胸 な か っ た. 動注療法 を 法 開 始 後11ヵ 月 部 に おけ る再 発 は認 め られ なか っ た. 次 に 本 療 法 に お け る 出 血 性 膀 胱 炎 と尿 量 と の 関 係 を,正 考 確 に 評 価 し得 た 投 与 ス ケ ジ ュ ー ルII に よ る57コ ー ス に つ い て 検 討 し た(表5).治 期 間 中 の1日 平 均 尿 量 が2,000ml未 療 コー ス16回 中7回(43.8%)と の 副 作 用 が 出 現 し,し 療 満 の 場 合,治 高率 に 尿路 系 か も 肉 眼 的 血 尿 を伴 う出 Nitrogen 化 剤 は,こ Arnoldら2)に 2,000ml-2.499mlで mideは,他 mlで は15.0%と 2,500ml-2,999 尿 量 の 増 加 と と もに 膀 胱 炎 の 出 mustardに 始 ま る制 癌 性 ア ル キ ル れ まで に も既 に数 多 く開 発 さ れ,臨 床 の 場 で 用 い ら れ て い る.な か で も1958年 血 性 膀 胱 炎 の 全 例 が こ の 中 に 含 ま れ て い た. は28.6%, 案 に よ り発 見 さ れ たCyclophospha の アル キル化 剤に 比べ毒 性 が 少な く しか も強 い 抗 腫 瘍 効 果 と 巾 広 い ス ペ ク トラ ム を 512 原 持 つ 事 か ら,現 田 在 臨 床 的 に 広 く使 用 さ れ て い る 淳 一 例 中5例(25%)で あ っ た.投 与 ス ケ ジ ュー ル 薬 剤 で あ る. IfosfamideはCyclophosphamide II群 で は 小 細 胞 癌12例 中7例(58.3%),腺 類 縁 化 合 物 の ス ク リ ー ニ ン グ過 程 に お い て , 例 中1例(20%),扁 1967年 や は りArnoldら に 有 効 で あ り,全 体 と し て の 有 効 率 は22例 中9 phosphamideの に よ り開 発 さ れ たCyclo 誘 導 体 の ひ とつ で あ る.本 剤 の 抗 腫 瘍 効 果,抗 腫 瘍 ス ペ ク トラ ム に つ い て は, 動 物 実 験 に お い てCyclophosphamide低 DS-carcinosarcomaを 抗 性の 初 め 多 くの実 験 腫 瘍 系 に お い てCyclophosphamideよ り も優 れ た効 果 を有 す る と報 告 され4,5),また 臨床 的 に も睾 丸 腫 瘍,卵 巣 癌,膵 癌 な ど の 消 化 器 癌 に お い て はIfosfamide 平 上 皮 癌4例 例(40.9%)で,投 癌5 中1例(25%) 与 ス ケ ジ ュ ー ルI群 に比 べ II群 に お い て 若 干 高 い 有 効 性 が 示 され た. 肺 癌 に 対 す るIfofamide療 法 につ いて諸 家 の 報 告 を み る と,小 細 胞 癌 で はHoefer-Janker ら7)は71%, Schnitkerら20)は75%と が 示 さ れ て い る が,前 高 い有効率 者 では放 射線 療 法 が併 用 さ れ て お り,こ の 点 正 確 な 評 価 と は 言 い 難 い. が よ り効 果 的 で あ ろ う と述 べ ら れ て い る6,7).更 一 方Tucker21)は4 にHoefer-Jankerら7)は, す る 方 法 で12例 中7例(58%), Cyclophosphamide ,000mg/m2を 間 歇 的 に投与 Morgan22)は 治療 に 抵 抗 性 の 卵 巣 癌16例 中13例 がIfosfamide 700-1.200mg/m2, に 反 応 し た と報 告 して お り,こ の 事 はIfosfamide 例(50%)の がCyclophosphamideに 効 率 は 今 回 の 投 与 ス ケ ジ ュ ー ルII群 に お け る有 非 常 に 類 似 した 構 造 を 5日 連 続 投 与 法 で12例 中6 有 効 率 を 報 告 し て お り,両 者 の 有 持 ち な が ら,完 全 な 交 叉 耐 性 を示 さ な い 事 を示 唆 効 率 に 類 似 し て い る.ま す る も の で あ る.臨 cker21)), 床研 究 の初 期段 階 にお け る 本 剤 の 投 与 ス ケ ジ ュ ー ル は, mg/kg)を が,こ 40%(Morgan22)),扁 28%(Tucker21)), 1回 大 量(90-150 間 歇 的 に 投 与 す る方 法 が 行 な わ れ た の方 法 で は 出血性 膀 胱 炎の 発現 頻度 が高 た 腺 癌 で は35%(Tu 平上皮癌では 24%(Morgan22))と いず れ も今 回 の 投 与 ス ケ ジ ュ ー ルII群 の 有 効 率 に 類 似 し た 報 告 が な さ れ て い る.投 与 ス ケ ジ ュ ー ルI く,稀 に は 急 性 尿 細 管 障 害 を起 こ す 事 が 報 告 さ 群 とII群 との 間 の 有 効 率 の 差 に つ い て は,症 例 れ た た め5,10∼12),そ の 後 こ れ を 分 割 し て 投 与 す 数 が 少 な い た め 結 論 的 な 事 は 言 え な い が,こ れ る 方 法 が 行 な わ れ た.そ は 投 与 ス ケ ジ ュ ー ル の 相 違 に よ る と 言 う よ りは, の 結 果, 1回 投 与 の 場 合 よ り も尿 路 系 の 副 作 用 が 少 な く大 量 の 投 与 む し ろ両 群 の 間 で の 対 象 症 例 に お け る背 景 因 子 (course の 違 い,即 doseと し て300mg/kg)が 可 能 であ る ち 既 往 治 療 症 例 が 投 与 ス ケ ジ ュー ル 事 が 示 さ れ7,13∼16),ま た 分 割 投 与 に よ り毒 性 の II群 で22例 中4例(18.2%)と 蓄 積 よ り も抗 腫 瘍 効 果 が 増 強 さ れ る 事4,17),更に 比 べI群 薬 動 力 学 の 面 か ら も,血 の ぼ り,し か も そ の 大 部 分 が 前 治 療 に 低 抗 性 の 増 加 し,尿 中での 活性 型 の比率 が 中へ の非 活性 型 の排 泄 が少 な くなる で は20例 中11例(55%)と ま たIfosfamideの れ て い る.著 ジ ュ ー ルI群 癌 半数 以上 に も の で あ っ た 事 が まず 原 因 と し て 考 え ら れ る. 事 が 報 告 さ れ18,19),分 割 投 与 の 妥 当 性 が 示 唆 さ 者 も こ れ らの 方 法 に 準 じて,肺 少な か った のに 総 投 与 量 で み て も,投 与 ス ケ の 平 均 総 投 与 量19.5gr.に お よび 転 移 性 肺 腫 瘍 の 症 例 に 対 し, 50mg/kg. II群 で は25.9gr.と 3日 連 続 投 与(投 も 原 因 の ひ とつ と し て 考 え ら れ た. dose 与 ス ケ ジ ュ ー ルI: 150mg/kg)と40mg/kg, 与 ス ケ ジ ュ ー ルII: course course 5日 連 続 投 与(投 dose 200mg/kg)の 多 く投 与 さ れ て お り,こ の事 Cyclophosphamideと 密 なcontrolled の 比 較 に つ い て は,厳 studyが 必 要 で あ る が,同 剤 の 2つ の 方 法 を 試 み,治 療 効 果お よび毒性 の 両面 肺 癌 に 対 す る有 効 率 はSelawry1)の に お い て,こ の投 与 スケ ジ ュー ルの 間 ば,小 細 胞 癌32%,扁 で 比 較,検 れ ら2つ あ り, Tucker21), 討 を行 な っ た. ま ず 肺 癌 症 例 に 対 す る 効 果 を み る と,投 ケ ジ ュ ー ルI群 %)に 与ス で は 小 細 胞 癌13例 中5例(38.5 有 効 性 が 示 さ れ た が,他 果 が 認 め ら れ ず,肺 の組 織 型に は効 癌 全 体 に 対 す る 有 効 率 は20 対 して 集計 に よれ 平 上 皮 癌22%,腺 Morgan22)ら 癌19%で のIfosfamide の 有 効 率 は い ず れ の 組 織 型 に お い て もCyclo phosphamideの そ れ よ り高 く,ま た,今 回 の投 与 ス ケ ジ ュー ルII群 の 成 績 も同 様 にCyclophospha mideよ り高 い 効 果 を示 した.現 時 点 に お い て は, ア ル キ ル 化 剤Ifosfamideに 関 す る臨 床 的 研 究 513 肺 癌 化 学 療 法 の 中 で 本 剤 がCyclophosphamide (投 与 ス ケ ジ ュ ー ルII)に に 比 べ 有 用 で あ る か 否 か の 結 論 は 出 来 な い が, 尿 量 確 保 が 必 要 と思 わ れ た.ま 肺 癌 に 対 し てactiveな 与 に よ り高 窒 素 血 症6,11,20),尿糖24)な ど尿 細 管 障 薬 剤 で あ る事 は 明 らか で あ る と考 え る. 害 に よ る症 状 や,本 転 移 性 肺 腫 瘍 に お い て は,子 3例(投 宮 頸癌 肺転 移 の 与 ス ケ ジ ュ ー ルI群1例, 全 例 に 効 果 が 認 め ら れ,特 II群2例) にII群 の1例 と報 告 して お り,か 子宮 に有効性 を認め た か る領域 の悪性 腫 瘍 に対 し て 今 後 更 に 検 討 を 加 え る 必 要 が あ る と思 わ れ る. 次 に, Ifosfamide療 法 の 主 た る合 併 症 で あ る 出 血 性 膀 胱 炎 に つ い て 述 べ る.本 た本 剤 の大 量投 剤の 脳血 液 関 門通過 に よ る 精 神 症 状6,11,20)など が 報 告 さ れ て い る が,今 回 報 告 す る症 例 に お い て は こ の 様 な 副 作 用 は 認 め ら に著効 を 得 た 事 が 注 目 さ れ た. Schnitkerら20)も 頸 癌 あ る い は 腟 癌 の5例 中4例 お い て は3,000mlの 剤は 投与 され れ な か っ た. 本 剤 の 血 液 毒 性 に つ い て は 一 般 に 軽 微 で あ り, 特 に血 小板 系造 血 に対 す る障 害が 少 ない事 が知 ら れ て い る が6,8,13,20,23),今回 の 検 討 に お い て も, 2,000/mm3未 ルI群 満 の 白血球減 少は投与 スケ ジュー で24例 中3例(12.5%), II群 で31例 中2例 (6.5%)に み られ た の み で,い た 後 そ の 大 部 分 は 未 変 化 の ま ま,あ る い は腫 々 の 逆 的 で3週 間 以 内 に 回 復 し,直 接 生 命 に 危 険 を 形 の 代 謝 物 と し て 尿 中 に 排 泄 さ れ る た め19,23), 及 ぼ した 症 例 は なか っ た.ま 大 量 投 与 さ れ た 場 合,腎 し て も従 来 の 報 告 と同 様 発 生 頻 度 は 少 な く,出 尿 細管 障 害や 下位 尿路 ず れの場 合 も可 た血小 板 減少 に 関 系 の 粘 膜 障 害 に 起 因 す る 出 血 性 膀 胱 炎 を来 たす 血 の 危 険 性 の 高 い50,000/mm3未 事 が 知 ら れ て い る6,7,11).こ の 合 併 症 は 本 療 法 の 例 も認 め ら れ な か っ た.こ 主 た るdose 骨 髄 毒 性 の 強 い 他 の 薬 剤 との 併 用 が 比 較 的 容 易 limiting factorと な る た め,大 量 の水 分補 給 に よ る尿 量 の 確 保 や 尿 の ア ル カ リ化6,7), 膀 胱 カ テ ー テ ル の 留 置6,7,20),ある い はN-acetylL-cysteine11)に よる膀 胱洗 浄 な どの方 法 に よ り 防 止 し よ う とす る対 策 が と ら れ て い る.今 施 し た2つ 回実 の 治 療 ス ケ ジ ュ ー ル に お い て は,充 分 に 水 分 補 給 を行 な わ しめ る と同 時 に 頻 回 の 排 尿 に 留 意 し,膀 胱留 置 カ テー テル は用 い なか っ た が 大 部 分 の 症 例 に お い て 実 施 可 能 で あ っ た. ま た, Rodriguezら13)はIfosfamide mg/m2を5日 今 回 実 施 し た2つ は,出 ルI群50%, 以 上 述 べ た 如 く, Ifosfamideの50mg/kg, 日連 続 投 与(投 /kg, の治療 スケ ジ ュール に お いて II群51.6%と2群 ら れ な か っ た.ま の 間 に差 は認め た 尿 量 を正 確 に 把 握 出 来 た 投 与 ス ケ ジ ュ ー ルII群 に つ い て,治 療 期 間 中 の1 日平 均 尿 量 と出 血 性 膀 胱 炎 の 発 現 頻 度 を検 討 し て み る と, 1日 平 均 尿 量 が 減 少 す る に つ れ 発 現 頻 与 ス ケ ジ ュ ー ルI)お 5日 連 続 投 与(投 3 よ び40mg 与 ス ケ ジ ュ ー ルII)は, 充 分 な 水 分 補 給 に よ る尿 量 確 保 に 留 意 す れ ば安 全 な 治 療 ス ケ ジ ュ ー ル で あ り,し か も肺 癌(特 に 小 細 胞 癌)お よび子宮 頸癌 の 治療 にお い て有 効 性 を期 待 し得 る投 与 ス ケ ジ ュ ー ル と言 え よ う. 600-1,500 血 性 膀 胱 炎 の 発 現 頻 度 は 投 与 ス ケ ジ ュー の 意 味 に お い て は, な 薬 剤 と考 え ら れ る. 結 連 続 投 与 す る方 法 に よ り.腎 あ る い は 下 位 尿 路 系 障 害 が 軽 減 す る と報 告 して い る. 満 の 減 少 は1 Cyclophosphamideの mideの,単 論 誘 導 体 で あ るIfosfa 独 療 法 に お け る よ り有 効 か つ 安 全 な 投 与 ス ケ ジ ュ ー ル の 確 立 を 目的 と し て, 治 療 ス ケ ジ ュ ー ル(50mg/kg, よ び40mg/kg, 2つ の 3日 連 続 投 与 お 5日 連 続 投 与)を 肺癌 お よび転 移 性 肺 腫 瘍 を 対 象 に 検 討 し,以 下 に 示 す 結 果 を 得 た. 1. 2つ の 治 療 ス ケ ジ ュ ー ル の 治 療 効 果 を 比 度 は 高 くな っ て お り,特 に 肉 眼 的 血 尿 を伴 う程 較 す る と,投 与 ス ケ ジ ュ ー ルII群 に よ り高 度 の 強 い 膀 胱 炎 は 総 て1日 い 有 効 率 を 得 た が,対 満 の 場 合 で あ っ た.一 平 均 尿 量2,000ml未 方,経 口又 は非 経 口的 に 充 分 量 の 水 分 補 給 を 行 な い, 3,000ml以 1日 平 均 尿 量 を 上 確 保 し得 た 場 合 に は 全 く膀 胱 炎 症 状 は 出 現 して お らず, 40mg/kg, 5日 連 続 投 与 象症例 の 背景 因子 の 差 が 主 た る要 因 と考 え られ た. 2.毒 性 に 関 して は, 2つ の 治 療 ス ケ ジ ュ ー ル の 間 に 明 瞭 な 差 は 認 め な か っ た. 3.肺 癌 に 対 す る 治 療 効 果 は,小 細胞 癌 では 514 原 38.5%(投 与 スケ ジ ュ ー ル1群), 与 ス ケ ジ ュ ー ルII群),腺 ジ ュ ー ルII群),扁 淳 一 58.3%(投 癌20%(投 数 の 症 例 に 認 め られ. dose 与スケ 平 上 皮 癌 で は25%(投 ス ケ ジ ュ ー ルII群)の 4.転 田 cityと な っ た が,今 与 ス ケ ジ ュ ー ルIIに お い て は,治 有 効 率 が 得 られ た . 移 性 肺 腫 瘍 で は,子 の1日 宮 頸 癌 肺 転 移 の3 例(投 与 ス ケ ジ ュ ー ルI群I例, ス ケ ジ ュ ー ルI群 療 コー ス 中 上 確 保 し得 た 稿 を終 え るに あ た り御 指 導,御 校 閲 を賜 り ま した 恩 師 木 村 郁 郎教 授 に深 謝 す る と と もに,終 始 懇切 な 満 の 白血球 減 少 は 投 与 で12.5%, 御 指 導 と助 言 を頂 き ま し た大 熨 泰 亮 講 師,上 田 暢 男 II群 で6.5%の 博 士 に深 謝 い た します, 症 例 に 認 め ら れ た の み で あ り,ま た50,000 /mm3未 平 均 尿 量 を3,000ml以 場 合 に は 回 避 す る 事 が 可 能 で あ っ た. 液 毒 性 は 両 ス ケ ジ ュ ー ル と もに 軽 微 で あ り, 2.000/mm3未 toxi II群2例) 総 て に 明 らか な効 果 が 認 め ら れ た. 5.血 limiting 回検 討 を 行 な っ た 投 与 尚,本 論 文 の 要 旨 は,第20回 満 の 血 小 板 減 少 は 全 く認 め られ な (昭和54年9月25日)に 日本 肺 癌 学 会 総 会 お いて 発 表 した. か っ た. 6.膀 胱 炎症 状 は両 ス ケ ジュー ル ともに約 半 文 1. 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Rep. 58, 889-893, 1974. 516 原 Studies Part 1, on ifosfamide, Ifosfamide 田 一 a new analogue in the treatment Junichi Second Department 淳 of Internal of cyclophosphamide of carcinoma HARADA Medicine, Okayama (Director: bronchogenic Prof. University Medical School I. Kimura) A total of 55 patients were treated with ifosfamide on two different treatment schedules. Twenty-four patients (22 with bronchogenic carcinomas and two with meta static lung tumors) received 50mg/kg of ifosfamide each day for three consective days, every three weeks (Regimen I), and the remaining 31 patients (24 with bronchogenic carcinomas and seven with metastatic lung tumors) received 40mg/kg each day for five consective days, every three weeks (Regimen II). All patients had disseminated cancer, and 20 had had prior chemotherapy. Of the 20 evaluable patients with bronchogenic carcinoma who underwent Regimen I, five patients with small cell carcinoma had positive responses (one complete and four partial), whereas seven patients with other histologic cell types did not respond to the treatment. Of two metastatic lung tumor patients under Regimen I, one with cervical carcinoma had a partial response. The overall response rate for Regimen I was 6/22 (27%). With Regimen II, of 22 evaluable patients with bronchogenic carcinoma, nine (seven with small cell carcinoma, one with adeno carcinoma and one with squamous cell carcinoma) had partial responses. Of seven evaluable patients with metastatic lung tumor, two patients with cervical carcinoma had positive responses (one complete and one partial). The overall response rate for Regimen II was 11/29 (38%). Myelosupressive toxicity was mild: leukopenia (less than 2,000/cmm) occurred in 12% of the patients under Regimen I and 6% under Regimen II, and thrombocytopenia (less than 100,000/cmm) in 12% under Regimen I and 3% under Regimen II. Bladder toxicity occurred in 50% of the patients under Regimen I and 52% under Regimen II. Upper gastrointestinal symptoms, such as nausea and vomiting occurred in one half of the patients under either Regimen. In conclusion, there were no significant differences in response rate and toxicity between the two treatment schedules. Ifosfamide appears effective in the management of disseminated cervical carcinoma, as well as small cell lung carcinoma. The agent should be considered in combination with other active agents in the treatment of bronchogenic carcinoma.
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