Cómo enfocar el riesgo y el tratamiento inicial de los

“Cómo
enfocar el riesgo y el
tratamiento inicial de los enfermos
hematológicos con neutropenia febril”
14 de marzo de 2015
Iñigo Olazabal Eizaguirre
Servicio de Hematología
Hospital Universitario Cruces, Bizkaia
NEUTROPENIA FEBRIL
• Definición (Infectious Disease Society of America,
IDSA): presencia clínica de fiebre (Tª 38.3ºC en una
toma única o de 38ºC en dos tomas separadas al
menos una hora) en pacientes con <500 neutrófilos o
<1.000 si se espera un descenso rápido en las
siguientes 24-48 horas.
• La fiebre en el paciente neutropénico debe
considerarse siempre una urgencia / emergencia.
NEUTROPENIA FEBRIL
• Actividad fagocítica de los neutrófilos
└ principal línea de defensa contra las infecciones bacterianas
y fúngicas.
• Riesgo de infección determinado por:
– Intensidad de la neutropenia (mayor riesgo si <100N/µL)
– Rapidez de instauración
– Duración de la neutropenia (mayor riesgo si >10d)
• Inmunosupresión añadida:
– Tratamientos: QT, inmunoterapia, análogos de purinas ( CD4+)
– Enfermedad de base
– EICH
NEUTROPENIA FEBRIL
• Infecciones 1ª causa de morbi-mortalidad en el paciente
oncohematológico.
• Neutropenia Febril:
– 10-50% de los pacientes con tumores sólidos.
– 80% de los pacientes con neoplasia hematológica.
• La mortalidad de la neutropenia febril oscila entre el 4 y
el 30%, pudiendo alcanzar hasta un 70% si no se inicia
precozmente tratamiento antibiótico empírico.
EPIDEMIOLOGÍA
SCN
S.Viridans
S.aureus
•E.Coli
•Ps.aeruginosa
•K. pneumoniae
Entrada de la infección
• 1) Tracto digestivo: la quimioterapia induce un daño
de la mucosa, permitiendo la invasión de organismos
oportunistas.
• 2) Piel y mucosas : el daño producido por los
procedimientos invasivos como dispositivos de
acceso vascular produce puertas de entrada.
* Daremos importancia a microorganismos de la flora cutánea cuando los
hallemos en más de un hemocultivo.
Traslocación / invasión endógena
• Daño oxidativo de la
mucosa intestinal
• Nuevos enterocitos
déficit disacaridasas
• No se conoce cómo
gérmenes atraviesan
mucosa
• Pasan a los linfáticos
PRINCIPALES AGENTES MICROBIOLÓGICOS
EN INFECCIÓN DE PACIENTES NEUTROPÉNICOS
MICROORGANISMOS
FACTOR DE RIESGO
GRAM +
S. epidermidis
S. aureus
S. viridans
Enterococcus faecalis
Corynebacterium
•
•
•
•
•
Mucositis
Catéteres
Profilaxis frente a GramUso de quinolonas
ADVP
GRAM -
E. coli
K. pneumoniae
P. aeruginosa
•
•
DM
Cirrosis
Candida spp.
Aspergillus
•
•
•
•
Catéteres
Nutrición parenteral
Corticoterapia
ABT de amplio espectro
HONGOS
Exámenes complementarios
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Historia clínica completa
Exploración física detallada
Hemograma, PCR, PCT (procalcitonina)
Glucemia, iones función renal y hepática
Estudio básico de coagulación siempre si sospecha de sepsis
Gasometría y ácido láctico si sepsis grave o shock séptico
Hemocultivo periférico y de reservorio/catéter central (todas las luces)
Urocultivo
Cultivos específicos si focalidad: esputo, coprocultivo, cutáneo
Rx tórax si síntomas respiratorios
Ecografía abdominal si sospecha de tiflitis
En periodo de gripe estacional o epidémica se hará el protocolo de
despistaje de la misma cuando se considere oportuno
Exploracion física
• Debe ser exhaustiva, ya que existe una alteración de
la respuesta inflamatoria del huésped.
- Mucositis orofaringea
- Infecciones periodontales
- Sinusitis
- Infiltrados pulmonares
- Lesiones ano-rectales
- Lesiones cutaneas
- Infecciones abdominales y GI
- Infecciones SNC
¿Qué paciente neutropénico debe ser
tratado de forma empírica?
• TODO paciente neutropénico cuando comienza con
fiebre.
• Pacientes neutropénicos que estando afebriles
tienen síntomas compatibles con una infección.
• Se iniciará tratamiento antibiótico empírico lo antes
posible y nunca más tarde de 60 minutos, previa
recogida de cultivos.
TRATAMIENTO
Cefepima
Tazocel
Meropenem
Glucopéptido
Linezolid
Daptomicina
•
•
•
•
Signos infección CVC
Mucositis
Colonización SARM
S.séptico/distress
respiratorio
Glucopéptido
Aminoglucósido
Tto antifúngico
empírico
• 5º-7º día de fiebre
• Fiebre de brecha
Aminoglucósido
• Colonización BGN no
fermentador
• Tto con un betalactámico
en el curso del mes previo
• S.séptico/distress
respiratorio
Tto antifúngico
empírico
• Anfotericina B lip.
• Caspofungina
G-CSF
• Los factores estimuladores de colonias no se recomiendan de
rutina en el uso del tratamiento del paciente neutropénico
tanto febril como afebril.
• G-CSF:
– Puede acortar la duración de la neutropenia.
– Variable efecto en la incidencia e impacto de la infección.
– No acorta duración de la fiebre ni mejora la mortalidad relacionada a la
infección.
• Indicaciones:
– Profilaxis en aquellos tratamientos QT con probabilidad de
neutropenia febril >20%.
– Empeoramiento clínico / IFI + periodo largo para la recuperación de la
neutropenia.
– Neutropenia grave + infección documentada que no responden a la
terapia antimicrobiana apropiada.
Evaluación de riesgo en neutropenia febril
Tratamiento ambulatorio
• Casos seleccionados
• Inconvenientes:
– Toxicidad gastrointestinal
– Riesgo de no cumplimiento
– Inadecuada monitorización de la respuesta
– Disponibilidad de cuidador y acceso hospitalario
Sospecha de anaerobios
•
•
•
•
•
•
Ulcera necrotizante mucosa oral / faringe.
Sinusitis.
Absceso periodontal.
Infección intraabdominal o pélvica.
Enterocolitis / tiflitis.
Focalidad perirectal.
– Añadir cobertura enterococo.
•
Tratamiento empírico de la neutropenia
febril tras ingreso hospitalario
Indicada biterapia con B-lactámico + aminoglucósido:
–
–
•
Biterapia con B-lactámico + glicopéptido:
–
•
DAPTOMICINA 6 mg/kg IV.
Triterapia con B-lactámico + aminoglucósido + glicopéptido en caso de sepsis grave /
shock séptico. Si foco respiratorio, alternativa a vancomicina:
–
•
Sospecha de infección de catéter, mucositis severa o antecedente de infección o colonización por SARM.
• VANCOMICINA 15-20 mg/Kg/12h IV.
Si el paciente presenta insuficiencia renal o antecedentes de SARM con CMI >1 ug/ml
para vancomicina:
–
•
Paciente con antecedentes de infección o colonización por Pseudomonas aeruginosa o G- productores de
BLEE.
Signos de sepsis grave/shock séptico (+ glicopéptido):
• AMIKACINA, 15-20 mg/Kg/24h (máximo 1.5 g/24h) IV.
LINEZOLID 600 mg / 12 h IV o VO.
Si hay antecedente de alergia anafiláctica a B-lactámicos, la pauta antibiótica para
paciente ingresado será:
–
AZTREONAM + VANCOMICINA.
Factores de riesgo para infección por
bacterias resistentes a B-lactámicos
• Colonización o infección previa por bacterias
productoras de B-lactamasas de espectro extendido
(BLEE).
• Paciente procedente de hospital de crónicos,
residencia o institución sociosanitaria.
• Ingreso hospitalario en los últimos 3 meses.
• Haber recibido tratamiento antibiótico en los últimos
3 meses.
• Edad >65 años + portador de sonda uretral +
infección tracto urinario de repetición (tres/año).
Factores de riesgo para infección por
estafilococo aureus meticilin resistente
• Antecedentes de infección o colonización previa por
Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SAMR).
• Paciente procedente de hospital de crónicos,
residencia o institución sociosanitaria.
• Ingreso hospitalario en los últimos 3 meses.
• Haber recibido tratamiento antibiótico en los últimos 3
meses.
• Paciente en tratamiento con hemodiálisis portador de
catéter durante más de 3 meses.
• S. Aureus: infección “metastática” y bacteriemia persistente predictor
de muerte.
• Patógeno extracelular, pero puede sobrevivir intracelularmente.
• Los neutrófilos representan un vehículo privilegiado en el torrente
circulatorio, permitiendo a S.Aureus viajar protegido.
• Difícil que en neutropénicos se disemine S.Aureus.
En pacientes de alto riesgo IFI
•Pendientes de AGA y TAC en ocasiones….
Afebril durante los 3-5 días de tratamiento
Etiología
desconocida
Etiología
Identificada
Bajo
Riesgo
Alto
Riesgo
Ciprofloxacino
+
Amoxicilina Clavulánico
(adulto) o Cefixima (niño)
Continuar con
los mismos
antibióticos
Ajustar a tratamiento
más adecuado
Persistencia de la
fiebre tras 3-5 días de
tratamiento.
Etiología desconocida
Reevaluación del
paciente
Si el paciente
sigue igual
1) Si enfermedad
progresiva
2) Si hay criterios
para vancomicina
Si fiebre a los
5-7 días
y no inminente
resolución de neutropenia
Seguir con antibióticos
iniciales (valorar
suspender vancomicina)
Cambiar o añadir
antibióticos
Antifúngico (Anfotericina B)
con o sin cambio
antibiótico
Duración de la
terapia antibiótica
Afebril los días 3-5
>500 neutr. durante
2 días seguidos
Stop antibióticos si:
48h afebril
+
>500 neutr.
Persistencia de la
fiebre
<500 neutr
el día 7
>500 neutr.
<500 neutr.
Riesgo inicial
bajo.
Clínicamente
bien
Riesgo inicial alto:
-<100 neutr.
-Mucositis
-Signos de inestabilidad
Stop a los 4-5 días
de >500 neutr.
Continuar durante
2 semanas.
Stop cuando
afebril
durante 5-7 días
Continuar con
antibióticos
Reevaluar
Reevaluar
Stop si la
enfermedad
está estable
PROA: antibióticos
Problema
• Escasa perspectiva de desarrollo de nuevos antimicrobianos durante la próxima década.
• Creciente dificultad para acertar con tratamientos empíricos en pacientes con
infecciones graves: peores resultados clínicos.
• En 2008 fallecieron en Europa aproximadamente 25.000 personas en relación con
infecciones producidas por microorganismos resistentes.
• Se espera un escenario que empeore en los próximos años: CRISIS ANTIBIÓTICA.
• Uno de los principales problemas de Salud Pública. Estrategias:
1. Desarrollo y comercialización de nuevos antimicrobianos.
2. Optimizar mecanismos de control de la infección en los centros sanitarios.
3. Optimización del uso de los antimicrobianos: con la intención de alargar la vida
útil de los antimicrobianos y de obtener los mejores resultados clínicos en los
pacientes con infecciones graves.
PROA
Introducción PROA: antibióticos
• Fármacos distintos
al resto.
• Uno de los mayores avances en medicina:
• Efecto directo: curación de infecciones.
• Efecto indirecto: desarrollo de procedimientos asociados a alta probabilidad de
aparición de infecciones graves.
• Gran eficacia en términos de curación.
• Importante reducción en mortalidad.
• Indicación inadecuada es un factor INDEPENDIENTE de aumento de mortalidad.
• Utilizados por médicos de todas la especialidades.
• Únicos fármacos con efectos ecológicos:
• Afecta al paciente que recibe y al resto.
• Aparición de resistencias: trasmisión horizontal.
Introducción PROA: antibióticos
• La
utilización de antimicrobianos en el medio hospitalario es
mejorable en el 30-50% de los casos…
• Conocimiento de la epidemiología microbiológica local
•Variabilidad de microorganismos resistentes entre hospitales,
incluso dentro de las diferentes áreas de un mismo hospital.
• Selección óptima del antimicrobiano y su posología en los diferentes
síndromes infecciosos
•Formación específica y actualizada.
• La actitud individual del clínico hacia el uso de estos fármacos:
sensación de seguridad que condiciona una excesiva y evitable presión
selectiva antibiótica.
Bibliografía
CASO CLÍNICO
•
•
•
•
Varón de 49 años de edad
Reacción alérgica a la penicilina en la infancia
No otros antecedentes personales de interés
Tras estudio rutinario de empresa, se diagnostica de LAM subtipo M2
FAB. NPM1+, FLT3 negativo. Cariotipo normal
• Se pauta tratamiento QT de inducción
• Durante el ingreso postQt, al 7º día presenta pico febril sin focalidad.
Presenta neutropenia severa (100 neutrófilos / uL). Se encuentra
hemodinámicamente estable y con buen estado general.
•
¿Cuál de los siguientes antibióticos no estaría bien indicado en esta
situación?
1.
2.
3.
4.
5.
Imipenem
Piperacilina – Tazobactam
Ceftriaxona
Meropenem
Cefepime
• 72 horas más tarde: (día +10) persiste síndrome febril.
• Resto de situación igual: no presenta focalidad, ni criterios de sepsis y
persiste neutropenia severa.
• ¿Qué antimicrobiano estaría indicado añadir en esta situación?
1.
2.
3.
4.
5.
Amikacina
Daptomicina
Vancomicina
Fluconazol
Metronidazol
• Una vez decidido el antibiótico que se debía de añadir, el paciente
presenta una erupción cutánea generalizada, levemente pruriginosa, sin
afectación clínica importante que cede a las pocas horas sin tratamiento.
• Tras repasar los cultivos correspondientes a los días anteriores con
insistencia, encontramos dos hemocultivos positivos (2/3) para SCNeg,
con un crecimiento en cultivo:
• 7 horas en luz marrón de catéter central.
• 12 horas periférica.
• (luz azul negativa).
• Antibiograma: resistente a cloxacilina; sensible a vancomicina.
• ¿Qué actitud tomaría en esta situación?
1.
2.
3.
4.
5.
Retirar el catéter inmediatamente, es una bacteriemia asociada a catéter.
Retirar el catéter inmediatamente, dado que se trata de un germen especialmente
virulento.
A pesar de la probabilidad de infección asociada a catéter, y dado el buen estado
general del paciente, se decide mantener el catéter por el momento.
Se podría sellar el catéter con vancomicina.
3 y 4 son ciertas.
• Un mes más tarde, el paciente ingresa en situación de remisión completa
para tratamiento QT de primera consolidación con Mitoxantrone y
Citarabina. Recibe profilaxis con fluconazol.
• El día +7 postQT presenta nuevamente síndrome febril con intenso dolor
a la defecación. Neutropenia severa (0 neutrófilos /uL).
• EXPL: hemorroide externa sin datos de complicación y lesión eritematosa
perianal de 2 cms, dolorosa a la palpación.
Resto de la exploración sin hallazgos de interés.
• Avisamos a los cirujanos generales para valoración.
• Iniciamos tratamiento antibiótico de amplio espectro y se resuelve la
fiebre. La lesión perianal presenta mejoría.
• ¿Qué antibiótico hubiera elegido en dicha situación?
1.
2.
3.
4.
5.
Tigeciclina
Amikacina
Piperacilina tazobactam
Amoxicilina clavulánico + ciprofloxacino
Ninguno de los anteriores
• Los cirujanos generales tras varios tactos rectales (cada uno de los
residentes se muestra muy interesado por la induración que presenta)
deciden que el paciente no es quirúrgico en estos momentos,
recomendando únicamente tratamiento antibiótico.
• ¿Le parece una actuación correcta?
1. Si, y aunque estuviera indicada la cirugía tiene un alto porcentaje de mortalidad en un
paciente neutropénico severo.
2. No, ya que en los pacientes neutropénicos severos hay que evitar la realización de
exploraciones como el tacto rectal.
3. Puede ser que con la recuperación granulocitaria la indicación quirúrgica sea más clara
por un deterioro clínico y progresión de los signos de infección.
4. Todas las anteriores son correctas.
• En el día +17 post QT, nuevo pico febril, persistiendo la neutropenia
severa (100 /uL). Cuenta tos escasa sin expectoración. Episodios aislados
de esputo hemoptóico. Saturación de oxígeno aire ambiente 92% (previo
97%).
• Exploración: AP: leves roncus diseminados. Resto de la exploración sin
hallazgos.
• 2 últimos galactomananos positivos (0.7 y 1.2). Seguimos solicitando 2
veces por semana.
• Resto de cultivos negativos.
Actitud a llevar a cabo:
1.
2.
3.
4.
Se trata de una fiebre “de brecha” y en vista de que este paciente no ha recibido
profilaxis antifúngica para hongo filamentoso (únicamente fluconazol) iniciaría
tratamiento antifúngico empírico.
Se trata de una fiebre “de brecha” con lo cual cambiaría la cobertura G-, dada la
posibilidad de bacteriemia por un germen resistente a la cobertura actual.
A pesar de que los valores positivos de galactomanano pueden tratarse de falsos
positivos porque el paciente está recibiendo tazocel, iniciaría tratamiento antifúngico
empírico.
Todas las anteriores son ciertas.

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