昭 和55年8月20目 383 百 日咳 に お け る リンパ 球 増 多 に 関 す る研 究 小 児 に お け る百 日咳 感 染 時 お よび 百 日咳 ワ ク チ ン 接 種 後 の 末 梢 血 リンパ球 数 の 変 動 と そ の Subpopulationに つい て 慶応義塾大学医学部小児科学教 室(主 任:市 橋保雄教授) 松 橋 有 子 (昭和54年7月18日 受 付) (昭和55年5月20日 受 理) Key words: Pertussis, Lymphocytosis, T cell, B cell, T/B ratio 緒 ワ クチ ンが 感染 防御 に有 効 で あ るこ とな どを考 え 言 百 日咳 に感 染 した り,百 日咳 ワ クチ ンを 接 種す る と,ヒ ト末 梢 血 リンパ 球 は著 し く増 多 す るが, 合 わ せ る と,百 日咳 菌 は他 の気 道 感 染 症 起 因菌 と 異 つ て,生 体 に何 か 特 殊 な免 疫反 応 を惹 起 させ る この こ とは よ く知 られ てい る 事実 で あ る1)陶3).し の では な いか と想 像 され る.事 実 百 日咳菌 は強 力 か し増 多 す る リンパ 球 が い わ ゆ る胸 腺 由来 の リ ン な ア ジ ュバ ン ト効 果 を 持 ち2)8)出),破 傷 風 ・ジ フ パ 球(Tcell)で テ リア トキ ソイ ドと混 じた 三種 混 合 ワ クチ ンで そ (Bcell)で あ るか,骨 髄 由 来 の リ ンパ 球 あ るか,ま た そ のsubpopulationに は 経 時 的 変 動 が あ るか 否 か につ い て は 詳 細 な報 告 が な く,現 在 まで の と ころ不 明 で あ る2)∼7).また百 の効 果 を発 揮 し,ま た 最 近 で は,あ る種 の悪 性 腫 瘍 の治療 に も利 用 され つ つ あ る11). 今 回著 者 は,百 日咳 菌 の生 体 に与 え る免 疫 反 応 日咳 は他 の気 道 感 染 症 と異 な り,一 度 罹 患 す ると を知 る一 段 階 と して,末 梢 血 リンパ球 増 多 に着 目 二 度 と罹 患 しな い こ とが 知 られ て お り,興 味 深 い した.百 細 菌 感 染 症 で あ る.ま た 百 日咳 予 防 の た め に接 種 引 き起 こす こ とはす で に よ く知 ら れ た 事 実 で あ され る ワクチ ンは,死 菌 体 ワ クチ ンで あ るに もか り,近 時 で は百 日咳 に お け る末 梢 血 リンパ球 の subpopulationを 調 べ た 報 告12)もみ られ るが,定 か わ らず,初 回3回,追 加接 種1回 を行 うと,殆 日咳 菌 が,生 体 の末梢 血 リン パ球 増 多 を の予 防 接 種 法 改 正 に よ り,乳 児 の百 日咳 ワ クチ ン 説 は な い よ うで あ る.こ れ は百 日咳 感 染 時 のあ る 一 時 期 の みに つ いて み た も ので ,長 期 的 に リ ンパ 集 団接 種 の時 期 が 大 幅 に遅 れ た こ と と時 期 を 一 致 球 増 多 とそ のsubpopulationの して,乳 児 の百 日咳 が大 流 行 しつ つ あ るこ とか ら な い た め と思 わ れ る.今 回著 者 は,百 も,ワ クチ ン の効果 が 大 で あ る こ とが 知 られ る. 推 定 発 症 日か ら5回 に わ た つ て,リ こ の よ うに百 日咳 は二 度 罹 患 しな い こ と,死 菌 体 そ のsubpopulationに どが 発 病 を 阻 止 す るこ とが で き る.事 実 昭 和51年 略語表 関係 を追 跡 して い 日咳 患 児 の ンパ 球 増 多 と つ い て検 索 し,同 時 に百 日 咳 ワ クチ ン接種 後 の乳 児 に つ い て も同様 の検 索 を LPF: PA: HA: Lymphocyte Protective Hemagglutinin promoting antigen factor 行 い,次 の よ うな 結 果 を得 た.す な わ ち,百 咳 患 児 また は百 日咳 ワ クチ ン接 種 児 は,リ 日 ンパ 球 384 感染症学雑誌 増 多 の初期 に はTce11もBcellも して お り,殊 にBce11の つ てT/Bratioは てTce11が 有意 に 増多 次 第 に増 加 しT/Bratioが 上 昇 して い く.一 般 に細 菌 感 染 症13)の急 性期 に は,Tcell 方 1.リ 法 ン パ 球subpopulation::橘,矢 法15)16)に 従 いMicroplate法 1)ヒ 田 ら の 方 に よ つ て 行 つ た. ツ ジ 赤 血 球 ロ ゼ ッ ト形 成 用 指 示 細 胞:ヒ の百 分 率 の低 下 と共 に そ の絶 対 数 も有意 に低 下 し ツ ジ 赤 血 球 をGVB++(Gelatine て い る といわ れ,百 3回 洗 浄 す る.そ 日咳 は 他 の細 菌 感染 症 とは異 Veronal Buffer)で の後 ヒ ツ ジ 赤 血 球 が1×10g/ml な る リ ンパ 球 の動 態 を 示 す と思 わ れ る.こ の事 実 に な る よ うにGV8++に 浮 遊 さ せ,そ が 百 日咳 の免 疫 に 特 異 的 に 関与 して い る とは 断定 Neuraminidase0.1mを 加 え,37℃ で き な いが,興 味 あ る 新 知 見 と思 わ れ,ま た こ せ る.そ の事 実 を 利 用 して,百 調 製 し た. 日咳 を 疑 う患 者 に お け る subpopulationの 測 定 が,百 日咳 の 臨床 診 断 の補 2)補 の 後GVB++で3回 体 レセ プ タ ー 検 出 用 指 示 細 胞(EACロ 助 の一 つ に な り得 る可 能 性 が あ る と考 え られ る. 以 下 に本 研 究 の詳 細 を 述 べ る. て,ヒ 対 岡17)の 記 述 に 従 つ ツ ジ 赤 血 球 ス ト ロ ー マ を 調 製 し,ウ 免 疫 して 抗 血 清 を 作 る.こ 象 日咳 患 児: 昭 和52年6月 よ り昭和53年3 amino-ethyl)セ サギを れ をDEAE(Diethy1- ル ロ ー ス ・カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ 月 ま で の期 間 に慶 応 義 塾 大 学病 院小 児科 に入 院 ま イ ー に か けIgM分 た は通 院 し,臨 床 的 に 百 日咳 と診 断 され た26名 で 画 をSephadexG200の あ る.患 者 の 内訳 は男 児9名,女 ツ ジ 赤 血 球 を 感 作 す る.通 児17名 で,発 症 の1rnlに で30分 反 応 さ 洗 浄 し2×108/mlに ゼ ッ ト形 成 用 指 示 細 胞):西 1.百 第8号 して い る. 増 多 が著 し く,し た が 低 値 を示 す が,時 が経 つ に従 つ 第54巻 画 を 集 め る.次 に こ のlgM分 ゲ ル 濾 過 に よ り精 製 し,ヒ 常1×10g/mlにGVB++ 年 齢 は生 後2ヵ 月 か ら2歳10ヵ 月,平 均11カ 月 で に 浮 遊 し た ヒ ツ ジ 赤 血 球1rn1に,至 あ つ た. ツ ジ 赤 血 球 を 凝 集 し な い 希 釈 濃 度 の1/2)のIgM 百 日咳 の診 断 は百 日咳 診 断 基 準M)を 参 考 に,予 抗 体,1mを 防 接 種 歴,臨 床 所 見,検 査所 見 な ど よ り総 合 的 に GVB++で3回 行 つ た.す なわ ち百 日咳 に 特 徴 的 な 連 続 性 咳 漱 る.こ (ス タ ッカー ト),吸 気 性 笛声(い わ ゆ る レ プ リー ゼ),粘 稠 な 喀 疾,咳 漱 に伴 う嘔 吐,顔 面 浮 腫 な したAB型 間 反 応 さ せGVB++で3回 どが 認 め ら れ,末 にPBS(Phosphate 以 上,リ 梢 血 白 血球 数 が15×103/cumm ンパ 球 百 分 率 が75%以 上 に増 加 して い る また,26名 の中5名 に つ い て は,臨 床 経 過 を追 つ て3週 間 以 上 続 け て 検 査 を 行 うこ とが で き た. 2.コ ン トロール群:同 ヵ 月か ら2歳6ヵ 3.DPTワ 期 間 中 に検 査 し得 た6 月 の健康 小児8名 クチ ン 接 種 者:昭 和54年1月 より 3月 ま で の期 間 に,都 内 某乳 児 院 に在 院 中 で あつ 液3mを 取 り,こ 混 液3m1を 菌(東 浜1相 菌)200億 ケ/ml,ジ フテ リア トキ ソ イ ド50Lf/ml,破 傷 風 トキ ソイ ド10Lf/mlを 含有 浮 遊 させ パ リツ 加 末 梢 血 れ をSodiumMetrizoateFico11 30分 間 遠 沈 し 中 間 層 の リ ソ パ 球 分 画 を 集 め,こ 加 え3回 れ 洗 浄 し1×106/mに 調 製 し た. 4)リ ン パ 球 の 付 着:PLL(Polプ 行 つ た.DPTワ 使 用 した.い ず れ の ワ クヂ ン も百 日咳 saline)に 入 れ た 試 験 管 の 中 に 重 層 した.400G 理 した プ レー ト3枚 研lot52を 洗 浄 す る.2×108/m buffered 梢 血 リ ン パ 球 の分 離:ヘ rosetteformingce11,ペ よび化 血 に希 釈 加 え て37℃,15分 使 用 し た. た5ヵ 月 か ら2歳 まで の 健 康 小 児28名 に つ い て クチ ンは武 田H118お 浮遊 す ト補 体(50倍 ヒ ト血 清)2mを に 十 分 量 のBSを で あ る. で30分 反 応 さ せ る. 洗 浄 後,1mlのGVB++に れ にGVB++12m1,ヒ 3)末 も のを 対象 と した. 加 え よ く混 ぜ37℃ 適 濃 度(ヒ ーL-Lysine)処 〔Erosetteformingcel1,EAC ノ レオ キ シ ダ ー ゼ 染 色 用 〕 を 用 意 す る。 リ ン パ 球 浮 遊 液 を25μ1用 注射器 に 取 り1μ1を 室温静置 プ レ ー トの 孔 に 入 れ る.15分 後,FCS(Fetalcalfserum)をE rosette forming 385 昭 和55年8月20同 cell,EAC rosette forming μ1ず つ,ペ え る.室 cell用 Table1百 プ レ ー トに は10 ル オ キ ジ ダ ー ゼ 用 に は0.5μ1ず 日咳 調 査表 昭和 つ 加 年 月 日作製 温 に30分 放 置 す る. ペ ル オ キ シ ダ ー ゼ 用 プ レ ー トの 各 孔 を ヘ ア ドラ イ ヤ ー で 速 か に 乾 燥 さ せ る. 5)Erosette形 成:プ レ ー ト の 各 孔 に1)で 作 成 した 指 示 細 胞 を10μ1ず つ 加 え,室 温 で90分 静 置 し た 後 冷 蔵 庫 内 で 一 晩 反 応 さ せ る. 6)EACrosette形 成^;プ ソ ペ ッ ト管 でFCSを 洗 浄 す る.こ レ ー トを 反 転 し トラ 除 き,各 孔 をPBSで5回 れ に2)で 作 つ た 指 示 細 胞 を10μ1ず つ 加 え,370Cの 恒 温 器 で60分 反 応 さ せ る.プ レー トを 倒 置 し て さ らに30分 反 応 さ せ る. 7)ペ ル オ キ シ ダ ー ゼ 陽 性 細 胞 の 計 測:リ ンパ 球 を 乾 燥 付 着 さ せ た ペ ル オ キ シ ダ ー ゼ 用 プ レー ト の 各 孔 に ベ ン チ ジ ン 溶 液 を 加 え30∼60秒 る.こ れ に 精 製 水 を 加 え4分 プ レ ー トを 水 洗 し,ペ 放置 す 間 放 置 す る.そ の後 ル オ キ シ ダ ーゼ 陽 性 細 胞 を 数 え る. 8)Tce11,Bcell百 分 率 の 求 め 方:ペ ルオキ シ ダ ー ビ陽 性 細 胞 百 分 率 よ りEACrosetteを 作 る 単 球,多 核 白 血 球 を 除 外 で き る.す Table2の 式 に 従 い 補 正 値 を 求 め た. E: Erosetteforming C: EACrosetteforming P:ペ T B 2.血 cell百 cell百 /E+(C-P) /E+(C-P) 菌 に よる 口 ・小 林 株 いわ ゆ る新 株 を用 い凝 集 素価 を測 定 した. 果 か し第5週 日咳 感 染 時 ン パ 球 のsub。 つ い て は,Tce11,Bce11共 検 体 を 咳 漱 か ら 推定 した 発 症 日 よ り 数 え て1 の各 群 に分 類 した. (コ ン トロール とそ れ ぞ れ の病 週 の値 の差 の検 定 をTable2の 各値 の右 上 に*で 示 す.さ らに,5 つ の病 週 の値 の 差 を み る一 元 配 置 の 分 散 分 析 は に コソ ト ロ ー ル 群 と比 較 し て 高 値 を 示 した.特 にBce11は 病 初 期 に5.43×103/cummと 高 く,そ の後 週 数 が 経 過 す る 毎 に4.20×103/cumm,3.95×103/cumm, ー ル 群 を 上 回 つ て い た.一 基 づ き,37 を示 し 目 に な る と9.98×103/cummと 次 第 に減 少 し て い く の が 認 め ら れ る が,5週 百 日咳 患者 の 調 査表(Table1)に 週,2週,3週,4週,5週 た.し 3.71×103/cumm,2.44×103/cummと 結 1.百 を 通 じ て コ ン ト ロ ー ル 群 の1約2倍 populationに 試 験 管 内定 量 凝 集 反 応18)に よ り測 定 した.な お 抗 原 と して は,山 まで は大 と4週 や や 減 少 す る の が 認 め ら れ た.リ E+C 清 百 日咳 凝 集 素 価:phaseI型 ン パ 球 の絶 対 数 は1∼4週 き な 変 動 は 認 め ら れ ず,13.46∼13.74×103/cumm 分 率 E+C cell%=(C-P)× 最 下 段 に 十 で 示 す).Table2,Fig.1 の ご と く,リ 分 率 ル オ キ シ ダ ーゼ 陽 性 細 胞百 分 率 cell%=E× 予防接種研究班 なわ ち下 記 の り7.86×103/dummと 目で も コ ン トロ 方Tce11は 病初期 よ 高 か つ た の が,9.08×103/ cumm,9.62×103/cumm,9.71×103/cummと 週 数 が 経 過 す る 毎 に さ ら に 上 昇 し て い つ た.5週 目 に 入 る と7.64×103/cummと 減 少 し て い る が,コ ン ト ロ ー ル 群 よ りは は る か に 高 値 を 示 し て い た. 386 感 染 症学 雑 誌 Fig. 1 Absolute No. of lymphocytes, T cells, B cells, T/B ratio & Agglutinin titers in pertussis infection Fig. 2 Lymphocyte Agglutinin titers 第54巻 subpopulations in pertussis classified by infection ン ト ロ ー ル 群 に 近 づ い て い つ た.血 は,第1週 第8号 清凝集素価 よ り24.00×10,24.30×10,24.80×10 と病 週 を 増 す 毎 に 上 昇 し て い き,そ れ 以降 は大 き な 変 動 は 認 め られ な か つ た. 次 に 凝 集 素 価 別 に リ ン パ 球 数 お よ び そ のsubし た が つ てTcel1とBce11の 為 に とつ たT/8ratioは 相 対 的 関係 を み る populationを 次 第 に 増 加 し て い き,コ 分 類 す る と, Table く凝 集 素 価 が 高 い 程T/Bratioが Table 2 Absolute No. of lymphocytes, T cells, B cells , T/B ratio & Agglutinintiters Analysis Remarks: of variance Test for + difference + between control and + each group Analysis of variance (One way layout, DF1=4, DF2=40) Test for differences among weeks groups + : p<0.05 ++ : p<0.01 Fig.2の ** : p<0.05 : P<0.01 ごと 高 くなつ て いつ in pertussis infection ++ * weeks 3, 387 昭和55年8月20日 Fig. 3 titers Lymphocyte subpopulations in pertussis infection Case Fig. 4 Lymphocyte titers in pertussis & Agglutini Fig. 5 titers Lymphocyte in pertussis subpopulations infection 1 Case subpopulations & Agglutinin 3 & Agglutinin infectiom Case 2 週,第3病 週,第5病 じ て,リ 週 に 測 定 した.全 ンパ球 の絶 対 数 に は 大 きな 変化 は認 め ら れ な い が,T cellは 次 第 に 上 昇 し,B 初 期 に 高 か つ た の が 第3病 つ た.し 経 過 を通 cellは 病 週 目 頃 よ り減 少 し て い た が っ てT/Bratioは 次 第 に 上 昇 して い つ た. 第2例(Fig.4)は2歳2ヵ (Fig.5)は11ヵ 週,第5病 に か け てT/B 月 の 女 児,第3例 月 の 女 児 で,第3病 週 に 測 定 し た.第3病 週,第4病 週 か ら第4病 ratioは 上 昇 し て い る.第5週 つ て や や 減 少 し て い る が,こ 週 に な の時 の リン パ球 絶 対 数 は 著 明 に 減 少 して い る. た. 次 に百 日咳 患 児 で,3週 間 以 上 続 け て検 査 を 行 うこ とが で きた5名 につ い て報 告 す る. 第1例(Fig.3)は9ヵ 月 の 女 児 で,第2病 第4例(Fig.6)は6ヵ か ら第3病 る た めT/B 週 に か け てB 月 の 男 児 で,第2病 cellが ratioは や や 減 少 して い る が,第4病 Table 3 Absolute No. of lymphocytes, T cells, B cells & T/B ratio classified by Agglutinin titers in pertussis infection 週 や や上 昇 して い 388 感 染 症学 雑 誌 Table 4 Analysis Remarks: Absolute No. of lymphocytes, 第8号 T cells, B cells & T/B ratio after the injection of DPT vaccine of variance + Test for difference 第54巻 between ++ 0 and each hours group *:p<0 **:p<0 ++ .05 .01 Analysis of variance (One way layout, DF 1=3, DF2= 66) Test for differences Fig. 6 Lymphocyte titers in pertussis subpopulations among hours groups & Agglutinin infection Case +:p<0.05 ++:p<0.01 Fig. 7 Lymphocyte titers in pertussis subpopulations & Agglutinin infection 4 Case 5 週 に か け て 上 昇 し て い る. 第5例(Fig.7)は1歳2ヵ 病 週 か ら 第5病 月 の 男 児 で,第3 週 に か け てT/Bratioは 次 第 に上 昇 し て い つ た. II. DPTワ DPTワ 間 後 の4ポ 間 後,15時 ク チ ン接 種 時 月 か ら8ヵ 月 の 乳 児8名 について 血 はheelphnctureに て 行 つ た.4時 間 後,22時 所 に ピ ー ク が み ら れ,7日(約150時 増 加 傾 向 が 認 め ら れ た.し 間 後,150時 ンパ 球 絶 対 数 お よ 測 定 した.(ワ ク チ ン接 種 前 と接 種 後 の そ れ ぞ れ の 時 間 の 値 の差 の 検 定 を 2時 間 お き に 採 血 し た.採 間 後,15時 間 後,22時 イ ン トに つ い て,リ び そ のsubpopulationを ク チ ン接 種 後 の 白 血 球 数 の 推 移 を 調 べ る た め に,5ヵ し て い る4時 Table4の 各 値 の 右 上 に*で 示 す .さ の最 下 段 に+で 示 す.)Table4,Fig.8,Fig.9 に 示 す ご と くDPTワ 間)後 対 数 は,平 た が つ て 白血 球 の増 加 の時 間 の 値 の 差 を み る一 元 配 置 の 分 散 分 析 はTable4 間 後 の3ケ に も ら に4つ ク チ ン接 種 前 の リ ン パ 球 絶 均 値 を と る と2.91×103/cumm,T は2.06×103/cumm,B cellは0.79×103/cumm, cell 昭 和55年8月20日 389 Fig. 8 Absolute No. of lymphocytes, T cells, B cells & T/B ratio after the injection of DPT vaccine し て い る の が 認 め ら れ た.し 1.83×103/cummと や や 減 少 し,し ratioは2.23と と,リ か しBcellの 上 昇 し た.さ cellは3.07× cellは1.11×103/cummと 少 し,T/B ratioは2.76と が150時 間 後 に な る と,リ ratio2.78と す べ て減 さ ら に 上 昇 し た.そ れ ン パ 球3.84×103/cumm, Tcell2.87×103/cumm,B T/B た が つ てT/B ら に22時 間 経 過 す る ン パ 球 は4.07×103/curnm,T 103/cumm,B 方 は cell 1.03×103/cumm, な つ た.ま たDPTワ ク チ ン接 種 後 の リ ン パ 球 増 多 お よ び そ のsubpopulationは 1回 接 種 者 と2回 接 種 者 の問 に差 は認 め られ な か つ た. 考 察 一般 に免 疫 反 応 とは生 体 の抗 原 に対 す る特 異 的 な 反 応 で あ り,細 胞 の 中 で 抗 原 と特 異 的 に 反 応 す る の は リ ン パ 球 の み で あ る19).そ Fig. 9 Absolute No. of lymphocytes, T cells, B cells & T/B ratio after the injection of DPT vaccine 球 もTリ ン パ 球(T し て そ の リ ンパ cell)とBリ ン パ 球(B cell) とに 分 け ら れ る こ とが 知 ら れ て き た.造 血器 由 来 の 未 熟 な リ ンパ 球(Pre 流 に より T cell)は,血 上 皮 性 胸 腺 に 入 りそ こ でT cellに 分 化 す る.T cellは 主 に 細 胞 性 免 疫 に 関 係 し,Mitogen(Phytohemagglutinin, し,リ Concanavalin A)に ン パ 球 混 合 培 養mixed lymphocyte に お け る反 応 性,GVH(graft 抗 原 結 合 性,抗 より芽球化 versus host)反 応, 体 産 生 の 補 助 作 用(helper),抗 産 生 の 抑 制 作 用(suppressbr)な リ ン バ 組 織 中 でT cellの 動 脈 の周 辺 部 で あ る.胸 ど の機 能 が あ る. area,脾 dependent T/B ratioは2.61で 接 種 後4時 cumm,T 103/cummと 少 し てB あ つ た 。 そ れ がDPTワ 間 経 過 す る と,リ cellの 間 後 に な る と,リ 方T/B cell 1.92× ratioは1.67と 減 絶 対 的 増 加 が 認 め ら れ た.15時 ン パ 球 とT 5.47×103/cumm,4.07×103/cummと cellは そ れ ぞ れ さ らに増 加 れ ら 腺依存 よを まれ て い る.し か areaの リンパ 球 はそ こに 定 着 し て い るわ け で な く,い わゆ る再 循環を し て い る こ と が 明 ら か とな つ て い る.す paracortical ン パ 球 数4.89×103/ cell3.20×103/cumm,B 増 加 し,一 クチ ン areaと dependent ン で は 中心 腺 別 出 を 行 う と,こ の 部 位 は リ ンパ 球 が 澗 渇 して く る の で,胸 し,thymus 体 定 着 す る部 位 は,リ パ 節 で は 傍 皮 質 部paracortical 部thymus culture sinusか areaの リ ン パ 球 は 髄 質 洞medullary ら流 出 リ ンパ 管 を 経 由 し 胸 管 に 集 ま り,静 脈 角 か ら血 流 に 入 り,後 veinか ま た,血 T な わ ち, 毛 細 管 静 脈postcapillary ら再 びparacortical areaに 帰 つ て く る. 中 よ り中 心 動 脈 を 経 由 し て 脾 に 入 つ た cellは,辺 縁 洞marginal sinusよ り白 質 の 感 染 症学 雑 誌 390 thymus dependent areaに 集 ま り,再 び 血 中へ 出 て い く と い う再 循 環 を 行 つ て い る 。 一 方B cellは ,抗 第54巻 第8号 Fig. 10 Absolute No. of lymphocytes, T cells, B cells & T/B ratio (a) in pertussis infection (b) after the injection of DPT vaccine 体 産 生 細 胞 に 成 熟 す る べ く方 向 づ け られ た リ ンパ 球 で,し た が つ て液 性 免疫 を 担 当 す る.Ecel1の 定 着 して い る部 位 は,脾 ン パ 節 で は 皮 質,リ ンバ 濾 胞 な ど で あ り,胸 腺 を (a) と リ (b) 別 出 し て も澗 渇 し な い の で 胸 腺 非 依 存 部thymus independent areaと よ ぼ れ て い る.B cellも 循 環 し て い る も の が 少 し は 存 在 す る が,流 の20%,胸 さ て,百 管 リ ンパ 球 の10%前 血 リンパ球 後 程 度 で あ る19). 日咳 に 感 染 発 病 す る と,末 梢 血 中 の白 血 球 殊 に リ ン パ 球 の 増 多 が 認 め られ,こ 診 断 の手 助 け と な つ て い る.こ 球 増 多 現 象 は,発 の こ とが の末 梢 血 の リンパ 病 し た 時 だ け で な く死 菌 ワ ク チ ン ま た は 菌 体 抽 出 液 の 接 種 で も 認 め ら れ る.そ して こ の メ カ ニ ズ ム は2)∼8),現 在 で は 百 日咳 菌 の 菌 体 成 分 の 中,リ promoting ン パ 球 増 多 因 子(Lymphocyte factor以 下LPFと 略 す)と いわ れ る 物 質 に よ つ て 引 き 起 こ さ れ る こ とが 知 られ て い 関 係 を 検 討 し て み た.病 る.こ 共 に 高 値 を 示 し て い るがB のLPFの 作 用 は,生 体 内 に お い て リンパ 球 の増 殖 を 促 進 さ せ る とい う よ りは,既 存 のリン うで,日 数 が 経 過 す る に 従 つ てT/B ratioの 増 大 く な る よ う変 化 さ せ る.そ の結 果 血 中 に 移 行 し た く.5名 リ ン パ 球 が,リ 臓 な ど のい わ ゆ る リン 傾 向 が 認 め られ た. 梢 血 の リン パ 球 増 多 が 引 き 起 こ さ れ る と考 え ら れ て い る . 以 上 述 べ た よ うに,末 は 殆 ど はTce11で 梢 を 循 環 す る小 リンパ球 あ り,ま た 百 日咳 に お い て リ ン パ 球 増 多 を 引 き 起 こ すLPFは,小 リンパ球 の 正 常 な 再 循 環 を 阻 害 す る 働 き を も つ て い る2)∼7). cell 増 加が多い よ を 認 め,す ンパ 節,脾 celI,B cellの パ 球 に作 用 して リンパ 球 の正 常 な再 循 環 を行 え な パ 球 貯 蔵 組 織 に 戻 る こ とが で き ず,末 初 期 に はT なわ ち コ ン トロール 群 に 近 づ い て い の 個 々 の 百 日咳 患 児 に お い て も,同 ま た,ワ クチ ン接 種 後 の 場 合 は,そ 増 多 の 程 度 は,Fig.1とFig.9を 様 の の リンパ 球 ま と め たFig. 10の ご と く実 際 に 百 日咳 に 感 染 した 場 合 に 比 べ て 小 さ く,そ が,細 の 動 き も急 激 で 時 間 単 位 で 変 化 す る 胞 が 増 加,減 少 す る パ タ ー ンは 非 常 に よ く 似 て い る と思 わ れ る. こ の よ う な 結 果 か ら み て,百 日咳 感 染 児 お よび 百 日 咳 ワ ク チ ン接 種 後 に 増 多 す る小 リ ン パ 球 は, ワ ク チ ン接 種 児 の い ず れ も,増 多 した 末 梢 血 リン そ の 殆 どがTcel1で パ 球 のsubpopulationはT こ の2つ の事 実 か ら考 え る と,百 日咳 患 児 お よ び あ り そ うに 思 わ れ る 。 し か し今 回 著 者 の 行 つ た 検 索 に よ る と,百 お け る リ ンパ 球 増 多 は,全 もB る.し 日咳 患 児 に 経 過 を 通 じ てT cell cellも 共 に 増 加 し て い る こ と は 明 らか で あ た が つ て リ ンパ 球 増 多 を 来 す の はT の 増 加 ぼ か り で な く,B る と考 え られ る.こ 調 べ る た め に,今 のT cell cellの 増 加 も影 響 し て い cellとB 回 著 者 はT/B cellの ratioを 関係 を と りそ の 初 期 に は む し ろB cellの cellの み で は な く, 増 多 が 著 し い 。 しか し T cellの 絶 対 数 が 全 経 過 を 通 じて 増 大 し て い る こ と も,注 目 す べ き 事 実 と考 え ら れ る. さ て,ヒ populationを ト 百 日咳 に お け る リ ン パ 球sub検 討 した 報 告 は,現 在 ま で 数 少 な く, そ の経 時 的 変 化 を 観 察 し た 報 告 は,わ が くに に お い て も外 国 に お い て も ま だ な い.さ ら にDPTワ ク 391 昭和55年8月20日 チ ン 接 種 後 の リ ン パ 球 数 お よ び そ のsubpopulation られ るが,実 際 に 感 染 した 場 合,DPTワ を 調 べ た 報 告 も 現 在 ま で ま つ た く見 当 ら な い. を接 種 した 場 合,い ず れ の場 合 に お い て もそ の リ Tsukimotoら12)が て み る と,全 り,6例 調 べ た 百 日咳 患 児6例 例 に お い てB 中3例 はT と報 告 し て い る.ま canavalin cellの cellが 上 昇 して お 上 昇 も認 め ら れ た たPhytohemagglutinin, A,Pokeweed mitogenに 正 常 で あ つ た と述 べ て い る.し 臨 床 経 過 中 に1回 につ い Con- 対 す る反 応 も か し こ の報 告 は, しか 測 定 し て お ら ず,そ の測 定 こ の よ うに百 日咳 感 染発 病 時 に お い て も,ま た 死 菌 体 ワ クチ ン接 種時 に お い て も,リ 態 が似 て い るの は,リ 質 がLPFで ンパ 球 の動 ンパ球 増 多 を引 き起 こす 物 あ り,ワ クチ ン にお いて もLPFが 生 物 活 性 を有 す る こ とか ら当 然 の こ とで あ る.ま 多 して い で は侵 入 した抗 原 が 生 菌 で あ り,し か も気 管 支 上 は 今 ま で に い くつ か な さ れ て い る2)3)7)20)21). cellもB 皮 細胞 内 で増 殖 し続 け るた め に,継 続 的 な抗 原 刺 cellも 増 加 して お り少 な く と も動 物 実 験 に お い て は,百 菌 に よ る リ ン パ 球 増 多 に はB れ る. 物 実験 に お い て 百 日咳 菌 に よ る リ ン パ 球 増 多 症 で,増 そ れ ら の 文 献 に よ る と,T ンパ 球 増 多 は2相 性 に な るの で は な いか と推 察 さ た,感 染 の場 合 と ワクチ ン接 種 の場 合 とで の リン パ球 変 動 の時 間 的 あ る い は継 続 日数 の差 は,一 方 した 時 期 も 百 日咳 の ど の 病 週 か 不 明 で あ る. る リ ン パ 球 に つ い て の 検 索 は,動 クチ ン cellも 日咳 参 加 し,重 接 種 の場 合 は,死 菌 で あ るた め に 菌 の増 殖 は起 こ らず,し か も抗 原 刺 激 が 皮 下 に 止 ま るた め に局 所 の細 胞 に殆 どが 吸 着 して しま い,す べ て が 流 血 中 要 な 位 置 を 占 め て い る と考 え られ る. ま たAthanassiades,Morse22)ら 激 とな る ため と考 え られ る.そ れ に対 し ワ クチ ン は マ ウス に お い て は 百 日咳 菌 に よ る末 梢 血 の リ ンパ 球 増 多 は2 に移 行 し得 な いた め と思 わ れ る. 百 日咳 の免 疫 の様 相 につ いて は,百 日咳 ワ クチ 期 に は 脾 臓 か ら大 量 の 細 胞 が 放 出 さ ンの効 果 の研 究 か らさ ま ざ まな こ とが判 りか け て れ,そ れ と 同 時 に 胸 腺 か ら少 量 の 細 胞 が 放 出 さ れ きて い る.百 日咳 菌 に 相 対 す る抗 体 が 感 染 防御 る.そ し て 少 し遅 れ て リ ン パ 節 か ら小 リ ンパ 球 の を担 うと考 え る と,百 相 性 で,初 こ の よ うに 動 物 実 験 で は 経 過 を 追 つ てT B cellの 動 き を 調 べ て い る が,ヒ お よ びDPTワ populationの な い.ヒ cell, ト 百 日咳 感 染 ク チ ン 接 種 後 の リ ン パ 球sub変 動 を 経 時 的 に 測 定 した 報 告 は ま だ ト百 日咳 感 染 時 お よびDPTワ 日咳 菌 体 に 感 染 防 御 抗 原 (Protective antigen, PA)が 放 出 が あ る の で は な い か と述 べ て い る. ク チ ン接 種 後 の リ ン パ 球subpopulationの 変動を経時的 に 測 定 した 著 者 の 結 果 を み る と,時 間的ずれや細胞 とは 当然 で あ る.百 日咳菌 は種 々の生 物 活 性 物 質 を産 生 す る8)9).主 な もの と して,内 壊 死 毒 素,易 熱 性凝 集 原,LPF,ヒ る凝 集 素 は,ワ で も最 も有効 な方 法 とな つ て い る9)18).し か し現 も全 経 過 を 通 じてT に 増 加 して な い.血 cell共 絶 対 的増 加 が ス タ ミ ン増 感 クチ ンの免 疫 程 度 を知 る上 で現 在 在 で は こ の凝 集 原 がPAで cell,B 膚 る.こ の中 の易熱 性 凝 集 原 を抗 原 と して 産 生 され ち らの場 合 期 に は 明 らか にBcel1の 毒 素,皮 因 子,赤 血 球凝 集 素 な どが存 在 す る といわ れ て い の 増 加 に 程 度 の 差 が 認 め られ る が,ど お り,初 存 在 す る と考 え る こ あ る とは 考 え られ て い 清 凝 集 素価 を320倍 以 上 保 持 して い る者 は 殆 ど発病 しな い の で あ るが,し か し逆 に 凝 集 素 価 のな い者 で も発 病 しな い こ と,百 日咳 罹患 児 が 認 め られ る. クチ ン 必 ず し も高 い凝 集 素 価 を保 持 し て い る とは 限 らな を 接 種 した 場 合,い ず れ の場 合 に お い て も初 期 の い こ と,動 物 実 験 上 十 分 に 対応 す る凝集 素 価 を産 B cellの 増 加 は,お そ ら くB 実 際 に 百 日咳 に 感 染 し た 場 合,DPTワ か ら の 放 出 と考 え ら れ,そ dependent areaか cell dependent area 生 した マ ウス で も,実 験 的 百 日咳 感 染 に対 して免 し て 少 し遅 れ てT cell 疫 は与 え られ て い な い な どの こ とか ら,現 在 で は ら小 リンパ球 が放 出 され るの で は な い か と考 え ら れ,多 少 時 間 的 に ず れ る面 もみ 凝集 原 はPAと は い え な い と考 え ら れ て い る. そ れ よ りむ しろ,百 日咳 菌 が 生 体 内 に 感染 した と 392 感 染 症学 雑 誌 い う事 実 を 示 す1つ のfactorで あ る と考 え た 方 coccus aureus, Haemophilus influenzae, catarrhalis,Streptococcusetc.)は が 良 い よ うで あ る. こん に ち に お い て,最 もPAと 考 え易 い物 質 の 1つ は 赤 血球 凝 集 素(Hemagglutinin,HA)で る8)9).こ のHAは あ 百 日咳 菌 体 表 面 に存 在 す る線 のDNA合 し,百 第54巻 第8号 Neisseria 主 にBce11 成 す なわ ち 芽 球 化 を 促 進 す るの に 対 日咳 菌 は 結 核 菌 と 同 様 にTce11に も働 き,そ の反 応 も 長 期 に ま で 及 ぶ と い わ れ て い る.ま 毛 で,分 子 量13万 程 度 の 蛋 白 質 とい わ れ,血 球 膜 た 急 性 ウ イ ル ス 感 染 症 で あ るMeasles,Varicella, や 細 胞 膜 に 吸 着 凝 集 す る働 きを持 つ.生 体 が百 日 Munlps,Herpessimplexセ 咳 に 感 染 す る と,百 日咳菌 は こ の線 毛 の働 き で気 パ 球subpopulationの 変 動 を み た 報 告 に よ る と, 管 支 の上 皮 細 胞 に 吸 着 し,増 殖 して 発 病 す る とい 急 性 期 に はTcel1絶 対 数 の 低 下 が 認 め られ る と わ れ て い る.ま たHAに い わ れ て い る28). 対 す る抗 体 が存 在 す る と,こ の吸 着 力 が 弱 ま るこ とが 知 られ て お り,こ れ ら の事 実 か らPAと して働 い て い るの はHAで こ お い て も,そ こ の よ うに 百 日咳 菌,お の リン よ び そ のLPFは,末 梢 血 の 白 血 球 増 多 作 用,ア ジ ュバ ン ト作 用,リ ン は な いか と最 近 で は 考 え られ て い る.し か し こ の パ 球 芽 球 化 作 用 な ど,他 HAと み ら れ な い 数 多 く の免 疫 学 的 特 徴 を 持 つ た 興 味 あ 先 述 のLPFは 精製 分 離 が極 め て難 しい. そ して 精 製 分 離 され たLPFも また 軽 度 な が らHA 能 力 を 持 つ て い る こ と,動 物 実 験 上HAの 完 全 に 発 症 を 阻 止 で きず,LPFを る 物 質 で あ る と考 え ら れ る. みでは 加 え る こ とに よつ て23)さらに 免 疫 能 力 が増 加 す る こ とな どを考 え る と,百 日咳 に お け る免 疫反 応 に お い て,LPF 味 を 引 く物 質 であ る.そ に,百 さ て 以 上 述 べ て き た よ うに,百 免 疫 学 的 に 興 味 あ る性 質 を 有 し て お り,他 病 予 防上 死 菌 体 ワ クチ ソが有 効 で に も免 疫 学 的 に非 常 に興 あ る こ とを 考 え に 入 れ,種 れ は先 に も述 べ た よ う 著 者 の 得 た 検 査 成 績 か ら,百 め る と, ン として 利 用 され て い る.こ の ア ジ ュバ ン ト作 用 い 増 多 が み ら れ る.ま は,百 種 時 に も,末 日咳 菌 の有 す る種 々の生 物 学 的 活 性 物 質 の 1)百 よ は,百 る と こ ろが 大 き い と され て い る.ま たLPFに は も の で あ る. vitroで は これ が 明 らか に 証 明 され て い る2)3)8)9) 24)∼27) .百 日咳 感 染 に お け る 末 梢 血 リンパ球 増 多 では な い とされ て い るが,そ 芽球化作用 のため の 確 証 は な く,一 日咳 の 免 疫 機 構 が 他 日咳 感 染 時 に は,末 中,内 毒 素 と共 に,ま た は そ れ 以上 にLPFに 対 す る リンパ 球芽 球 化 作 用 が あ り,in 々 の文 献 お よ び 今 回 の の 気 道 感 染 症 起 因 菌 と異 な る こ とを 推 量 し て ま と 加 作 用 つ ま りア ジ ュバ ン ト作 用 が あ り10),破 傷 風 ・ジ フ テ リア トキ ソ イ ドと混 じて 三種 混 合 ワ クチ は,現 在 の とこ ろ こ のLPFの 梢 血 の リ ン パ 球 増 多 が 起 こ る.こ 日咳 菌 体 成 分 中 のLPFの 2)LPFは り,ま 梢 血 リ ン パ 球 の著 し た 百 日咳 死 菌 体 ワ ク チ ン接 そ れ 自 身,ア ジ ュバ ン ト因 子 で あ た リ ン パ 球 の芽 球 化 促 進 因 子 で あ る. 3)LPFに よ つ て 増 多 す る リ ソ パ 球 はTcell ぼ か りで な く,Bce11の 感 染 症 と異 な り,急 増 加 も 著 し い.殊 性 期 に お け るTcellの は 認 め られ な い. とは 百 日咳 の免 疫 を 研 究 す る上 で興 味深 い事 実 で 他 の 気 道 感 染 症 起 因 菌 と異 つ て,Tcel1に あ る. の効 果 の 持 続 も 長 い. 成 能 を み た報 告 に よれ ぽ13),多 くの細 菌(Staphylo- 4)LPFのinvitroで 5)近 LPFも れ 活 性 に 由来 す る 方LPFに よ るTcel1に 対 す る芽 球 化 作 用 のin vitroに よ る実 験 結 果 か ら 考 え て も,こ れ らの こ また,種 々 の細 菌 につ い て リンパ 球 のDNA合 の気 道 感 染 症 起 因 菌 とは 異 な る よ うで あ る. と考 え ら れ,発 日咳 菌 に は種 々 の抗 原 に対 す る抗 体 産 生 増 Tcel1に 日咳 菌 は 種 々 の また 百 日咳 は 臨床 的 に は二 度 は発 病 しな い疾 患 も無 視 で きな い 存 在 で は な い か と考 え られ る. さて こ のLPFは,他 の気 道 感 染 症 起 因 菌 に は 減 少 の 芽 球 化 促 進 作 用 は, 時 の百 日 咳 のPAの こ のPAと に他 の 働 きそ 研 究 か ら少 く とも し て の働 き を 持 つ と考 え ら れ 昭和55年8月20日 393 つ つ あ る. 2)Tcellの これ らの こ とか ら推 量 して,生 体 に百 日咳菌 が 抗 原 と して侵 入 す る と,LPFの 影 響 を 受 け て末 梢 血 リ ンパ球 は,TcellもBcellも し,LPFま た はHAな 原 に感 作 され,強 著 明 に増 加 どのPAと 力 なmemory 考 え られ る抗 cellと して存 在 す る よ うに な る のか も しれ な い.今 回著 者 が得 た 経 験 に よれ ば,感 染 当 初 よ りT cell,B 増 加 して お り,特 に 当 初 は8ce11の 中 か らTcellの cell共 に 増 加 が,途 増 加 が 著 明 とな つ て きた が,こ の こ とが 百 日咳 の免 疫 に 具 体 的 に どの よ うに関 係 して い るか は 現 在 断 定 で きず,た だ事 実 と して今 絶 対 数 は,発 ま で 統 計 処 理 上5%の 3)リ 症2週 cellの は,発 絶 対 数 は1%以 下 の危 険 率 で有 4)T/Bratioは,発 4週,5週 5)血 清 百 日咳 菌 凝 集 素 価 は,1週 上 昇 し て お り5週 が,週 症 よ り1週,2週,3週, と有 意 に上 昇 し て い つ た. ま で 大 き な 変 動 は 認 め られ な い 6)凝 集 素 価 高 値 の グ ル ー プ で は,T/B 1)接 Bcel1が 増 加 し少 し遅 れ てT cellが 増 加 して く る こ とを 利 用 して,発 症 して か ら どれ くらい経 過 して い るか を 推 定 す るこ とが で き るか も しれ な い.百 日咳 の診 断 は,特 有 の臨 床 症 状 に 加 え て, 種 後4時 間 目 よ り,末 梢 血 リ ン パ 球 数 は 有 意 の 増 多 が み られ る. 2)リ ン パ 球 のsubpopulationで 対 数 の 有 意 の 増 加 が 接 種 後4時 は,T cellの 絶 間 か ら150時 間 目 に わ た つ て み られ る. 3)B cellは 接 種 後4時 間 か ら22時 間 ま で 有 意 の増 加 を き た す. 百 日咳 菌 の 培 養 が で き るこ とが 最 も望 ま しい の 4)T/B で あ るが百 日咳 菌 の 培 養 は か な り難 し く,現 在 を 認 め る. で は厚 生 省 の班 会 議 の百 日咳 診 断 基 準 に よつ て診 ratio は 高 い 傾 向 が あ つ た. 百 日咳 ワク ヂ ン接 種 児 の場 合 初期 には か らす で に 数 が 経 過 す る に つ れ て 上 昇 の傾 向 を み る. る. 今 回 の研 究 結 果 か ら判 断 す る と,百 日咳 感 染 に 症 よ り4 意 に 増 大 して い る. 回 は把 握 し,今 後 の 研 究 の 礎 とす るつ も りで あ お い て リ ンパ 球 のsubpopulationが,病 目 危 険 率 で増 加 し て い る. ンパ 球subpoPulationで 週 ま でB 目 よ り4週 ratioは 接 種 後4時 間 で の み 有 意 の差 (本 論 文 の 要 旨 は第52回 お よび第53回 日本 感 染 症 学 会 断 して い る と ころが 多 い と思 わ れ る.検 査 上 は, 総 会 講 演 会 に お い て発 表 し た.稿 を終 わ るに 臨 み,御 指 末 槍 血 リ ンパ球 数 の増 多,百 導,御 校 閲 を賜 っ た市 橋 保 雄 教 授 に深 謝 致 し ます ・ また 日咳 凝 集 素価 の測 定 な どが示 標 とな るが,今 回 の著 者 の得 た リンパ 球 subpopulationの 変 動 も1つ のパ ラ メ ー タ ーに な 以上,百 央 病 院 小 児 科 八 坂篤 部長,中 沢 真 平 医 長,大 和 市 立 病 院 語 小 児 科 倉 辻 忠 俊 医長,平 塚 共済 病 院 小 児 科 郡 建 男 医 長, 日咳 感 染 時 お よびDPTワ クチ ン接種 時 に み られ る リンパ 球 増 多 症 に つ き,そ のsub- populationを 調 べ,そ の結 果 を も とに百 日咳 の免 疫機 構 に つ いて,他 の気 道 感 染 症 と比 較 しなが ら い くつ か の考 察 を 行 つ た.結 果 は下 記 の通 りで あ つ た. 百 日咳 感 染 患 児 の場 合 1)末 梢 血 リンパ 球 数 は,咳 の出始 め を推 定 発 症 日 とし,そ の発 症 よ り4週 まで は コ ン トロー ル 群 に 比 べ て1%以 る. 藤 勇 治 博 士,北 里 大学 薬 学 部 微 生 物 学 教 室 中 瀬 安 清 教 授 渡 辺 満 博 士,慶 福 育 児会 赤 松高 之 院 長,社 会 保 険 埼 玉 中 り得 る もの と考 え て い る. 結 終 始 御 協 力 御 助 言 下 さ い ま し た 国 立 予 防 衛 生 研 究所 佐 下 の危 険 率 で 有意 に増 多 して い 慶 応 義 塾 大 学 小 児 科 学教 室 岩 田崇 講 師,山 本 光 興 講 師, 加 藤 達 夫 博 士,後 藤 正 道学 士 に深 く感 謝 致 し ます). 文 献 1) Frohlich, J.: J. 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Although the number It appears of hrs and T B cells was promptly likely that cells the the lymphocyte count to increase second began over the 15 the injection, and 2.87 •~ and the after 1.92 •~ until elevated observed lymphocytosis following hrs. 103/cumm, 150 hours both reflects the 3.84 •~ hrs, B cells then 4.07 •~ 1.67, increase in number decrease after 15 and of after 103/cumm, 2.23, a remarkable infection the respecto promptly 1.11 •~ periods, 3.13). lymphocytes began 103/cumm, pertussis and week. 103/cumm vaccination; study fifth 103/cumm increased 7.86 •~ 2.62, the and week the the natural an of and week; 2.43, 103/ week third at were highest 4.20 •~ fourth the twice cells the fourth at 2.17, 4 B 1.83 •~ after throughout the and after 150 the number vaccination and thereafter; (1.45, the was reached 103/cumm weeks 103/cumm cells at until 103/cumm the T 103/cumm 7.64 •~ five 4.07 •~ following 3.20 •~ number 9.62 •~ count B cells 103/cumm vaccination, 103/cumm steadily in first 103/cumm, decreased; early the of of gradually 3.71 •~ decrease, pertussis hours numbers week, to lymphocyte number decreased at 5.47 •~ remained and continued the the The week, increase increased B cells for absolute period. illness the then until gradually ratio of Medicine infection, third following before then T/B and increase 22 of at cells 103/cumm, after and 103/cumm. T hours 4.89 •~ School studied The study week 103/cumm a steady 150 103/cumm pertussis the first week to following 103/cumm week. showed continued were 103/cumm). the fourth University, vaccination weeks 9.08 •~ and 103/cumm, hrs, 2.78. fifth week, the 22 gradualyi; 1.03 •~ the Subpopulation Prof. Yasuo ICHIHASHI) throughout 3.95 •~ and Vaccination stages. four (13.46-13.74 •~ ratio 15, or various during first at 0, tively. 1st the week, at the 103/cumm At at of of controls second at Accordingly blood 103/cumm the 103/cumm infection controls than at was the the cumm 9.71 •~ pertussis Infection MATSUHASHI Keio (Director: Children Pertussis 2.76, increase the B vaccinacells.
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