「CDISC概説」 2015/4/15 北海道大学病院臨床研究開発センター生物統計部門大野浩太はじめに • CDISC標準はいくつもありますが、主にCDASH、 SDTM、ADaMについて説明します。 • CDISCについてよく聞く意見とそれに対する個人的な不満・意見も含まれています。 • 現状のアカデミア？の課題も示します。目次 • • • • • • • • • • CDISCとは？規制当局への電子データ提出標準化って何？ CDASH SDTM ADaM Define.XML よく聞く意見とそれに対する個人的見解アカデミアの課題今後進めるべき（？）こと CDISCとは？ • CDISC is a global, open, multidisciplinary, nonprofit organization that has established standards to support the acquisition, exchange, submission and archive of clinical research data and metadata. The CDISC mission is to develop and support global, platform-independent data standards that enable information system interoperability to improve medical research and related areas of healthcare. CDISC standards are vendor-neutral, platform-independent and freely available via the CDISC website. http://www.cdisc.org/ CDISCとは？ • すなわち… • 臨床試験データとメタデータの収集・共有の標準 – メタデータとは、データを説明するデータのこと – 例1：変数SUBJIDのラベルはSubject Identifier • ラベルは変数のメタデータ – 例2：検査項目コードWBCは「白血球数」を意味する • 「白血球数」はWBCのメタデータ – 例3：YouTubeのタグ CDISCとは？ • CDASH →データ収集標準 • SDTM →データ一覧標準 • ADaM →解析データ標準 • Define.XML →定義書標準 • Therapeutic… →疾患領域標準 • Controlled… →データ値標準規制当局への電子データ提出 • FDA（米国規制当局）は2004年からCDISC準拠の電子データ提出を要求（義務ではない） – SDTM・ADaM及び関連ファイル – 2014/12に関連ガイダンス発出 – 2年後より完全義務化予定（2016/12～？） • FDAは2017年までに約50の疾患領域ごとのCDISC 標準を構築すると宣言 http://www.fda.gov/forindustry/datastandards/studydatastandards/default.htm http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/FormsSubmissionReq uirements/ElectronicSubmissions/ucm287408.htm 規制当局への電子データ提出 • PMDA（日本規制当局）は2016/10からCDISC準拠の電子データ提出を要求（義務ではない） – SDTM・ADaM及び関連ファイル – 4年後より完全義務化予定（2020/4～） • ※医薬品のみ – 医療機器や再生医療は対象外 • ※医師主導治験も例外ではない http://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/about-reviews/pdrugs/0003.html 規制当局への電子データ提出 • ということもあり… • 製薬業界（特に内資）はCDISCで戦々恐々となっています。 • 2015/4/9にPMDAからアカデミアへの説明会がありましたが、「これはやばいな～」という印象です。 – アカデミアはパイロットに参加していないし… – 「アカデミアの課題」部分標準化とは？ • 辞書上の意味 1. 標準に合わせること。また、標準に近づくこと。 2. 工業製品などの質・形状・大きさなどについて標準を設け、それに従って統一すること。デジタル大辞林 • 臨床試験で言えば、 – – – – 手順書やマニュアルを作成し、それに則って業務を行う仕様書に従った成果物を作成する等 ※手順書や仕様書が標準に相当する標準化とは？ • 標準化によって得られること – 手順書や仕様書に従えば、誰でも統一された品質の業務遂行、成果物作成が可能となる – 教育しやすくなる – 知識を継承できる • 標準化は常に更新し続けなければならない – 完璧な標準は存在しない – 標準を盲信してはいけない – 「何のための標準化か？」を常に考え、適宜標準を変更していく必要がある – ※標準の管理は大変… CDASH • データ収集のCDISC標準 – データ収集項目の標準 – データ収集に関するベストプラクティス • CRFのレイアウトの標準ではない – 例示は示されている • 各項目はドメインという単位（有害事象、人口統計学的特性、等）にまとめられて規定されている • 後述するSDTMへのマッピングについても示されている http://www.cdisc.org/cdash CDASH CDASHで規定されているドメイン ※疾患領域ごとの標準では、疾患領域特有のCDASHの例示も示されている。 CDASH 有害事象ドメインの「有害事象名」の例 HR：収集を強く推奨する（実質必須）定義：有害事象の医師記載名を入れる変数名：AETERM（SDTMと同様） ※CRF入力の手引きも書かれている CDASH • CDASH準拠のCRF見本 – あくまで例示 – CDASH User Guide又はLibrary of CDASH CRF Examples参照 http://www.cdisc.org/cdash • CDASHではデータベース構造について1つに定めていない – 次々スライドのように、縦型データベースにするなら、該当変数はCDASHで規定した変数名にしましょう、という程度 • 当局には提出しない CDASH • 横型データベース（検査項目が横に並ぶ） • 多くの人が慣れ親しんだ構造 • 多くのEDCやDMシステムはこの形でデータが出力される • データ管理はしにくい？ • SDTMへ変換する時は大変？ – 単位等の変数（メタデータ）が含まれていないことも理由の 1つ CDASH • 縦型データベース（検査項目が縦に並ぶ） • 多くのEDCやDMシステムは横型でデータが出力されるため、この形への変換が大変 • データ管理はしやすい？ • SDTMへ変換する時は横型よりは苦労しない？ – そもそもこの形に変換するのが大変か… SDTM • データ一覧のCDISC標準 – 臨床試験の情報はすべてこの標準に集約される • • • • 規制当局はSDTMを元にデータレビューを行う後述するADaMはSDTMから作成しなければならない各データはドメインという単位で分割される Classという大まかなデータセットの型がある – Special, Interventions, Events, Findings等 http://www.cdisc.org/sdtm SDTM • 新規ドメインは随時追加される • 疾患領域標準のドメインも存在する SDTM • 非常に厳密なルールが多く、全容を把握してルールを守るのが大変（以下はその一部） – 各ドメインに含めてよい変数は決まっている – 変数名、変数長、変数ラベルやデータ型は決まっている – 格納してよい値が決まっている変数がある • Controlled Terminologyに従う – 変数ごとの重要度がある • 必須なら欠測も許容しない – – – – 変数の並びも規定されている Day 0は許容しないデータセット間のリンクが必要な場合がある英数字と一部の記号のみ使用できる • PMDAは上記と日本語も含まれたものの2種類を提出するよう求める予定 SDTM Controlled Terminology ※Questionnaireの標準もあるので注意（右記下） http://www.cdisc.org/terminology http://www.cdisc.org/ft-and-qt SDTM DM Special型のDM（人口統計学的特性）データセット。1被験者1行。 SDTM CM Interventions型のCM（試験薬以外の薬剤）データセット。1被験者1薬剤（用法等ごと）1行。 SDTM AE Events型のAE（有害事象）データセット。1被験者1イベント1行。 SDTM VS Findings型のVS（バイタルサイン）データセット。1被験者1Visit1項目1行。 SDTM • SDTM作成にはSDTMに精通していることが必要 • 厄介なことに、SDTM上の重要度が「任意」でも規制当局の通知上「should」となっているものがある – 規制当局の通知も確認が必要 • SDTM作成の大変さは実際に関連文書を読んで作成を試みれば分かります – ここでは言い尽くせません… – そもそもCDISC以前の問題であることが多いですが… – 「なんちゃってSDTM」は楽です ADaM • 解析用データのCDISC標準 • 今回は割愛します • イメージは、SDTMのルールをゆる～くして解析に特化した標準です • ADaM準拠のデータセットを使ってみれば分かりますが、非常に使いやすいです http://www.cdisc.org/adam Define.XML • SDTMとADaMの定義書標準 – 臨床試験の情報はすべてこの標準に集約される • XML言語で作成しなければならない – 富士通が作成ツールを無償提供している – それでも作成は結構大変… – 富士通ツールは最新仕様には準拠していない • 具体的なイメージは下記リンク先からver2.0のzip ファイルをダウンロードし、sdtmフォルダ内のhtmlファイルを確認 http://www.cdisc.org/define-xml よく聞く意見とそれに対する個人的見解 • CDISC対応って簡単にできるんじゃないの？ – 関連文書を読んでから言ってください。分かっていない人ほどそう言うので困ります。だから日本にはしっかりしたデータベースがないのです。 – CRFをCDASH準拠にしても、SDTMを含むCDISC対応は大変です。 • CROに外注すれば作ってくれるんじゃないの？ – 委託側も十分な知識を有していない限り的確な指示は出せません。きちんと作った経験がほとんどない国内CROに丸投げしてどうしてきちんとした成果物が得られるのでしょうか？ちなみに1000万のオーダーで費用が発生します。よく聞く意見とそれに対する個人的見解 • CDISC対応をして企業やアカデミアにメリットあるの？ – 標準化されたデータを用いればデータレビューや解析、中央モニタリングも標準化が可能です。規制当局がこの形式でデータレビューや解析をするということは、規制当局的視点を持って企業やアカデミアもデータを見ることができるということです。 – 毎回異なるデータベース構造・同一定義なのに異なる変数名等・定義書があったりなかったり、解析作業の9割はデータベース構造の理解と解析のためのデータ加工です。データを使う側からすると、毎回構造が変わるのは大変です。 – ただ、対応するためのリソースがアカデミアにはないですが …。よく聞く意見とそれに対する個人的見解 • 個人的に切実に思うこと – 「データの受け手」のことを考える – CDISCが良い標準か？ということは置いておいて、 vendor-neutralにする – ルールさえ知っていれば、分かりやすいデータ – A fundamental principle is that the structure and content must support clear, unambiguous communication – すべての人が持つべき意識（特にDM！） – ただ、CDISCの説明でこの点を説明していることってあまりないような…（悲しい）アカデミアの課題 • リソース不足 – 人と資金 • 英語力 – CDISC関連文書を熟読できる人がほとんどいない • プログラミング – データの加工にはある程度のプログラミングが必要だが、プログラミングできる人がほとんどいない • 経験がない – TRIがCDASH→SDTMの変換検討をしている程度で、 OpenCDISCによるバリデーション、Define.XMLやADaMの作成まで行った経験のある国内アカデミアはない • そもそもデータベース作成経験がほとんどない？ – 製薬企業（内資）ですら困っているのに… – そしてそれをなかなか理解されない今後進めるべき（？）こと 1. 企業にお任せする – 医師主導治験開始時に、アカデミアではCDISC対応できないことを握っておく – 又はPMDAと提出しないことを握っておく – それができなければ次スライドへ… – 少なくとも2はやってほしい（切実）今後進めるべき（？）こと 2. CRFの標準化 – ドメインごとのCRFのモジュール化、すなわち、ドメインごとの標準をCDASHに基づいて作成してしまう – 各試験で必要な項目・不要な項目は適宜追加・削除し、モジュールを組み合わせてCRFを完成させる – 存在しないドメインについては新たにCRFを作成する • SDTMのClassごとでも標準作成は可能 – ※CDASHについては日本語資料もあるので、早急に着手 – Data Processing Flowの上流が改善されない限り効率的な業務は有り得ない – ※プログラミングはひとまず不要今後進めるべき（？）こと 3. SDTM対応 – データベース再考 • 単位等、そもそも必要な情報が含まれていない等 – SDTMを作成するための仕様書作成 • Implementation GuideだけではSDTMを作れないため – CRFデータ→SDTMへの変換方法検討＆変換方法手順書作成 • GUIでSDTMへマッピングできるソフトがあればいいのだが… 4. Annotated CRF作成 – CRFの各項目に「SDTM変数との対応」を示したもの • 「CDASH変数との対応」ではない – 地道にCRF見本を元に作成今後進めるべき（？）こと 5. ADaM対応 – 私がすべて作れるので、ひとまずそれで。 6. Define.XML、Data Guide作成 – Define.XMLは富士通が無償で提供している「Define.xml Generator」を使えば良い（バリデーションは有償） – Data Guideには下記を記載する • Define.XMLに書かないデータの説明。例えば収集したがSDTMに含めなかった項目があった場合、その説明等 • OpenCDISCでバリデーションを行った結果、エラー等が出ていた場合、対応不要でよしとした理由等 • ※OpenCDISCはデータセットとDefine.XMLのバリデーションを行うオープンソースのソフトで、無償版と有償版がある（FDAとPMDAは有償版を使用）規制当局へ提出が必要なもの • • • • • • • SDTMデータセット ADaMデータセット SDTMとADaMのDefine.XML SDTMとADaMのData Guide ADaMとメインの解析結果作成プログラム Annotated CRF 下記のバリデーション（例えばOpenCDISCで） – SDTMデータセット – ADaMデータセット – SDTMとADaMのDefine.XML