ヒューペルジンＡを主成分とするサプリメント（ヒューペルミンＥ）の使用経過報告田平武河村病院認知症診断・予防・治療センター順天堂大学大学院医学研究科認知症診断・予防・治療学第9回認知症サプリメント研究会平成２５年9月7日ＡＰ品川ヒューペルミンＥレキオファーマ(株) 原材料名配合量（mg）クルクミンパウダー 60.0 トウゲシバエキス末原材料配合量トウゲシバエキス末 75 mg 25.0 クルクミンパウダー 60 mg ピペリン 3.0 ビタミンＣ 50 mg ビタミンC 21.0 ビタミンE 5.0 ビタミンＥ 3.5 mg シソ油 119.0 ６カプセル＝アリセプト3.8 mgに相当２包＝アリセプト3.8 mgに相当７８歳女性アルツハイマー病現病歴：Ｘ - ８年から物忘れがあるＸ年６月交通事故で後頭部打撲、以後認知症悪化Ｘ年７月２５日Ｔ１１圧迫骨折で入院、右足しびれあり、１０月退院後特別養護老人ホームに入所入所時自分の部屋が分からない、トイレの場所が分からない、１０月２４日初診既往歴・家族歴：特記事項なし、生活歴：中学卒（全９年）現症：MMSE 13/30 (3単語遅延再生2/3, 時1/5, 所0/5, 計算1/5, 復唱0/1, 文章0/1, 図形0/1) ADAS-J cog 30.6 MRI:側脳室・側脳室下角拡大軽～中、大脳萎縮軽度Ｘ虚血性変化、ラクナ（両基底核、深部白質）血液検査：脂質異常、空腹時高血糖ヒューペルミンＥ３粒/日Ｘ年１１月７日めそめそしていたが明るくなった、人とよく話すようになった、時の見当識4/5 ２週後ヒューペルミンＥ６粒/日に増量８週後ADAS23.3 [改善] 、１６週後ADAS22.7 [改善維持] 42週後 ADAS 27.7 [ベースライン以下を維持、副作用なし] ７６歳女性現病歴：６９歳交通事故（横断歩道で車にはねられた）、意識障害なし、以後認知症症状出現既往歴：小児期より難聴高度家族歴：特記事項なし生活歴：高卒、英文タイピスト現症：膝関節症による歩行障害、高度難聴、パーキンソン徴候なし MMSE 15/30 (3単語遅延再生0/3, 時0/5, 所3/5, 計算0/5) ADAS 41.3, 構成障害なしＭＲＩ：下角拡大、大脳（とくに頭頂葉）萎縮、虚血性変化服用薬）トスペラール（２５）２Ｔ、ソラシロール（１０）２Ｔ、メリスロン（１２）２Ｔ、メバン（５）２Ｔ、アリセプト（５）１Ｔ、モーラステープヒューペルミンE ３Ｃ服用開始２週後６Ｃに増量６週後副作用なし、ＡＤＡS 30.3 ２３週後ＡＤＡS 25.0 血液検査：異常なし５０週後ＡＤＡＳ 33.3 [悪化傾向にあるがまだベースライン以下を維持] 92歳女性アルツハイマー型認知症現病歴：85歳頃から物忘れ、夜間不眠（トイレ昼3回、夜15回）、これが続くと譫妄状態となりものを投げたりする既往歴：８２歳肝臓病、９２歳細菌性膵炎、急性胃腸炎家族歴：母80過ぎて物忘れ生活歴：高等女学校卒（計1０年）、主婦併用薬：なし２０１２．９．１９初診時軽いＰＤ sign あり MMSE 22/30 (3単語遅延再生0/3、時1/5、所4/5)、 ADAS 22.0 時計、図形正常 MRI 両下角拡大中、大脳萎縮軽～中、虚血性変化軽、梗塞なしヒューペルミンＥ３Ｃ/日開始 2週後介護者「天気が悪くてもいい天気だねなどと言っていたが、そういうことがなくなった、人との会話が増えた」ヒューペルミン６Ｃ/日に増量６週後 ADAS 17.7 しかし薬（ヒューペルミンＥ）を長く飲んではいけないと家族に訴え、家族は本人が飲みたくないというのなら無理にすすめないで下さいということで中止中止後ADAS 22.3に悪化ヒューペルミンＥ顆粒の使用経験 • ヒューペルミンＥを１９名のアルツハイマー病患者が試みた。 • カプセルは服用直後に胃症状を訴えるものがあったが、顆粒では訴えるものはなかった。 • 顆粒はおいしい、飲みやすいと好評であった。 • カプセルをのどに引っかけた例が１例あったが、顆粒は問題なかった。 • ２例はカプセルを好んだ。 • ヒューペルミンＥ開始後ADAS-Jcogの改善が見られ、効果が少なくとも１年持続した。外来患者診断割合順天堂河村病院（H21.5～H25.8）（H24.1～H25.8） N=404 N=224 合計 N=608 MCI AD VD DLB FTD うつ他正常私の抗認知症薬使用内訳 140 120 100 順天 80 河村合計 60 40 20 0 アリセプトレミニールイクセロンメマリーアリセプトⓇ服用後ADAS-Jcogの経時的変化 ADAS 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80 82 84 週イクセロンパッチⓇ服用後ADAS-Jcogの経時的変化 ADAS 25 20 15 10 5 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 週レミニールⓇ服用後ADAS-Jcogの経時的変化 ADAS 30 25 20 15 10 5 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 週ヒューペルミンＥ 45 40 35 30 25 20 15 中止 10 5 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 週トウゲシバ（ (Huperzia serrata) ）ヒューペルジンA ＝テルペンアルカロイド（テルペノイド）アセチルコリンエステラーゼ阻害作用ブチリルコリンエステラーゼ阻害作用 NMDA受容体拮抗作用 DA, NE増強作用 BBB通過、半減期：約６時間代謝：CYP1A2により代謝を受けるが９５％は代謝されず、腎より排泄 2-2）Huperzine A の薬理作用 Huperzine A は強力なAChE阻害剤 ② Hup.A および対照薬の覚醒ラット大脳皮質アセチルコリン量に及ぼす作用 Hup.A は覚醒ラットの大脳皮質アセチルコリン量を増加させた。その活性は、モル比較で、ドネペジルの８倍、リバスチグミンの２倍であった。 Hup.A の活性は対照薬に比べて持続的であった。 Liang, Y.Q.; Tang, X.C. : Neurosci Lett 2004, 361(1-3): 56-59 2-2）Huperzine A の薬理作用 Huperzine A はアセチルコリンとドパミンをバランスよく増加させる③ Hup.A をラットに腹腔内投与した時の、大脳皮質アセチルコリン量、ノルエピネフリン量およびドパミン量に及ぼす作用 % increase above baseline 250 0.1mg/kg 0.3mg/kg 0.5mg/kg 200 150 100 50 0 Acetylcholine Norepinephrine Dopamine Hup.A はドパミンを増やす作用がある Zhu, X.D.; Giacobini, E. J Neurosci Res 1995, 41(6): 828-835 AChE阻害剤の使用と大腿骨近位部骨折リスク（AChE阻害剤未使用群との比較） 1.8 1.67 1.6 1.67 1.4 調整後のオッズ比 1.2 1 1 0.8 p＜0.002 0.6 p＜0.001 0.4 0.22 0.2 0.39 0.39 0.22 0 ＡＣｈＥ阻害剤未使用（n＝487）リバスチグミン（n＝911）ドネペジル（n＝645）ガランタミン（n＝191）【調整因子】年齢、性別、BMI、clinical dementia rating scale （CDR）、blessed dementia scale （BDS）、MMSE、falls risk assessment tool （FRAT）、施設入所、Charlson comorbidity score （CCS）、喫煙、SSRI使用歴、骨折歴 Tamimi I, et al.: J Bone Miner Res. 27: 1518-27, 2012より作図骨粗鬆症のメカニズムとビスホスホネート、ニコチンの薬理エストロゲン OPG Activated Synovial Fibroblasts RANKL RANK -GTP Activated T Lymphocytes Activated Dendritic Cells Ach Nicotine Galantamine 煙草のみは骨がもろいレミニールは骨折が増加？ Bisphosphonateは効かない Ca, Vit D3, Vit K2が必要 T Cell apoptosis 破骨細胞 mAChR nAChR 骨芽細胞 bisphosphonate 骨形成促進骨形成抑制 Bone 国立長寿医療研究センター新飯田俊平先生提供図を改変 AChE subtypes 球状 G1、・・・ G4 コラゲン様蛋白結合型 A1・・・アセチルコリン G4 G1 ADではG4が減少従ってG1特異性の高いAChE阻害薬が有利 Immunohistochemistry of AChE in rat brain （Hammond P et al. PNAS 91, 10933-37, 1994）線条体：G4が多い →G4阻害によりパーキンソン病類似の状態に Effects of acetylcholinesterase inhibitors on acetylcholinesterase G4 and G1 form in rats in vitro. IC50=Ki (M) Cortex Hippocampus Striatum Huperzine A G4 G1 7.0±3.5×10-9** 3.5±1.5×10-7 5.0±0.6×10-7* 8.4±0.9×10-7 1.1±0.1×10-7** 6.0±6.0×10-7 Donepezil G4 G1 4.0±1.5×10-9 3.5±1.2×10-9 5.6±1.4×10-6 2.9±3.5×10-9** 5.2±0.9×10-7 1.4±0.4×10-10** Rivastigmine G4 G1 1.5±1.4×10-3 1.6±2.1×10-5** 3.5±0.5×10-4 3.1±0.8×10-5** 1.0±4.0×10-4 1.5±1.1×10-5* *P<0.05, **P<0.01, significant difference between G4 and G1 forms. (Wang R et al. Acta Pharmacologica Sinica 2006 Jan; 27 (1): 1–26) トウゲシバは岐阜にもあったトウゲシバホソバトウゲシバ百々ｹ峰（どどがみね）まとめ • ヒューペルミンＥを１９例のアルツハイマー病患者に試みた。 • 長期（約１年）継続服用した症例５例中４例でADAS-Jcogのスコアがベースライン以下（改善）を維持していた。 • アリセプト5 mgを服用していた中～高度の１例にヒューペルミンＥを併用しても問題なく、認知機能の改善が見られた。 • 顆粒は飲みやすくおいしいとの評価であったが、カプセルを好む症例もあった。 • 重篤な副作用は見られなかった。 • ヒューペルミンＥの一日量（ドネペジル換算で3.8 mg）はやや不足する印象があった。 • トウゲシバの国内生産の可能性について検討を開始した。