発作性寒冷ヘモグロビン尿症 ３例の臨床的検討 塩田浩平1)、内田俊平1)、福本哲也2)、脇房子2) 井出眞2)、大西宏明2)、和泉洋一郎2)、河内康憲3) 1)高松赤十字病院 初期臨床研修医 2)高松赤十字病院 血液内科 3）回生病院 血液内科 演題 ： 発作性寒冷ヘモグロビン尿症３例の臨床的検討 所属 ： 1）高松赤十字病院、2）回生病院 名前 ： 塩田浩平1)、内田俊平1)、福本哲也1)、脇房子1)、井出眞1)、 大西宏明1)、和泉洋一郎1)、河内康憲2) 筆頭発表者のCOI開示 演題発表に関連し、開示すべきCOI関係にある 企業等はありません。 緒言 □ 自己免疫性溶血性貧血（AIHA）は赤血球膜上の抗原とそれに対する自己 抗体との抗原抗体反応の結果起こる溶血性貧血である。 □ 自己免疫性溶血性貧血（AIHA）は年間発症率が100万人対1〜５人と比 較的稀な疾患とされており、その中でも発作性寒冷ヘモグロビン尿症 （PCH）は2％と極めて稀な疾患である。 大野良之 . 溶血性貧血 . 平成 11 年度報告書(特定疾患治療研究事業未対 象疾患の疫学像を把握するための調査研究班)2000: 31-88 今回、当院で経験した3例の発作 性寒冷ヘモグロビン尿症につい て臨床的検討を加えて報告する。 Takamatsu Red Cross Hospital 症例1 症 例： 81歳 主 訴： 息切れ、動悸、食欲低下、黒褐色尿 男性（身長 158.0cm 体重 50.6kg BMI 20.3） 既往歴： シェーグレン症候群、間質性肺炎、塵肺、脂質異常症 現病歴： 20XX年9月より、上記既往症にて当院呼吸器内科で入院 加療、10月末に退院し、以後、外来フォローされていた。 同年12月１日、妻の見舞いのため寒い中外に出た。12月 3日の呼吸器科外来受診時に食欲低下、動悸、黒褐色尿の 訴えあり、血液検査で強溶血所見を認めていたが、患者本 人の希望で入院しなかった。 その後、12月8日に労作性呼吸苦のため外来受診され、血 液検査でHb 5.7g/dLと著明な貧血を認めたため、同日、 当科紹介され精査・加療目的に緊急入院となった。 Takamatsu Red Cross Hospital 症例 内服薬： プラバスタチン、エプラジノン塩酸塩 酸化マグネシウム アレルギー： なし 家族歴： 母が膵臓癌 喫煙歴： なし 飲酒歴： なし Takamatsu Red Cross Hospital 入院時身体所見 体格： 身長 158.0cm 体重 50.6kg BMI 20.3 vital sign： 体温 38.1℃、血圧 129/66mmHg 心拍数 95/min、SpO2 99%（室内気） 全身状態： 意識清明 頭頸部： 眼球結膜黄染あり、眼瞼結膜貧血あり 頸部リンパ節腫脹なし 胸部： 肺音清、呼吸音清、心音整、雑音なし 腹部： 平坦・軟、腸雑音正常、自発痛なし Takamatsu Red Cross Hospital 入院時血液検査所見 WBC 9870 /μL T-Bil 3.1 mg/dL Na 135 mEq/L RBC 173 万/μL D-Bil 0.9 mg/dL K 4.2 mEq/L Hb 5.7 g/dL ChE 264 IU/L Cl 100 mEq/L Ht 15.7 % AST 59 IU/L Ca 8.8 mg/dL MCV 90.8 fL ALT 16 IU/L HBs Ag 陰性 MCH 32.9 pg LD 1323 IU/L HBs Ab 陰性 MCHC 36.3 ALP 272 IU/L HBc Ab 陽性 Ret 8.2万/μL γ-GTP 13 IU/L HCV Ab 陰性 Plt 25.6 万/μL CRP 1.13 mg/dL HIV Ag/Ab T.P. 7.9 g/dL BUN 22.5 mg/dL 梅毒（TPHA） 陰性 Alb 3.6 g/dL Cre 1.26 mg/dL 梅毒（RPR） eGFR 42.7 mL/分 陰性 陰性 Takamatsu Red Cross Hospital 入院時血液・尿検査所見 補体価 26.6 CH50/mL （尿所見） 寒冷凝集素 64 倍 ウロビリ （±） 尿潜血 （3+） U-Hb 0.2 g/dL ハプトグロビン ２mg/dL D-Coombs 尿中赤血球は陰性 （1+） IgG（−）C3b（+）C3b+d（+） U-Protein （2+） HAM試験 （−） U-Glucose （−） 砂糖水試験 （−） U-WBC （−） CD59+/55+ 99.8% U-Bil （−） CD59+/55- 0.01% 尿比重 1.012 CD59-/55+ 0.01% CD59-/55- 0% PNH 血球検査 Takamatsu Red Cross Hospital 入院時腹部CT検査 計測上、明らかな脾腫は認めなかった。 Donath-Landsteiner試験 1 2 患者血清 ◯ ◯ 患者血球 ◯ 4 ◯ 対照血清 対照血球 3 ◯ ◯ 5 6 ◯ 1 2 ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ コントロール 4 ◯ ◯ ◯ 3 ◯ 5 6 ◯ ◯ ◯ ◯ コントロール 臨床経過 0.5mg/kg/day 14 PSL 入院 30→25mg 20mg 15 LD T.Bil 5 1400 5.6 D-L試験陽性 12 1200 4.8 10 1000 4.0 8 800 3.2 Hb6 600 2.4 400 1.6 200 0.8 Hb T.Bil LD 4 2 0 尿潜血 -3 + + + + ++ + + +− −− 0 3 6 9 0 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 入院経過日数 Takamatsu Red Cross Hospital 当院で診断した発作性寒冷ヘモグロビン尿症 Age,Sex 主訴 Hb (g/dL) T-Bil/D-Bil (mg/dL) LD (IU/L) 直接 Coombs 81,M 黒褐色尿 労作性呼吸苦 5.7 3.1/0.9 1323 （＋） 23,F 発熱 黒褐色尿 9.9 0.48/0.36 604 （ー） 62,F 発熱 黒褐色尿 10.9 2.15/0.21 901 （＋） AIHAにおける溶血機序の違い 分類 温式AIHA 冷式AIHA 疾患 狭義のAIHA 寒冷凝集素症 発作性寒冷血色素尿症 IgGのFc部分を認識する マクロファージにより貪食 （血管外溶血） 寒冷刺激でIgM結合し、 補体活性化により溶血 （血管内溶血） 寒冷刺激でIgG結合するが、 加温刺激で補体活性化され溶血 （血管内溶血） 寒冷凝集素 （原則としてIgM、 IgA/IgGの報告あり） Donath-Landsteiner抗体 （原則としてIgG、 IgMの報告あり） 溶血 機序 温式自己抗体 自己 抗体 （IgGが主、一部IgA/IgM） 検査 所見 直接Coombs（+） （IgG、（C3b）） Hb尿症、急性腎障害 直接Coombs（+） （C4b、C3b、C3d） 矢冨 裕、Pathogenesis of erythrocyte destruction in autoimmune hemolytic anemiaの表１より引用、一部改変。 小澤 敬也、「難治性溶血の診療ガイド 特発性造血障害の病態・診断・治療の最新動向」より一部引用。 発作性寒冷ヘモグロビン尿症（PCH） □ 梅毒性PCH、非梅毒性PCHに分類されるが、近年、梅毒性PCHは 稀となっている。 □ 近年は、小児のウイルス感染後、特発性発症例が多い。 □ 梅毒性PCHは駆梅療法によって溶血の軽減や消退をみる。 □ 非梅毒性PCHは保温療法による経過観察が主となる。クーリング や冷たい飲み物は禁止する。輸血や輸液の温度管理も重要となっ てくる。 ※ PCHでは、ステロイドは一般に無効とされている。 Takamatsu Red Cross Hospital 結語 発作性寒冷ヘモグロビン尿症の一例を経験した。 稀な疾患ではあるが溶血性貧血の患者を診た際に は鑑別の一つとして重要である。 Takamatsu Red Cross Hospital P血液型、P抗原について □ P血液型は、P1、P、Pk 抗原の組み合わせからなる。 表現型 P１抗原 P抗原 Pk 抗原 頻度 P1 型 + ＋ − 31% P2 型 − ＋ − 69% Pk 型 ± − ＋ p型 − − − 極めて稀 □ P転移酵素により、Pk → P と変わる。 □ P転移酵素欠損症は極めて稀であり、D-L抗体はほぼ全ての血球に感作す ると考えてよい。 □ ちなみにP抗原はヒトパルボウイルスB19のレセプターであり、P抗原を 欠く人はこのウイルスに耐性があると考えられているが、極めて稀。 Takamatsu Red Cross Hospital 高松の気象データ 気温（℃） 天気 平均 最高 最低 平均風速 （m/s） 12/1 13.3 17.1 6.3 12.5 雨時々曇 曇時々雨 12/2 6.2 8.7 5.0 9.3 晴時々曇 晴 12/3 8.3 11.5 5.5 7.9 晴後曇 雨一時曇 12/4 7.3 10.1 4.9 4.9 雨一時曇 雨 12/5 5.3 8.7 3.1 8.6 晴時々曇 晴 12/6 5.4 8.4 3.8 18.0 晴後雨、霰 晴 12/7 6.7 10.1 4.0 11.3 薄曇時々晴 曇時々晴 12/8 8.4 11.7 2.5 7.9 曇一時晴 晴一時曇 昼間 夜間 イベント 外出（見舞い） 外来、溶血所見 緊急入院 気象庁 各種データ・資料 過去の気象データより一部引用 Takamatsu Red Cross Hospital 発作性寒冷血色素尿症（PCH）の位置づけ 分類 温式抗体をもつAIHA （37℃） 冷式抗体をもつ AIHA（0〜4℃） 疾患名 狭義のAIHA 寒冷凝集素症 発作性寒冷血色素尿症 自己抗体 温式自己抗体 （IgGが主、一部 IgA/IgM） 寒冷凝集素 （原則としてIgM、 IgA/IgGの報告あり） Donath-Landsteiner抗体 （原則としてIgG、 IgMの報告あり） 抗原 Rh抗原、glucophorin A I 血液型抗原 P血液型抗原 矢冨 裕、Pathogenesis of erythrocyte destruction in autoimmune hemolytic anemiaの表１より引用、一部改変。 小澤 敬也、「難治性溶血の診療ガイド 特発性造血障害の病態・診断・治療の最新動向」より一部引用。 考察 □ 発作性寒冷へもグロビン尿症の位置づけ □ 溶血機序について Takamatsu Red Cross Hospital
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