2015 年 6 月 1 日医療関係者各位ロンサーフ適正使用アドバイザリー・ボードロンサーフ配合錠適正使用の御願い抗悪性腫瘍剤「ロンサーフ配合錠 T15、同 T20」（一般名：トリフルリジン・チピラシル塩酸塩配合錠）は、2014 年 3 月に「治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌（標準的な治療が困難な場合に限る）」の製造販売承認を取得し、2015 年 3 月に国際共同第 Ⅲ相試験の結果、「治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌」の一部変更承認を取得いたしました。本剤は新規作用機序を有したヌクレオシド系抗悪性腫瘍剤であり、本邦において初めて製造販売承認されたことから、本剤の適正使用および患者さんの安全性の確保のために、製造販売会社である大鵬薬品工業株式会社より、以下のような安全対策への協力を求められており、医療関係者各位におきましては、下記の事項ご留意頂けますよう宜しく御願い致します。記治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌に対するロンサーフ配合錠投与時の留意事項 1. 本剤を使用できる施設として、使用患者への適正使用の協力などの 4 つの施設要件が設定されていること（別添①参照） 2. 症例の選択を慎重に行い、「投与開始の目安」を参考に慎重に投与すること（別添② 参照） 3. 本剤投与前及び投与中は、頻回に臨床検査（特に骨髄機能）を行い、患者の状態を十分に把握すること（別添③参照） 4. 患者に対し、骨髄抑制及び感染症の症状について説明し、本剤による副作用の予防および早期発見を促すこと（別添④参照） 5. 副作用治療専門医との連携 6. 患者又はその家族に本剤の有効性及び危険性や、大腸癌治療法等についての十分説明し、同意を得てから投与することご不明な点等につきましては、製造販売会社である大鵬薬品工業株式会社の医薬情報担当者にお問い合わせください。以上 1 別添①：治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌に対するロンサーフ配合錠の使用における施設要件 1. 以下の項目を満たす、使用患者への適正使用の協力が得られる施設又は使用成績調査の契約が可能な施設。 • 適正使用の協力が得られる。 • 担当ＭＲの定期的面談が可能である。 2. 緊急時に対応可能な体制が整っている施設で以下の項目を含む。 • 定期的な検査の実施が可能であり、実施した臨床検査結果を確認し、それに基づいた適切な処置を行える。 3. 重篤な有害事象に診断や対応が院内の関連診療科との連携に基づいて適切に行うことができる。 4. 厚労省指定がん診療連携拠点病院及びがん診療連携拠点病院に準ずる診療機能や診療体制等を有する都道府県指定の病院（がん診療連携推進病院等）、もしくは以下のいずれかの資格を有する医師が常勤している施設。 ① 日本臨床腫瘍学会がん薬物療法専門医・指導医・暫定指導医 ② 日本消化器外科学会指導医・消化器外科専門医 ③ 日本がん治療認定医機構によるがん治療認定医・暫定教育医 ④ 大腸癌研究会在籍医師 2 別添②：ロンサーフ配合錠の症例の選択と投与開始の目安本剤の投与に際しては症例の選択を慎重に行い、投与前には必ず臨床検査を実施し、可能な限り、以下の投与開始の目安を満たしていることを確認して下さい。投与開始の目安に該当しない場合には回復するまで投与の延期を考慮して下さい。なお、投与を必要とする場合には、頻回の臨床検査を実施するとともに、患者の状態を十分観察しながら慎重に投与してください。 ☐ 治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌である患者 ☐ 単剤投与 ☐ 患者又はその家族に本剤の有効性及び危険性を十分説明し、同意を得る ☐ 本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のない患者(禁忌) ☐ 妊婦又は妊娠している可能性のない婦人/授乳中ではない婦人(禁忌) ☐ 誤投与防止のため医師又は薬剤師による服薬補助資材活用による服薬指導の実施 ☐ 以下の投与開始の目安を満たしていることを確認投与開始の目安＊項目投与開始の目安 Performance Status （PS）骨髄機能好中球数 ≧1,500 /㎣血小板数 ≧75,000 /㎣ヘモグロビン数 ≧8.0 g/dL 肝機能 AST、ALT 腎機能 PS 0、1 ≦100 IU/L ＊＊（肝転移症例では≦200 IU/L）総ビリルビン ≦1.5 mg/dL クレアチニン ≦1.5 mg/dL 感染症活動性の感染症が疑われない末梢神経障害 ≦Grade2 下痢 ≦Grade1 その他の非血液学的毒性＊＊＊ ≦Grade1 ＊国内二重盲検無作為化第Ⅱ相試験における投与患者の投与開始基準を参考に設定 ** 添付文書には≦ULN×2.5 倍（肝転移では≦ULN×5 倍）と記載、ULN:施設基準値 *** 脱毛、味覚異常、色素沈着、原疾患に伴う症状は除く (Grade は CTCAE v3.0 に基づく) 3 別添③：ロンサーフ配合錠の検査・観察スケジュール各コース開始前は必ず臨床検査を実施し、投与開始の目安を参考に投与可否の判断を行ってください。特に投与 1 コース目は頻回に血液検査を行うなど患者の状態を十分に観察してください。投与開始 3 週目～4 週目で最も骨髄抑制がおこる可能性があることから、1 コース目は Day22 前後の臨床検査を実施し(下図の赤枠部分)、骨髄抑制に起因する感染症に注意をしてください。 1 コース観察項目 1 コース Day8 2 コース以降 Day15 Day22 投与前臨床症状＊体重 Performance Status（PS）バイタルサイン次コース Day8 Day15 Day22 開始前 ○ △ △ △ △ △ △ △ △ △ △ △ △ △ △ ○ △ △ 骨髄機能 ○ △ △ 肝機能 ○ △ △ 腎機能 ○ △ △ /身体所見：必ず実施、○：可能な限り実施、△：異常所見がある場合に実施。＊ 10％以上の体重減少を認めたら、投与量の見直しを考慮する。 4 別添④：患者自身による副作用の予防および早期発見について骨髄抑制および感染症の併発本剤の投与開始前に、患者およびその家族に対し、副作用として骨髄抑制、および易感染状態となり感染症を併発する可能性があることを予め説明し、倦怠感、発熱、かぜ様症状が発現した場合は、直ちに医療機関あるいは主治医に連絡するよう、十分説明を行ってください。下痢、悪心、嘔吐等の消化器症状本剤の投与開始前に、患者およびその家族に対し、副作用として下痢、悪心、嘔吐等の消化器症状があらわれ、脱水及び電解質異常等に至る可能性があることを予め説明し、症状が発現した場合は、直ちに医療機関あるいは主治医に連絡するよう、十分説明を行ってください。 5 有害事象共通用語規準 v3.0（CTCAE v3.0）日本語訳 JCOG/JSCO 版抜粋有害事象 Grade Short Name 1 2 3 4 5 消化管 GASTROINTESTINAL 下痢 Diarrhea 下痢 Diarrhea ベースラインと比べて＜4 回/日の排便回数増加 ; ベースラインと比べて人工肛門からの排泄量が軽度に増加ベースラインと比べて 4-6 回/日の排便回数増加; ＜24 時間の静脈内輸液を要する; ベースラインと比べて人工肛門からの排泄量が中等度増加; 日常生活に支障がないベースラインと比べて≧7 回/日の排便回数増加; 便失禁; ≧24 時間の静脈内輸液を要する; 入院を要する; ベースラインと比べて人工肛門からの排泄量が高度に増加; 日常生活に支障あり生命を脅かす（例：循環動態の虚脱）死亡生命を脅かす死亡注: 下痢には，小腸または結腸に原因がある下痢と人工肛門に伴う下痢の両者が含まれる．関連 AE: 脱水［消化管 GASTROINTESTINAL-Dehydration］；低血圧［心臓全般 CARDIAC-Hypotension］悪心 Nausea 悪心 Nausea 摂食習慣に影響のない食欲低下顕著な体重減少, 脱水または栄養失調を伴わない経口摂取量の減少; ＜24 時間の静脈内輸液を要するカロリーや水分の経口摂取が不十分; ≧24 時間の静脈内輸液/経管栄養/TPN を要する関連 AE: 食欲不振［消化管 GASTROINTESTINAL-Anorexia］；嘔吐［消化管 GASTROINTESTINAL-Vomiting］嘔吐 Vomiting 嘔吐 Vomiting 24 時間に 1 エピソードの嘔吐 24 時間に 2-5 エピソードの嘔吐; ＜24 時間の静脈内輸液を要する 24 時間に≧6 エピソードの嘔吐; ≧24 時間の静脈内輸液または TPN を要する生命を脅かす死亡顕著な体重減少や栄養失調を伴わない摂食量の変化; 経口栄養剤による補充を要する顕著な体重減少または栄養失調を伴う（例: カロリーや水分の経口摂取が不十分）; 静脈内輸液/経管栄養/TPN を要する生命を脅かす死亡高度の疲労, 日常生活に支障あり活動不能/動作不能 ― 日常生活に支障がある知覚変化または知覚異常活動不能/動作不能死亡関連 AE: 脱水［消化管 GASTROINTESTINAL-Dehydration］食欲不振 Anorexia 食欲不振 Anorexia 食習慣の変化を伴わない食欲低下関連AE: 体重減少［全身症状 CONSTITUTIONAL-Weight］全身症状 CONSTITUTIONAL SYMPTOMS 疲労（無力、嗜眠、疲労 Fatigue 倦怠感） Fatigue (asthenia, ベースラインに比して軽度の疲労の増強中等度の疲労, または日常生活の一部に困難を生じる lethargy, malaise) 神経 NEUROLOGY 神経障害：感覚性 Neuropathy: sensory 神経障害：感覚性 Neuropathysensory 症状がない; 深部腱反射消失または知覚異常（疼きを含む）があるが機能障害はない知覚変化または知覚異常（疼きを含む）による機能障害はあるが, 日常生活には支障がない注: 感覚性脳神経障害（Cranial nerve sensory neuropathy）は，神経障害：脳神経-選択［神経 NEUROLOGY-Neuropathy: cranial］にgradingする．肺/上気道 PULMONARY/UPPER RESPIRATORY 肺臓炎/肺浸潤 Pneumonitis/ 肺臓炎 Pneumonitis 症状がなく, 画像所見のみ症状あり, 日常生活に支障がない pulmonary 症状があり, 日常生活に支障あり; 酸素吸入を要する生命を脅かす; 人工呼吸を要する死亡 infiltrates 関連AE: 成人呼吸促迫症候群（ARDS）［肺 PULMONARY-ARDS］；咳［肺 PULMONARY-Cough］；呼吸困難（息切れ）［肺PULMONARY-Dyspnea］；低酸素血症［肺 PULMONARY-Hypoxia］； Grade 3-4の好中球減少を伴う感染（臨床的または微生物学的に確認）-選択［感染 INFECTION-Infection］；好中球数が正常またはGrade 1-2の好中球減少を伴う感染-選択［感染 INFECTION-Infection］；好中球数が不明な感染-選択［感染 INFECTION-Infection］；肺線維症（画像上の変化）［肺 PULMONARY-Pulmonary］引用：日本癌治療学会誌（International Journal of Clinical Oncology Vol.9 SuppIII:1-82,2004）、JCOG ホームページ URL http://www.jcog.jp/ 6 ロンサーフ適正使用アドバイザリー・ボード〈委員長〉国立研究開発法人国立がん研究センター東病院消化管内科吉野孝之〈委員〉東京医科歯科大学大学院総合外科学分野植竹宏之愛知県がんセンター中央病院薬物療法部室圭 7