講演 3 認知症のバイオマーカー：診断と予測への貢献高齢社会を迎えた日本では認知症患者さんも増加の一途をたどり，認知症は誰もが関わらざるをえない疾患といえる．認知症はMMSEなどの認知機能測定テストにより診断されるが，最も患者数が多いアルツハイマー型認知症では，脳脊髄液中のアミロイドβ（Aβ）やタウ蛋白（tau）を測定することによって疾患早期からの診断が可能になってきている．本講演では認知症の自然経過や診断，治療薬，臨床検査，特にバイオマーカーの有用性について解説する．キーワード MMSE，CDR，Aβ，tau， MCI due to AD（アルツハイマー病による軽度認知障害），家族性アルツハイマー病， ADNI 研究，DIAN 研究みきお東海林幹夫弘前大学大学院医学研究科附属脳神経血管病態研究施設脳神経内科学講座教授そのうち，仕事や家事ができなくなります．家事は，炊事，掃います．除，洗濯の順番で忘れていき，頭文字のSを取って“3S”が 1.仕事や日常活動の支障 2.以前の水準に比べ遂行機能が低下 3.せん妄や精神疾患によらない 4.病歴と検査による認知機能障害の存在 5.次のa〜eの中から2領域以上の認知機能や行動の障害 a 記銘記憶障害 b 論理的思考，遂行機能，判断力の低下 c 視空間機能障害 d 失語 e 人格，行動，態度の変化以上の場合に認知症と診断されます．前提として脳の病症状を確認することから始まります．これらの障害のうち2 つ以上の組み合わせが認められれば認知症になります．した．しかし現在では，認知症患者さんの術後せん妄認知症は「もの忘れ」ですから，最初に気付くのは当人とています．現在，世界人口で60歳以上の11％に当たる量服薬によって救急車で運ばれたりするなど，医療現場いうことになります（図1赤枠の緑字）．最初は「自分はアル 3 , 5 6 0万人が認知症に罹患しているといわれており，で認知症患者さんが話題になることは日常茶飯事となツハイマー病ではないか」と不安を感じる時期があります． 2050年には東アジアで3,000万人，北米で1,300万人にりました．認知症が急に進行したと感じた家族が病院へ増加すると予想されています．これは，ヨーロッパや南連れていったところ，実は睡眠薬や抗不安薬，抗精神病半球においても同様で，世界では毎年770万人ずつ患者薬などの過量服薬による意識障害であったということもさんが増加しており，2050年には1億人を突破する見通経験します．最近ではグループホームを開設した整形外しです．単純計算では1分間に15人が認知症を発症す科や泌尿器科の医師から，認知症について勉強したい医の焦点ることになります．世界全体の認知症に費やされる年間という要望を受けたりもします．地方で暮らす認知症の医療費は49兆円であり，これは日本の国家予算10 0兆親の介護のために子どもたちが都会から通って介護さ円の約半分に当たります．日本の認知症患者数は462万れることも珍しくなくなりました．2014年には改正道路人，その予備軍である軽度認知障害（Mild Cognitive 交通法が施行され，医師や患者さんに関わる方々は認 Impairment；MCI）が400万人ですので，合計すると65 知症患者さんに自動車の運転を中止してもらう責任が歳以上の方の約3割を占めます．脳血管障害が270万人，加わりました．従って，認知症とは専門の医師，介護をす循環器疾患が200万人，悪性腫瘍が200万人ですから，る人ばかりでなく，地域に住んでおられる方全員が関わ認知症患者さんがいかに多いかがお分かりいただけるらざるをえない状況となっています．講演を終えて Association）が27年ぶりに認知症の診断基準を改訂し 2014 No.81 図 1　アルツハイマー病：自然経過と問題点もの忘れ・捜し物，失敗，不安・恐怖，うつ，怒りっぽい仕事，家事，人付き合いの障害（炊事，掃除，洗濯：3S）病態失認，遂行障害診断・投薬，生活設計，介護保険，デイケア，成年後見制度服薬，食事， FFTの介護，BPSD対応，家族会による支援どうしてこんなことに？今後どうなるか早く確実に知りたい！治す薬は？きちんとしているのにみんなが非難する！被害妄想火の不始末質問反復，作り話自分のことができない，歯磨き・洗顔，服，風呂，トイレ（FFT），無為グループホーム介護施設対症療法寝たきり介護普通の生活に戻りたい？デイケア（風呂，リハ？），外来リハ？認知症カフェ？毎日テレビの前でうとうと興奮，拒否，運転，不眠，仮説作業，つきまとい，うつ暴言，暴力，帰宅欲求，徘徊，不潔行為自分のことが分からない，失語，見当識障害，相貌失認（SOS）排尿障害，肺炎，転倒・骨折，せん妄，合併症徒然なるままに。対応は「認知症は治らない」，「入院すると大変だから e. 人格，行動，態度の変化 ①焦燥のような感情の変動 ②モチベーションや自発性低下，無関心，活力低下，引きこもり，以前の活動への興味低下，思いやりの欠如，強迫行動，反社会的行動最新トピックス AA（National Institute on Aging/Alzheimer’s d. 失語 ①会話中に簡単な単語の理解ができない ②言葉や単語が出てこない，書き間違い検査と私徒然なるままに。従来，認知症の患者さんたちに対する医療者からの c. 視空間機能障害 ①顔や一般的な物の識別ができない ②簡単な道具が使えない，服が着られない医の焦点最新トピックス 17 このような世界的な動向を受けて，2 011年にN I A- b. 論理的思考，遂行機能，判断力の低下 ①危険性の理解低下 ②財産管理ができない ③判断力低下 ④複雑・連続的な仕事ができない Series 検査と私認知症をとりまく環境認知症の診断基準 a. 記銘記憶障害 ①何度も同じことを聞く，繰り返す ②置き忘れ，行事・約束を忘れる ③よく知った道で迷う自己免疫疾患自己免疫疾患と思います． 5．以下の2領域以上の認知機能や行動の障害講演を終えて者さんの飲み忘れによって効果がでなかったり，逆に過表 1　認知症：主要臨床診断基準講演３によると東アジアで870万人，北米では440万人となっ講演３への対応や，新しい降圧薬や糖尿病薬を処方しても患 Series 認知症の自然経過と問題点認知症の患者数は年々増加しており，2010年の統計かやっている」と思い込む状態が続きます（病態失認）．講演２講演２認知症の疫学できない」，「手術やがんの適応はない」など不十分で自分でも分からなくなり，「ちょっとできないけど，まあ何と講演１講演１気に罹患していることが重要で，具体的には表1に示したまず障害されます．その後，ちゃんとできているのかどうか語句解説語句解説アルツハイマー型認知症，BPSD，しょうじました1）．この診断基準は大きく下記の5項目から成って放尿・便，基本動作の崩壊，寝たきり 2014 No.81 18 講演 3 認知症のバイオマーカー：診断と予測への貢献さらに進行すると，朝起きて，歯を磨いて，顔を洗って，日本では介護保険が始まって10年以上になりますが，服を着て，お風呂に入って，トイレに行って，という自分自その間にデイケアやグループホームなどの施設が開設さ身のことができなくなります．これも，服，風呂，トイレのれ，大きく改善しました．患者さんはデイケアでお風呂に動作が障害されることから，頭文字をとって“FFT”の障入ってレクリエーションなどをしているのですが，家では害といわれます．一見ボーッとテレビをみているだけの状態と思われてい高度認知症まで進むと，自分自身のことが分からなく表 3　アルツハイマー型認知症の症状進行抑制薬薬剤アリセプト® Donepezil レミニール ® Galantamine リバスタッチ®，イクセロン® Rivastigmine メマリー ® Memantine 作用機序 AChE阻害 AChE阻害 nAChRアロステリック増強作用 AChE/BuChE阻害 NMDA受容体拮抗剤適用 ①軽〜中等度 5mg ②高度 10mg 軽〜中等度 24mg 軽〜中等度 18mg 中等〜高度 20mg 処方量 ①3mgを2週後5mgへ増量 ②5mgを1月後10mgへ増量 8mgから24mgへ 1月ごとに増量 4.5mgから18mgへ 1月ごとに増量，パッチ剤 5mgから20mgへ 1週ごとに増量 1日1回 1日1回 5〜7 3.4 60〜80 ますが，患者さん自身は，「どうしてこんなことになって最高濃度到達（時間） 3〜5 0.5〜1 8 1〜7 なります．言葉も使えず（失語），自分が今どこにいるかがしまったのだろうか」，「早く治りたい．どうしたらいいの代謝腎排泄か」と必死に悩んでいますし，根本的治療薬が早く欲し肝臓 CYP2D6 腎排泄分からなくなります（失見当識）．見当識（Orientation）肝臓 CYP2A6，3A4 の障害は，時間，場所，人の順に認められます．また，人いと考えています．副作用食欲不振，嘔気，嘔吐，下痢，ピペリジン系過敏，徐脈悪心，嘔吐，食欲不振，下痢，頭痛，徐脈，紅斑，悪心，嘔吐めまい，ふらつき，眠気，頭痛，便秘，の顔が分からなくなります（相貌失認）．これも頭文字を弘前大学もの忘れ外来における2006〜2012年の患取ると“SOS”となり，ここまでくると，患者さんは本当に者さんの内訳を示します（表2）．現在，もの忘れ外来 SOSを発している状態となります．最終的には，歩くことに来られる方の37％はアルツハイマー病（Alzheimer's を忘れ，食べる動作を忘れ，人が言うことも分からなくな Disease；AD）［P33参照］で，17％がその予備軍であるる状態になり，合併症などにより亡くなられます． MCIです．レビー小体型認知症［P33参照］が9％で，血管認知症とは，興奮，問題行動と思われがちですが，本来性認知症［P33参照］は5％，それ以外はまれな神経内科の病態は物事ができなくなることです．物事ができない状の疾患か，治療可能な認知症［P33参照］です．この割合態の中，周りから「あれしなさい」，「これしなさい」，「いは全国のもの忘れ外来とほぼ同様で，日本における現在けないじゃないの」と言われるため，カッとして切れてしまの認知症患者さんの動向を示しているものと思います．図 2　Mini-Mental State Examination（MMSE）ミニメンタルテスト 1 （5点） 2 （5点）い興奮などの反応が出ます（図1青枠）．このような反応性に起きる問題行動を，最近では認知症の行動・心理症状講演３（Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia； BPSD）といい，専門医，介護スタッフと家族が最も対応に 5 （3点）し，家族では対応しきれなくなると，グループホームや介護アルツハイマー型認知症における認知症の進行抑制 6 （2点）施設を紹介するというのが現状です（図1黄色枠）．薬として，1999年にドネペジル（アリセプト®）が，2011 7 （1点）患者数比率（％）受診年齢 MMSE ミン（リバスタッチ ®，イクセロン®），メマン 8 （3点） 9 （1点）た（表3）．ドネペジル，ガランタミン，リバス 10（1点） 20点以下：ほぼ認知症認知症と診断できる感度83％正常を除外できる特異度93％ 1 時間の見当識 2 場所の見当識 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 0 1 2 0 1 0 1 2 3 3 3単語の記銘 4 注意計算 5 3単語の遅延再生 6 物品呼称 7 復唱 8 3段階命令 9 読字 0 1 10 書字 0 1 11 構成 76±8 19±5 軽度認知障害 161 17 74±8 25±3 レビー小体型認知症 89 9 77±7 18±6 血管性認知症 45 5 75±7 19±5 進行性核上性麻痺 26 3 73±7 19±5 前頭側頭葉変性症 21 2 70±10 21±6 コリン濃度を上昇させることで記憶力を高うつ病 18 2 65±12 27±4 める薬剤で，メマンチンはグルタミン酸受容混合型認知症 20 2 80±6 18±5 認知症を伴うパーキンソン病 18 2 77±7 19±7 体のサブタイプであるN M DA受容体への認知症は治療薬が登場したことにより，早期に服薬計が立てやすくなり，余裕が生まれます．これにより，患アルコール性認知症 11 1 66±10 19±5 拮抗作用により，グルタミン酸神経系の機を開始すれば進行を遅らせることが可能となりました．者さんも穏やかに経過を過ごすことができます．正常圧水頭症 10 1 74±7 17±8 能異常を抑制させる薬剤です．認知症の治従って，早期診断をすれば原疾患に基づく適切な治療と診断はMMSE（Mini-Mental State Examination）大脳皮質基底核変性症 10 1 72±7 21±6 療薬が誕生したことにより，多くの医師が患介護が可能になります．アルツハイマー型認知症であれで行われますが，これは世界中で実施されている一般 Creutzfeldt-Jakob病 7 1 71±7 10±10 者さんを診察するようになり，また患者さんばもの忘れを介助すればよいし，血管性認知症であれ的な簡易認知症検査法で，各国の言語に訳されていまチグミンはアセチルコリン（ACh）を分解する酵素であるアセチルコリンエステラーゼ 11（1点） 0 1 （AChE）の活性を阻害し，脳内のアセチル健常者 51 5 69±11 27±3 をとりまく諸制度も整うようになりつつありば脳血管障害の後遺症をリハビリで再発防止すればよす（図2）．30点満点で，23点で認知症の疑い，20点以その他 112 12 69±15 23±5 ます．ここ2〜3年は治療薬が増えたことによいということになります．また，早期診断は早期の治療下はほぼ認知症で，診断の感度は83％，特異度は93％ 948 100 74±10 21±6 り，この状態に拍車が掛かりました．開始を可能にすることから，家族も介護計画や将来設です．合計 2014 No.81 2014 No.81 徒然なるままに。徒然なるままに。 37 最新トピックス最新トピックス 349 検査と私検査と私アルツハイマー病医の焦点医の焦点チン（メマリー）の4 種類が承認されまし ® 23点以下：認知症の疑い Series Series 疾患年にガランタミン（レミニール®），リバスチグ 30点満点自己免疫疾患自己免疫疾患表 2　弘前大学もの忘れ外来（2006 〜 2012 年：948 例） 19 4 （5点） 0 1 2 3 全世界で最も一般的な簡易認知症検査法講演を終えて講演を終えて困難を感じるところです．BPSDに対応しながら何年か経過 3 （3点）得点 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 講演３アルツハイマー型認知症の症状進行抑制薬と早期診断の重要性質問内容今年は何年ですか。いまの季節は何ですか。今日は何曜日ですか。今日は何月ですか。今日は何日ですか。ここはなに県ですか。ここはなに市ですか。ここはなに病院ですか。ここは何階ですか。ここはなに地方ですか。（例：関東地方）物品名3個（相互に無関係）検者は物の名前を1秒間に1個ずつ言う。その後、被検者に繰り返させる。正答1個につき1点を与える。 3個すべて言うまで繰り返す（6回まで）。何回繰り返したかを記せ＿＿＿回 100から順に7を引く（5回まで）、あるいは「フジノヤマ」を逆唱させる。 3で提示した物品名を再度復唱させる。（時計を見せながら）これは何ですか。（鉛筆を見せながら）これは何ですか。次の文章を繰り返す。「みんなで、力を合わせて綱を引きます」（3段階の命令）「右手にこの紙を持ってください」「それを半分に折りたたんでください」「机の上に置いてください」（次の文章を読んで、その指示に従ってください）「眼を閉じなさい」（なにか文章を書いてください）（次の図形を書いてください）講演２講演２ 1日2回講演１講演１ 1日1回 70〜80 語句解説語句解説用法半減期（時間） 20 講演 3 認知症のバイオマーカー：診断と予測への貢献図 3　脳脊髄液（CSF）バイオマーカーとしての t-tau，Aβ40，Aβ42，Aβ比（Aβ40/Aβ42） tau GTT3症例（620例）被検者が例えば医師や臨床心理士などで，このテストシナプス間隙に蓄積します．tauは神経細胞骨格をつくを知っている場合には診断できないこともあります．そこる微小管に結合している蛋白質で，リン酸化され神経細で，CDR（Clinical Dementia Rating Scale）という検査胞の中に蓄積します．も実施します（表4）．記憶力，見当識，判断力，社会適最近では，アミロイドイメージング剤であるP i B 応，家庭状況，介護状況について，患者さんと家族にそ（11C-Pittsburgh compound-B）や18F-AV-45を用いるれぞれ30分ずつ聞き取りを行い，認知症の診断をします．ことにより，アミロイド蓄積の画像診断が可能となりまし CDRは0が正常で，0.5では認知症の疑いがあり，1，2，3とた．これらを注射してアミロイドPETを撮影すると，健常老人の約4割，MCIの約6割，ADの7〜9割は陽性になこの2つの検査で認知症あるいはMCIと診断されたります．現在，日本でこの検査を実施できるのは約10施後は，臨床検査を実施し二次性認知症（治療できる認設のみとなっています．知症）を除外します． 2013年にはtauの蓄積および神経原線維変化のPET 対象男/女平均年齢 AD 227 58/168 69 NC 88 42/46 52 NA 151 84/67 66 ND 154 90/64 53 5,000 AD：Alzheimer型認知症 NC：正常対照 NA：非AD型認知症 ND：認知症のない神経疾患 1,000 2,500 0 後臨床応用が進むものと考えられます．し，1998年にはELISA法により患者さんの診断が可能には症状が緩徐に進行します．なることを発表しました．1995年には脳脊髄液のtauも測 ADはAβとtauという2つの不溶性蛋白質が脳内に蓄定できるようになったことから，私たちはAβ40，Aβ42，度71〜91％，特異度83％であったことを報告積することにより，神経細胞が障害され発症します．Aβ tauの測定結果を発表しました2）．日本の患者さん約300 しました．は40〜42個のアミノ酸から成り，シナプスより分泌され例から脳脊髄液を採取し測定した大規模スタディで，感 2 0 0 0 年代後半には，群馬大学，鳥取大 NA ND 表 5　各種神経疾患における脳脊髄液中の Aβ42，t-tau，P-tau 疾患 Alzheimer病 Lewy小体型認知症 Aß42 総tau （t-tau）リン酸化タウ（P-tau） ↓↓ ↑↑ ↑↑ ↓ ↑ ↑ 血管性認知症 —　or　↓ —　or　↑ — ない神経疾患の患者さん全620例の脳脊髄前頭側頭型認知症 —　or　↓ ↑　or　— — 液中の総tau（t-tau），Aβ40，Aβ42，Aβ比大脳基底核変性症 — ↑ — 進行性核上性麻痺 — ↑ — Creutzfeldt-Jakob病 ↓ ↑↑↑ —　or　↑ AIDS認知症 — ↑ — アルコール性認知症 — — — 急性期脳梗塞 — ↑↑↑ — —　or　↓ — — （Aβ40/Aβ42）を測定しました（図3）．赤線は平均値です．アルツハイマー型認知症ではtauは上昇し，Aβ40は少し上昇するものの，他との差はあまりありません．Aβ42は下降し，Aβ比は上昇することが分かりました．つまり，tauとAβ比の2つから診断が可能であるということが明らかになりました．各種神経疾患における脳脊髄液中のAβ 42，t-tau，リン酸化tau（P-tau）について表5 にまとめます．ADではAβ42が減少し，t-tau とP-tauが増加します．レビー小体型認知症筋萎縮性硬化症多発性硬化症髄膜脳炎－ ↑ — —　or　↓ ↑↑↑ — Parkinson病 — — — うつ病 — — — 脳外傷 —　or　↓ ↑ — — — — 正常加齢－：変化無し，↑：増加，↓：減少徒然なるままに。着衣，衛生管理などの日常生活に十分な介護身の回りのことに介助を要するが必要しばしば失禁 NC 最新トピックス徒然なるままに。 2014 No.81 ときどき激励が必要 AD 検査と私最新トピックス家での生活・趣味，知的同左，もしくは若干の障軽度の家庭生活の障単純な家事のみに限定家庭内不適応関心が保持されている害害，複雑な家事は障害，された関心高度の趣味・関心の喪失 0 ND 医の焦点検査と私社会適応仕事，買い物，ビジネ左記の活動の軽度障害左記の活動のいくつか家庭内（一般社会）では同左ス，金銭の取り扱い，ボもしくはその疑いに関わっていても自立独立した機能は果たせランティアや社会的グした機能が果たせないないループで，普通の自立した生活 NA Series 医の焦点判断力と問題解決 NC 自己免疫疾患 Series 自己免疫疾患時間の障害あり，検査常時，時間の失見当，時人物への見当識のみで場所，人物の失見当に場所の失見当ありなし，時に地誌的失見当あり AD 講演を終えて講演を終えて同左適切な判断力，問題解問題解決能力の障害が複雑な問題解決に関す重度の問題解決能力の判断不能決疑われるる中等度の障害，社会障害，社会的判断力の問題解決不能的判断力は保持障害介護状況 21 知症，正常対照，非AD型認知症，認知症の見当識障害なし同左 0 学，東北大学とともに，アルツハイマー型認一貫した軽いもの忘れ中等度記憶障害，特に重度記憶障害，高度に学重度記憶障害出来事を部分的に思い最近の出来事に対する習したものは保時，新し断片的記憶のみ残存出す良性健忘もの，日常生活に支障いものはすぐに忘れるセルフケア完全 10 講演３講演３憶，物事の判断能力の低下が最初にあらわれ，発症後記憶障害なし時に若干のもの忘れ 20 講演２講演２ 1991年に私どもは脳脊髄液のAβを測定できることを発見重症認知症（CDR 3） ND 講演１講演１家族性です．海馬，側頭・頭頂葉が障害されるため，記中等度認知症（CDR 2） NA 30 500 試料からは検出できないと考えられていました．しかし，軽度認知症（CDR 1） NC 50 ［ F］THK-5105/5117，T-807/808の3種類があり，今表 4　Clinical Dementia Rating Scale（CDR） AD Aβ比（Aβ40/Aβ42） 1,000 の半分以上を占める疾患で，約1％は遺伝子異常による家庭状況および趣味・関心 0 ND 40 Aβやtauは脳に蓄積するものの，体表や患者さんの見当識 NA （fmol/mL） 1,500 高齢者認知症の主因となるADは認知症患者462万人記憶 NC 18 アルツハイマー病（AD）とは認知症の疑い（CDR 0.5） AD Aβ42 による画像化に成功しました．放射性核種にはPBB3，健康（CDR 0）（fmol/mL） 7,500 語句解説語句解説数値が高くなるほど認知症の程度が強くなります．疾患 Aβ40 （pg/mL） 2,000 でもAβ42の減少とt-tauおよび P-tauの増加が認められ，血管性認知症などは変化が認められま 2014年4月より認知症の診断目的でのP-tauの測定と，せん．このような臨床検査の結果を用いることで，アルツクロイツフェルト・ヤコブ病［P34参照］の診断のためのハイマー型認知症の臨床診断基準である「非AD型認 t-tauの測定が保険適応となりました．ただし，Aβ40およ知症の除外」が可能となります．び42は両方ともまだ保険適応の対象となっていません． 2014 No.81 22 講演 3 認知症のバイオマーカー：診断と予測への貢献表 6　MCI due to AD 診断基準（NIA-AA） ①臨床と認知機能診断基準アルツハイマー病（AD）の発症予測最近の話題として，ADによるMCI（MCI due to AD） 1．以前と比較して明らかに認知機能が低下していることに対して，患者，家族，医師が指摘の予測があります．NIA-AAによる診断基準を表6に示 2．記憶，遂行機能，注意，言語，視空間機能のひとつ以上で年齢や教育歴から予想されるレベルより明らかに低下します 7）．臨床と認知機能診断基準とAD脳病理（AD- Initiative）研究は，健常高齢者229例，MCI患者402例，よる研究用診断基準を表7に示します．ADによるMCIと軽度AD患者188例を対象とし，さまざまな心理的検査や診断できるのは，脳脊髄液Aβ42かアミロイドPET陽性画像検査，脳脊髄液検査を半年ごとに実施し，予測に最で，脳脊髄液tauかFDG-PET，MRIで陽性となった場合も適したマーカーを調査した大規模研究です3,4）．この研となります．究により，MCIからADを発症するのは1年後で16％，2年脳脊髄液マーカーだけでなく，認知症患者の日常を後が24％，3年後が49％という結果が得られました．知るための一般医療機器として“ゲイト君”という歩行各バイオマーカーの変化を図4に示します 5）．脳脊分析計もあり，患者さんの活動状態や歩行分析ができ髄液のAβ4 2は疾患の進行に伴い徐々に低下しています（図5）．実際，私の患者さんで，1日に4時間だけはるのが分かります．FDG-PET，海馬体積，ADAS-cog 普通の人と同様に動けるのですが，他の時間はパーキン（認知機能の検査）よりもバイオマーカーの方が先にソン病で無動のため車いすで生活している方がいまし変化しています．ADNI研究ではカットオフ値をAβ42 た．同意を得てゲイト君で検討したところ，患者さんと御で192pg/mL ，tau/Aβ42で0.39とすると，3年後には家族が訴えられたそのままに1日に4時間だけ活動して 70％がADを発症するという結果が出ました6）．いることが確認できました．脳脊髄液マーカーによる予＊図 4　CSF Aβ42, FDG uptake, Hippocampal volume, ADAS-cog の NC 群（健常），MCI 群，AD 群における 35 カ月間の変化 Normalized Intensity 0 5 15 25 35 MCI, mo 0 5 pg/mL Aβ蓄積神経細胞障害（アミロイドPET，CSF Aβ42）（CSF tau，FDG-PET，MRI） MCI Core clinical criteria 情報なし疑わしい未検査疑わしい未検査 MCI due to AD Intermediate likelihood 中間陽性未検査未検査陽性 MCI due to AD High likelihood 高陽性陽性 MCI Unlikely due to AD 低陰性陰性図 5　ゲイト君の可能性（1秒間に100回のサンプリング） 1.5 体の前後，左右，上下の動きを記録 1.0 24時間以上の長時間記録も可能位置情報，活動状態，健康状態への応用 0.5 0.0 15 25 35 0 5 AD, mo 15 25 35 NC, mo 0 5 15 25 35 MCI, mo 0 5 15 25 35 AD, mo 着地した時や蹴り出した時に地面から受ける反力が下肢を伝わって腰に届くため，加速度センサーがこの反力を記録します．下の図のような加速度波形が観測できます．検査と私検査と私 Hippocampal volume ADAS-cog 4,500 40 上（Y） 30 3,000 2,500 2,000 20 左（X） 10 前（Z） 0 0 5 15 25 35 NC, mo 0 5 15 25 35 MCI, mo 0 5 15 25 35 AD, mo 徒然なるままに。徒然なるままに。 Score 3,500 最新トピックス最新トピックス 4,000 mm2 バイオマーカーによる ADらしさ医の焦点 15 25 35 NC, mo 診断 Series 医の焦点 0 5 表 7　バイオマーカーを用いた MCI due to AD 研究用診断基準自己免疫疾患 Series 自己免疫疾患 100 Albert MS, et al.: Alzheimers Dement. 2011; 7（3）: 270-9. 講演を終えて講演を終えて 150 3．APP，PSNE-1/2，ApoE4 3軸加速度センサーで歩行解析10msec 2.0 200 2．認知機能の継続的低下の確認取り付け例 FDG uptake 250 1．血管性，外傷性，他疾患の除外講演３講演３ CSF Aβ42 ②AD脳病理（AD-P）を伴うMCIの検索講演２講演２＊192pg/mL≒42.5fmol/mL（Aβ42分子量4514.08として換算） 4．認知症ではない講演１講演１ P）を伴うMCIの検索があります．また，バイオマーカーに語句解説語句解説米国ADNI（Alzheimer's Disease Neuroimaging 3．複雑な仕事は以前より難しいが日常生活は自立 0 5 15 25 35 NC, mo 0 5 15 25 35 MCI, mo 0 5 15 25 35 AD, mo Lo RY, et al.: Arch Neurol. 2011; 68（10）: 1257-66. 23 2014 No.81 2014 No.81 24 講演 3 認知症のバイオマーカー：診断と予測への貢献図 7　常染色体優性アルツハイマー病家系の脳画像の経時的変化 EYO：estimated years from symptom onset（推定発症前期間：年）測だけでなく，患者さんの場所，徘徊，活動状態，生命究は，ドイツのヴォルガ川流域からアメリカに移住したなどをモニターできる機器が今後有用になる可能性が Reiswig家が40〜50代になると認知症により若くしてあります．死亡していたため，一族の一人がワシントン大学に原因究明を依頼したことが発端です．ワシントン大学の Thomas BirdとGerard Schellenbergは遺伝子解析に今後の展望 PiB FDG より遺伝子異常を解明しました．ADの重要な遺伝子異 protein；APP）遺伝子，presenilin-1/2遺伝子，ApoE遺 Ⅰ相から第Ⅲ相で開発中，また，β蛋白のN末端を切断す伝子があります．る酵素（β-セクレターゼ［P34参照］）の阻害剤が第Ⅰ相家族性ADは原因となる遺伝子変異が常染色体優性から第Ⅲ相で開発中です．tau凝集阻害薬は第Ⅲ相です．遺伝であるため，キャリアの浸透率は100％で，45歳前また，インスリン［P34参照］は認知機能を改善することか後に確実にADを発症します．ノンキャリアは発症しまら，インスリンの点鼻薬がアメリカで開発中です．弘前大せん．この家系を追跡すれば，遺伝子異常の有無，MCI 学ではAβ4-10を経口免疫で投与する治験が前臨床段発症年齢，ADの発症年齢，死亡年齢の観察研究が可階で，抗Aβオリゴマー抗体は第Ⅰ相となっています．能となります．ワシントン大学ではこの家系を対象としたこのような研究の結果から，45歳前後の発症時を0と 2013年，アメリカのオバマ大統領は，今後10年間で家族性 A Dの遺伝子を持つ人を対象としたDI A N 研究が現在も進行しており，2013年からは治療薬の臨すると，MMSE とCDRは発症する約15年前から，論理 ADを治すと宣言しました．このために，ADを確実に発（Dominantly Inherited Alzheimer Network）研床試験が開始されました．機能は約15年前，海馬は約10年前，糖代謝は約15年前，症する人で，バイオマーカーに変動がある人にAβに対 Aβの蓄積は約25年前，tauは約15年前，Aβ42も25年するモノクローナル抗体を使用する研究など8つのプロ前から変化していることが分かり，家族性ADでは，脳ジェクトに多額の予算が割り当てられています．脊髄液のAβ比，tau，P-tau，tau/Aβ，P-tau/Aβ1-42な日本でも2013年，家族性ADに関するアンケートを実どのバイオマーカーが発症する15〜20年前から変化して施した結果，約150人の患者さんがいることが分かりまいることが分かりました（図6）8）．した．2014年6月には，日本でもアメリカのDIAN研究と 20 アミロイドPETでは，Aβは発症15年前から蓄積が認協力して，2年間の観察研究およびバイオマーカーの変 15 められ，発症5年前には黄色になるほど大量に蓄積して動を確認したのちに，アメリカと同様に根本的治療の試います（図7）．発症10年前からはFDGで糖代謝が低験に参加することが決まりました．本試験が順調に進下し，発症5年前からはMRIで脳の萎縮が確認できまみ，ADの根本的な治療が可能になることを希望していす．これらの検査により経過が全て解明されました．ます．図 6　家族性 AD の遺伝子変異キャリアとノンキャリアを対象にした臨床的，認知的，構造的，代謝およびバイオマーカーの変化 A Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes B Mini-Mental State Examination C Logical Memory 8 2 0 25 20 0 10 20 -30 SUVR 8,000 7,000 6,000 0 10 2.4 2.2 2.0 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 20 -30 Estimated Yr from Symptom Onset G CSF Tau -20 -10 0 10 pg/mL -10 0 10 20 -20 -10 0 10 20 F Aβ Deposition in the Precuneus 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 20 -30 -20 -10 0 10 20 Estimated Yr from Symptom Onset I Plasma Aβ42 700 600 500 400 300 200 100 -30 -20 Estimated Yr from Symptom Onset -10 0 10 20 Estimated Yr from Symptom Onset 参考文献 55 50 45 40 35 30 25 -30 -20 -10 0 10 20 Estimated Yr from Symptom Onset 1）McKhann GM, et al.: Alzheimers Dement. 2011; 7（3）:263-9. 2）Kanai M, et al. :Ann Neurol. 1998; 44（1）:17-26. 3）Petersen RC, et al.: Neurology. 2010; 74（3）:201-9. 4）Shaw LM, et al.: Acta Neuropathol. 2011; 121（5）:597-609. 5）Lo RY, et al.: Arch Neurol. 2011; 68（10）:1257-66. 6）Shaw LM, et al.: Acta Neuropathol. 2011; 121（5）:597-609. 7）Albert MS, et al.: Alzheimers Dement. 2011; 7（3）:270-9. 8）Bateman RJ, et al.: N Engl J Med. 2012; 367（9）:795-804. 9）Benzinger TL, et al.: Proc Natl Acad Sci U S A. 2013; 110（47）:E4502-9. 略歴　東海林幹夫（しょうじ　みきお） 1980年群馬大学医学部卒業同年群馬大学神経内科教室入局 1983年前橋老年病研究所附属病院神経内科 1984年群馬大学助手 1990年群馬大学神経内科講師（医学博士） 1991年 Case Western Reserve University 留学 1992年群馬大学神経内科講師復職 2001年岡山大学神経内科助教授 2006年弘前大学医学部脳血管病態研究施設神経統御部門（神経内科）教授 2007年弘前大学大学院医学研究科脳神経内科学講座（神経内科）教授現在に至る徒然なるままに。徒然なるままに。 -20 Estimated Yr from Symptom Onset -30 Estimated Yr from Symptom Onset H CSF Aβ42 250 200 150 100 50 0 -30 20 最新トピックス最新トピックス -10 10 検査と私検査と私 mm3 9,000 -20 0 E Glucose Metabolism in the Precuneus 10,000 -30 -10 医の焦点医の焦点 D Hippocampal Volume -20 Estimated Yr from Symptom Onset SUVR -10 5 0 pg/mL -20 Estimated Yr from Symptom Onset 9） Series Series -30 10 自己免疫疾患自己免疫疾患 15 -2 pg/mL Score Score Score 講演を終えて 4 Benzinger TL, et al.: Proc Natl Acad Sci U S A. 2013; 110（47）: E4502-9. 講演を終えて 30 6 Statistical signiﬁcance（P value）maps on medial /lateral left cortical gray surface showing diﬀerences between carriers and noncarriers in PiB（A）, FDG（B）, cortical thickness（MRI, C）at -15, -10, and 0y before predicted symptom onset. 講演３講演３ Carriers Noncarriers MRI 講演２講演２ロイドに対するモノクローナル抗体［P34参照］5種類が第講演１講演１常には，βアミロイド前駆体蛋白（amyloid precursor 語句解説語句解説現在，ADの根本的な治療薬が開発されています．アミ Bateman RJ, et al.: N Engl J Med. 2012; 367（9）: 795-804. 25 2014 No.81 2014 No.81 26