平成 27 年 3 月 27 日山崎浩則先生のテーマ抄読会「いよいよか！人工 HDL 開発」 Nat Genet. 1999 (4):352-5, Circ J .2013 (77):2651, N Engl J Med 2007(357): 2109, The Lipid 2014(25): 36， Am J Cardiol 2014(113): 249, N Engl J Med 2011(364): 127，J Clin Invest 1980(66): 892，Atherosclerosis 1997(128): 121, Jounal of Lipid Research 2013(54): 3244，JAMA 2003(290): 2292，J Am Heart Assoc 2013(2): e000048，Circ J 2013(77): 2651 本日、山崎先生のテーマ抄読会は、学生時代、難攻不落の領域だった脂質代謝、その中でも、善玉コレステロールと呼ばれながらも、その実態が全く理解できていなかった、HDL 代謝の最前線について、スーパーHDL の発見から、人工 HDL 開発の現状と展望を含めて紹介いただきました。 HDL の役割は、言わずと知れた、コレステロール逆転送であり、末梢、主にマクロファージなどの網内系細胞が取り込んだ遊離コレステロール（FC）を、細胞のコレステロール逆転送（RCT） ABCA1/ABCG1 という輸送体から引き抜き、肝へと運びます。 Reverse Cholesterol Transport preβ1 HDL 肝や腸管由来のアポ A1 蛋白が、ABCA1 に結合し、FC をもらアポA-1 lipid poor いうけ、円板状 HDL になるのが、HDL のはじまりです。この HDL 円板状 HDL は、FC が LCAT によりエステル化されてできたコ discoid HDL2 HDL3 1 HDL A レステロールエステル（CE）内部に詰め込み、徐々に球状 HDL C B A FC へと変化していきます。 FC ABCG1 さらに、末梢では、CETP という酵素により、コレステロール転送系と、逆転送系の間で、TG と CE が交換されます。CETP 欠損症では、HDL-C が上昇し、LDL-C が低下することから、 CETP 阻害薬の抗動脈硬化作用の期待が高まりましたが、期待に反し、死亡，心血管病リスクを上げ、見かけの HDL-C のレベルだけで動脈硬化との関連を論じる時代は終わりました. その後、HDL は、コレステロール引き抜き能が冠動脈疾患のリスクに重要であることが報告されましたが、そのことを決定づけたのは、アポ A-1 ミラノという HDL 変異（スーパー HDL）家系の発見です。これらの家系では、低 HDL-C，高 TG 血症にも関わらず、冠動脈疾患を認めず、その機序は、HDL 蛋白の立体構造の違いから、コレステロール引き抜き機能が高く，異化が速いこと原因であることが明らかになりました。この発見を受け、2003 年、アポ A-1 ミラノ/リン脂質複合アポA-1milano アポA-1paris 体を、急性冠症候群の患者さんへ静注する臨床試験が行われ、わずか 5 週間で、冠血管粥腫を退縮させる効果が報告され、いよいよ人工 HDL 開発か？と期待されました。しかし、安全性の問題なのか残念ながら実用化には至っておりません。最近、福岡大学から、ABCA1 と結合し、リン脂質を巻き込み，FC を引き抜けるようなペプチドの同定が報告され、動球状 HDL 円板状 HDL 球状 HDL アポA-1milano 物モデルでは、動脈硬化巣の退縮が証明されました。今後も、アポA-1paris 長寿型アポA-1をもったHDLは，HDL機能が高く，異化が速い． HDL 代謝調節を標的とした治療開発による、動脈硬化疾患の治療薬開発がすすむことが期待されます。いつも、話題豊富で、アカデミックな内容のお話しを提供いただきました、山崎先生の最後のテーマ抄読会でした。長い間、ご協力ありがとうございました。引用文献: 8 LCAT LCAT 25 2013[dp] 54[vol] 3244[pg]，Gurski O，Jounal of Lipid Research （文責阿比留）